Torzax®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TORZAX®

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de atorvastatina;

Excipientes: lactosa, celulosa microcristalina monohidrato; carbonato de calcio; copovidona; crospovidona; carboximetilcelulosa sódica; laurilsulfato de sodio; dióxido de silicio coloidal anhidro; talco; estearato de magnesio; Opadry blanco Y-1-7000 (hipromelosa; macrogol 400; dióxido de titanio (E 171)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con una línea de división en un lado y grabado «10» en el otro.

Tabletas de 20 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con una línea de división en un lado y grabado «20» en el otro.

Tabletas de 40 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con una línea de división en un lado y grabado «40» en el otro.

Tabletas de 80 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con una línea de división en un lado y grabado «80» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, de componente único. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que regula la velocidad de conversión de la HMG-CoA en mevalonato, precursor de los esteroles (incluido el colesterol). En el hígado, los triglicéridos (TG) y el colesterol se incorporan en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), penetran en el plasma sanguíneo y se transportan hacia los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante interacción con receptores de alta afinidad por las LDL (receptores LDL).

La atorvastatina reduce la concentración de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, la síntesis de colesterol en el hígado y el aumento del número de receptores LDL en la superficie de los hepatocitos, lo que intensifica la captación y el catabolismo de las LDL.

Farmacocinética.

Absorción. El medicamento se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 1 y 2 horas. La absorción y la concentración en plasma aumentan proporcionalmente con la dosis del medicamento. La biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos, en comparación con la solución, es del 95 % y 99 %, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se debe al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y a la biotransformación durante el primer paso hepático.

• Distribución*. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La unión a las proteínas plasmáticas es ≥ 98 %.

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza ampliamente mediante el citocromo P450 3A4, formando derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de β-oxidación, y posteriormente se metaboliza mediante glucuronidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados muestran actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del medicamento sobre la HMG-CoA reductasa se debe aproximadamente en un 70 % a la actividad de los metabolitos circulantes.

Eliminación. La atorvastatina se elimina principalmente por vía biliar tras la biotransformación hepática y/o extrah epática, y no sufre una recirculación enterohepática significativa. El período de semieliminación (T1/2) de la atorvastatina en plasma es de aproximadamente 14 horas. La actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa persiste entre 20 y 30 horas debido a la presencia de metabolitos activos.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores enzimáticos hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de los transportadores de salida MRP2 (resistencia múltiple a fármacos) y la proteína de resistencia al cáncer de mama, que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos en voluntarios sanos de edad avanzada son más altas que en pacientes jóvenes, aunque los efectos hipolipemiantes son comparables a los observados en grupos de edad más joven.

Sexo. La concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos en plasma sanguíneo difiere entre mujeres y hombres (Cmax aproximadamente un 20 % más alta en mujeres, y AUC un 10 % más baja). Sin embargo, estas diferencias no tienen relevancia clínica, y el efecto hipolipemiante del medicamento es casi idéntico en hombres y mujeres.

Insuficiencia renal. La enfermedad renal no afecta la concentración de atorvastatina en plasma ni los efectos lipídicos de la atorvastatina y sus metabolitos activos.

Insuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática alcohólica, la concentración de atorvastatina y sus metabolitos en plasma sanguíneo está significativamente elevada (Cmax aproximadamente 16 veces mayor, y AUC 11 veces mayor).

Polimorfismo SLCO1B1. En pacientes con polimorfismo SLCO1B1 existe un riesgo de exposición aumentada a la atorvastatina, lo que puede conducir a un mayor riesgo de desarrollar rabdomiólisis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

En pacientes adultos sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente evidente, pero con presencia de varios factores de riesgo de enfermedad isquémica del corazón, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, bajo nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad isquémica del corazón a edad temprana, se indica atorvastatina para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
• reducir el riesgo de necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica y angina de pecho.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente evidente, pero con presencia de varios factores de riesgo de enfermedad isquémica del corazón, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, se indica atorvastatina para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).

