Тикарда: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ТИКАРДА (TICARDA)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат;

пленочная оболочка:

таблетки по 60 мг: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, тальк, оксид железа красный (Е 172);

таблетки по 90 мг: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 60 мг: розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с маркировкой «60» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 90 мг: желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с маркировкой «90» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антиагрегантное средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Тиклар содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, прямого действия, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y12 и предотвращает АДФ-опосредованную активацию и агрегацию P2Y12-зависимых тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание с АДФ, но при связывании с рецептором P2Y12 препятствует АДФ-индуцированной трансдукции сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, было показано, что подавление функции тромбоцитов снижает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местный уровень эндогенного аденозина, ингибируя равновесный транспортер нуклеозидов-1 (ENT-1).

Было документально подтверждено, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых субъектов и пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), как вазодилатация (определяется увеличением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышка. Однако связь между наблюдаемым повышением аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость/смертность) четко не установлена.

Фармакодинамика.

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), тикагрелор демонстрирует быстрое начало фармакологического эффекта, о чем свидетельствует средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором, составляющий около 41 %, через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг. Максимальный эффект ПАТ 89 % достигается через 2–4 часа после приема дозы и сохраняется в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ > 70 % наблюдался через 2 часа после приема дозы.

Окончание действия

Если планируется проведение аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения при применении тикагрелора повышается по сравнению с таковым при применении клопидогрела в случае прекращения лечения менее чем за 96 часов до проведения процедуры.

Переход с одного лекарственного средства на другое

Переход с клопидогрела 75 мг на тикагрелор 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без изменения антиагрегантного эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности применения тикагрелора получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]: сравнение тикагрелора с клопидогрелом, оба применялись в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]: сравнение тикагрелора в комбинации с АСК и монотерапии АСК.

Исследование PLATO (острые коронарные синдромы)

Исследование PLATO включало 18 624 пациента, у которых в течение 24 часов появились симптомы нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и которым проводилось медикаментозное лечение или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки продемонстрировал преимущество над 75 мг клопидогрела в сутки в предотвращении комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ИМ или инсульт, за счет разницы в показателях смертности от ССЗ и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (600 мг возможно при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Результат достигался быстро (снижение абсолютного риска [САР] 0,6 % и снижение относительного риска [СОР] на 12 % через 30 дней) и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения с показателями САР 1,9 % в год и СОР 16 %. Это свидетельствует о целесообразности лечения пациентов тикагрелором в дозе 90 мг дважды в сутки в течение 12 месяцев. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела предотвращает 1 атеротромботическое событие; лечение 91 пациента предотвращает 1 смерть от ССЗ.

Преимущество лечебного эффекта тикагрелора над клопидогрелом не зависит от массы тела пациента, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации; сопутствующей терапии, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы; окончательного диагноза индексных событий (ИМпST, ИМбпST или НС) и пути лечения, назначенного при рандомизации (инвазивный или медикаментозный).

Наблюдалась незначительная лечебная взаимосвязь с регионом: отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствовало о преимуществе тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли около 10 % от общей исследуемой популяции (p- значение взаимодействия 0,045). Исследовательские анализы свидетельствуют о возможной связи с дозой АСК, поскольку снижение эффективности тикагрелора наблюдалось при увеличении доз АСК. Постоянные суточные дозы АСК при одновременном применении с тикагрелором должны составлять 75–150 мг.

Тикагрелор снижал частоту возникновения первичной композитной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как в популяции НС/ИМбпST, так и в популяции ИМпST. Таким образом, препарат Тиклар в дозе 90 мг дважды в сутки вместе с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, ИМпST); включая как пациентов, получающих медикаментозное лечение, так и тех, кому проводят ЧКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование по CYP2C19 и ABCB1 10 285 пациентов в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущество тикагрелора над клопидогрелом в снижении основных сердечно-сосудистых событий существенно не зависело от CYP2C19 или генотипа ABCB1 пациентов. Подобно общему исследованию PLATO, общая массивная кровотеча в PLATO не отличалась между тикагрелором и клопидогрелом, независимо от CYP2C19 или генотипа ABCB1.

Частота не связанных с АКШ больших кровотеч в исследовании PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с таковой при применении клопидогрела у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексный показатель эффективности и безопасности

Комбинированный показатель эффективности и безопасности (смерть от ССЗ, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотеч по определению PLATO) указывает на то, что преимущество эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируется случаями больших кровотеч (САР 1,4 %, СОР 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское подисследование

Для изучения возникновения желудочковых асистолий и других аритмических эпизодов в рамках исследования PLATO исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе из почти 3000 пациентов, из которых около 2000 имели записи как в острой фазе ОКС, так и через месяц. Основной переменной, представляющей интерес, было возникновение желудочковых асистолий ≥ 3 секунд. У большего числа пациентов наблюдались желудочковые асистолии при применении тикагрелора (6,0 %), чем при применении клопидогрела (3,5 %), в