En pacientes con enfermedad isquémica del corazón clínicamente evidente, se indica atorvastatina para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia.

• Como complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), apolipoproteína B y triglicéridos (TG), así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
• Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de TG en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
• Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
• Para reducir los niveles de colesterol total y colesterol de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos no están disponibles.
• Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol de LDL y apolipoproteína B en niños y niñas (después del inicio de la menarquia) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada se observan los siguientes resultados analíticos:

a) colesterol de LDL persistente ≥ 190 mg/dl, o

b) colesterol de LDL ≥ 160 mg/dl y

• antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular a edad temprana, o
• dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en niños.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al atorvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;

enfermedad hepática activa o elevación persistente de la actividad de las transaminasas hepáticas (más de 3 veces por encima del límite superior normal);

embarazo, lactancia o posibilidad de embarazo debido al uso de métodos anticonceptivos insuficientemente eficaces;

pacientes que toman agentes antivirales contra la hepatitis C (glecaprevir/pibrentasvir).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El riesgo de desarrollar miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta cuando se administra simultáneamente con derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina, ciclosporina o inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH e itraconazol) (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores potentes del CYP3A4. La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, como OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. Además, la atorvastatina se identifica como sustrato de transportadores de salida y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (ver sección «Farmacodinamia»). La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de atorvastatina. El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la variabilidad del impacto sobre el CYP3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos agentes antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial y máxima más baja de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente.

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina. Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía con la administración concomitante de eritromicina y estatinas. La amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4; su uso concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento de la exposición a esta.

Al administrar atorvastatina con inhibidores moderados del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de recetar una dosis máxima más baja y realizar un seguimiento clínico adecuado del paciente. También se recomienda el monitoreo clínico tras el inicio del tratamiento o tras ajustar la dosis del inhibidor.

Jugo de pomelo. El jugo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4, por lo que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias que son metabolizadas por el CYP3A4. La ingesta de 240 ml (1 vaso) de jugo de pomelo reduce el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del metabolito orto-hidroxihidroxiactivo en un 20,4 %. Una cantidad mayor de jugo de pomelo (más de 1,2 l/día durante 5 días) aumenta la AUC de atorvastatina en 2,5 veces, así como la AUC de la atorvastatina activa y sus metabolitos.

Glecaprevir/pibrentasvir. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día durante 7 días) con glecaprevir (400 mg/día) o pibrentasvir (120 mg/día durante 7 días) produce una relación AUC de 8,3. La administración concomitante de atorvastatina con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Claritromicina. La AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrarla concomitantemente con claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al usar atorvastatina en dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

Combinación de inhibidores de la proteasa. La AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrarla concomitantemente con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH, así como con el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C telaprevir, en comparación con la administración de atorvastatina sola. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina con el medicamento Torzax® en pacientes que toman tipranavir + ritonavir (inhibidor de la proteasa del VIH) o telaprevir (inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C). Se debe recetar atorvastatina con precaución a pacientes que toman lopinavir + ritonavir (inhibidor de la proteasa del VIH), utilizando la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman sacquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir (inhibidores de la proteasa del VIH), la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg y debe administrarse con precaución (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»). En pacientes que toman nelfinavir (inhibidor de la proteasa del VIH) o boceprevir (inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C), la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg, y también se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso.

Itraconazol. La AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrarla concomitantemente con itraconazol (200 mg/día) en comparación con la administración de atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de atorvastatina supera los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

Ciclosporina. La atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. La AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrarla concomitantemente con ciclosporina (5,2 mg/kg/día) en comparación con la administración de atorvastatina sola. Se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se indican en la tabla (ver también secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»).

Elbasvir/grazoprevir. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg en dosis única) con elbasvir (50 mg/día) o grazoprevir (200 mg/día durante 13 días) produce una relación AUC de 1,95. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día cuando se administra concomitantemente con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir.

Interacciones medicamentosas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

*Aplicar con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozilo. Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación de atorvastatina con gemfibrozilo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos. Dado que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, la atorvastatina debe administrarse con precaución cuando se utiliza conjuntamente con otros fármacos fibratos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos en los músculos esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se administra en combinación con niacina; por lo tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de atorvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del CYP3A4. La administración concomitante de atorvastatina y estimulantes del CYP3A4 (rifampicina, efavirenz, Hypericum perforatum) puede provocar una disminución de grado variable de la concentración plasmática de atorvastatina.
Debido al mecanismo dual de acción de la rifampicina (inductor del citocromo P450 3A4 e inhibidor del transportador OATP1B1 en el hígado), se recomienda administrarla simultáneamente con atorvastatina, ya que la administración diferida de atorvastatina tras el tratamiento con rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. Si es necesario administrar ambos fármacos conjuntamente, se debe controlar la eficacia del medicamento.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina. En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antácidos. La administración concomitante de atorvastatina y una suspensión oral de antácidos que contiene hidróxidos de aluminio y magnesio reduce la concentración plasmática de atorvastatina aproximadamente en un 35 %, aunque esto no afectó la reducción del nivel de LDL-c.

Colestipol. Cuando se administra atorvastatina y colestipol conjuntamente, la concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos activos disminuye aproximadamente en un 25 %. Sin embargo, el efecto hipolipemiante con la combinación de ambos fármacos es mayor que con la administración individual de cada uno.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg diarios) y azitromicina (500 mg diarios) no altera la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores del transporte. Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. Si es necesario administrarlos conjuntamente, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia. No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir junto con ciclosporina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ezetimiba. El riesgo de eventos musculares aumenta con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda el monitoreo clínico de los pacientes.

Ácido fusídico. Se han notificado eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina.

Digoxina. Con la administración repetida conjunta de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de digoxina aumentaron ligeramente. Los pacientes que toman digoxina deben mantenerse bajo control constante.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales provoca un aumento de la concentración plasmática de noretindrona y etinilestradiol, lo cual debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para mujeres que toman este medicamento.

Warfarina. La administración concomitante de atorvastatina y warfarina provoca una disminución leve del tiempo de protrombina en los primeros días de tratamiento, pero a los 15 días de administración de atorvastatina este parámetro se normaliza. Sin embargo, es necesario un control constante de los pacientes que reciben warfarina cuando se añade atorvastatina al régimen terapéutico.

Antipirina. Dado que la atorvastatina no altera la farmacocinética de la antipirina, es poco probable una interacción con otros medicamentos metabolizados por este citocromo (como terfenadina, tolbutamida, triazolam, anticonceptivos orales).

Amlodipino. En estudios de interacción medicamentosa, la administración concomitante de 80 mg de atorvastatina con 10 mg de amlodipino en voluntarios sanos se asoció con un aumento de la exposición a atorvastatina, aunque sin efecto clínicamente relevante.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe prescribir atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Daptomicina: Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las interacciones y advertencias anteriores deben tenerse en cuenta al tratar a niños.

Características de uso.

Efecto sobre los músculos esqueléticos.

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el uso de atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de alteraciones previas de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo más riguroso para detectar alteraciones musculares.

La atorvastatina, al igual que otros fármacos del grupo de las estatinas, puede ocasionalmente provocar miopatía, caracterizada por dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal (LSN). La administración concomitante de dosis elevadas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de proteasas del VIH), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por: debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatina quinasa en suero que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; y se observa mejoría con el uso de agentes inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor muscular, debilidad muscular y/o un aumento significativo de CK. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor, dolor muscular o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con Torzax®. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse en caso de aumento significativo de CK, diagnóstico de miopatía o sospecha de esta.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con fármacos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fibróico, eritromicina, claritromicina, inhibidores de proteasas del virus de la hepatitis C telaprevir, combinaciones de inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir y fosamprenavir + ritonavir, así como niacina o antifúngicos del grupo de los azoles. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con Torzax® y derivados del ácido fibróico, eritromicina, claritromicina, combinaciones de saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, antifúngicos azólicos o dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina, deben evaluar cuidadosamente los beneficios potenciales frente a los riesgos y observar estrechamente a los pacientes por cualquier signo o síntoma de dolor, dolor muscular o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de dosis. Se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre conjuntamente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, es conveniente determinar periódicamente la actividad de CK, aunque no existe garantía de que este monitoreo prevenga el desarrollo de miopatía grave.

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, la combinación de atorvastatina con colchicina debe administrarse con precaución (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El tratamiento con Torzax® debe suspenderse temporal o permanentemente en pacientes con un estado agudo y grave que indique el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección grave aguda, hipotensión arterial, cirugía, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, y convulsiones no controladas).

Alteraciones de la función hepática.

Se ha observado que las estatinas, al igual que otros agentes terapéuticos hipolipemiantes, pueden asociarse con alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el LSN, ocurrido en dos ocasiones o más) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del fármaco, respectivamente.

Durante los estudios clínicos con atorvastatina, un paciente desarrolló ictericia. En otros pacientes, el aumento de las pruebas funcionales hepáticas no estuvo asociado con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Al reducir la dosis de atorvastatina, interrumpir temporalmente o suspender definitivamente el tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los valores previos al tratamiento o a niveles aproximados sin secuelas. De los 30 pacientes con aumento persistente de las pruebas funcionales hepáticas, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina a dosis más bajas.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Torzax®, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica otra causa de la lesión hepática grave, no debe reiniciarse el uso de estatinas.

Torzax® debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Torzax® está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina.

Se ha notificado un aumento de los niveles de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina.

Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol en plasma ni afecta la reserva suprarrenal. No se ha estudiado suficientemente el efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática. No se conoce si el fármaco afecta al eje hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un fármaco del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Accidente cerebrovascular hemorrágico.

El tratamiento con atorvastatina a una dosis de 80 mg en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa que hayan sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio hace 6 meses o menos, aumenta la frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. En pacientes en quienes ocurrió un accidente cerebrovascular hemorrágico al inicio del tratamiento, el riesgo de recurrencia aumentó. La atorvastatina a una dosis de 80 mg reduce el número total de accidentes cerebrovasculares y la incidencia de enfermedades cardiovasculares.

Antes de iniciar el tratamiento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con factores predisponentes a rabdomiólisis. La determinación de CK antes de iniciar el tratamiento con estatinas es necesaria en los siguientes casos: insuficiencia renal; hipotiroidismo; antecedentes familiares o personales de enfermedades musculares hereditarias; toxicidad muscular previa con estatinas o fibratos; antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo de alcohol; en pacientes de edad avanzada (70 años o más), la necesidad de esta prueba se determina según la presencia de otros factores predisponentes; y en casos donde pueda aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, por ejemplo, por interacciones medicamentosas o en grupos especiales de pacientes, incluyendo subpoblaciones genéticas (véase la sección «Farmacocinética»).

En tales situaciones, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento. Se recomienda un monitoreo clínico riguroso. No se debe iniciar el tratamiento con este fármaco si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN).

Determinación del nivel de CK.

La determinación de CK no debe realizarse tras ejercicio físico intenso ni en presencia de otros factores que puedan elevar los niveles de CK, ya que podría dar resultados inexactos. Si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), se recomienda repetir el análisis tras 5-7 días para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento:

• los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre cualquier episodio de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre;
• si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK. Si este indicador está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), el fármaco debe suspenderse;
• si los síntomas musculares son graves y causan malestar significativo, incluso si el nivel de CK es menos de 5 veces el LSN, debe suspenderse el tratamiento;
• si los síntomas desaparecen completamente y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede reiniciarse la atorvastatina u otra estatina a una dosis reducida; el paciente debe permanecer bajo observación médica continua;
• el tratamiento con atorvastatina debe suspenderse ante un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o ante el diagnóstico o sospecha de rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos.

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos, como inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir).

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el uso de Torzax® en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatina quinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo observación estrecha para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

El riesgo de miopatía también aumenta con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fibróico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Si es posible, deben usarse otros medicamentos que no interactúen con atorvastatina en lugar de los mencionados.

Si es necesario tratar simultáneamente con atorvastatina y los agentes mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, en caso de uso de inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

No se recomienda administrar atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico; debe suspenderse temporalmente el uso de atorvastatina durante el tratamiento con ácido fusídico.

Enfermedad pulmonar intersticial.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva, malestar general (fatiga, pérdida de peso, fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Restricciones de uso.

El fármaco no ha sido estudiado en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica fuera el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Miastenia.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir miastenia grave de novo o exacerbar una miastenia grave o miastenia ocular ya existente (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento Torzax®. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o alteraciones de absorción de glucosa-galactosa.

1 tableta de 10 mg contiene 45,82 mg de lactosa;
1 tableta de 20 mg contiene 91,63 mg de lactosa;
1 tableta de 40 mg contiene 183,26 mg de lactosa;
1 tableta de 80 mg contiene 366,53 mg de lactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres que puedan quedar embarazadas. Las estatinas pueden causar daño fetal si se administran durante el embarazo. La atorvastatina puede usarse en mujeres en edad fértil solo si es muy improbable que queden embarazadas; deben informarse sobre los posibles factores de riesgo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Torzax®, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y debe reevaluarse a la paciente sobre los posibles riesgos para el feto y la ausencia de beneficio clínico conocido por continuar el tratamiento durante el embarazo.

Durante el embarazo normal, los niveles séricos de colesterol y triglicéridos aumentan. El uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo no tiene efecto beneficioso, ya que el colesterol y sus derivados son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo no tiene un impacto significativo en los resultados del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de atorvastatina durante el embarazo. Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a estatinas. En un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con otras estatinas, la frecuencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muerte intrauterina/nacimientos muertos no superó la esperada en la población general. Sin embargo, este estudio solo pudo excluir un aumento de riesgo de 3 a 4 veces en anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de estos casos, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre (tras confirmar el embarazo).

Período de lactancia.

No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se sabe que pequeñas cantidades de otros medicamentos de esta clase sí lo hacen. Dado que las estatinas pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con Torzax® no deben amamantar a sus bebés (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, aunque se recomienda precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia (hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).

La dosis inicial recomendada del medicamento Torzax® es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de Torzax® oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse como dosis única en cualquier momento del día y de forma independiente a la ingesta de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de Torzax® debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico y la respuesta clínica. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis, se deben analizar los niveles de lípidos a las 2-4 semanas y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en niños (de 10 a 17 años).

La dosis inicial recomendada del medicamento Torzax® es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (dosis superiores a 20 mg no han sido estudiadas en este grupo de pacientes). Las dosis deben ajustarse individualmente de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

La dosis de Torzax® en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. El medicamento debe usarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Tratamiento hipolipemiante combinado.

Torzax® puede usarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Las enfermedades renales no afectan ni la concentración plasmática ni la reducción del colesterol LDL con el uso de Torzax®. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman atorvastatina en combinación con otros medicamentos.

No se debe usar Torzax® en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir + ritonavir), o inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (telaprevir). El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, y debe usarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, o pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica de Torzax® debe limitarse a 20 mg; también se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de Torzax®. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelinavir, o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con Torzax® debe limitarse a una dosis máxima de 40 mg; también se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes que toman antivirales contra la hepatitis C (elbasvir/grazoprevir) o letermovir para la profilaxis de la infección por citomegalovirus simultáneamente con atorvastatina, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir simultáneamente con ciclosporina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado de 6 meses en adolescentes varones y mujeres (después del inicio de la menarquía). Los pacientes que tomaron atorvastatina tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. Las infecciones fueron los eventos adversos más frecuentemente observados en ambos grupos, independientemente de la evaluación de la relación causal. No se estudiaron dosis superiores a 20 mg en este grupo. En este estudio controlado no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en mujeres (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). A las adolescentes se les debe aconsejar sobre métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con atorvastatina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No se han realizado estudios clínicos controlados con atorvastatina que incluyan pacientes en edad prepuberal o menores de 10 años.

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, incluyendo 8 niños.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico; se debe aplicar terapia sintomática y de soporte. Se debe realizar un análisis de la función hepática y medir el nivel sérico de CK (creatinfosfocinasa). Dado que la atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis es poco eficaz.

Reacciones adversas.

Clasificación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas:

muy frecuente (< 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); muy raro (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Frecuente: nasofaringitis.

Sistema sanguíneo y linfático.

Raro: trombocitopenia.

Sistema vascular.

Raro: vasculitis.

Sistema inmunitario.

Frecuente: reacciones alérgicas;

muy raro: reacción anafiláctica.

Trastornos del metabolismo.

Frecuente: hiperglucemia;

poco frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, pérdida de apetito.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuente: insomnio, pesadillas.

Sistema nervioso.

Frecuente: cefalea;

poco frecuente: vértigo, parestesia, hipoestesia, alteración del gusto, amnesia;

raro: neuropatía periférica;

frecuencia no conocida: miastenia grave.

Órganos de la vista.

Poco frecuente: visión borrosa;

raro: trastornos visuales;

frecuencia no conocida: miastenia ocular.

Órganos del oído y del equilibrio.

Poco frecuente: tinnitus;

muy raro: pérdida de audición.

Sistema urinario y reproductor.

Leucocituria, infecciones del tracto urinario.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino.

Frecuente: dolor faringolaringeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuente: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea;

poco frecuente: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.

Hígado y vías biliares.

Poco frecuente: hepatitis;

raro: colestasis, ictericia colestásica;

muy raro: insuficiencia hepática.

Piel y tejidos subcutáneos.

Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia;

raro: angioedema, dermatitis ampollar, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoidea inducida por fármacos.

Sistema musculoesquelético y tejidos conectivos.

Frecuente: dolor muscular, artralgia, dolor en las extremidades, espasmo muscular, hinchazón articular, dolor de espalda;

poco frecuente: dolor cervical, fatiga muscular;

raro: miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular, tendinopatía, que a veces se complica con rotura tendinosa;

muy raro: síndrome lúpico;

frecuencia no conocida: EMN (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Órganos reproductores y glándulas mamarias.

Muy raro: ginecomastia, impotencia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Poco frecuente: malestar, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, fiebre.

Datos de laboratorio e instrumentales.

En pacientes que tomaron atorvastatina, se observó un leve y transitorio aumento de las transaminasas séricas, que no requiere interrupción del tratamiento.

Frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la creatincinasa en sangre;

poco frecuente: presencia de leucocitos en la orina.

Niños.

Sistema nervioso.

Frecuente: cefalea.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuente: dolor abdominal.

Datos de laboratorio e instrumentales.

Frecuente: aumento de alanina aminotransferasa (ALAT), aumento de CK en sangre.

Con base en los datos disponibles, se prevé que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sean similares a las de los adultos.

Con el uso de algunas estatinas se han registrado eventos adversos como: disfunción sexual; depresión; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Tabletas de 10 mg.

2 años. No utilizar tras la fecha de caducidad indicada en el envase.

Tabletas de 20 mg, 40 mg y 80 mg.

3 años. No utilizar tras la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 10 mg, 20 mg y 80 mg.

Envase primario: 10 tabletas en blíster de película PVC/PVdC y lámina de aluminio;

envase secundario: 3 blísteres en caja de cartón.

Tabletas de 40 mg.

Envase primario: 15 tabletas en blíster de película PVC/PVdC y lámina de aluminio;

envase secundario: 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.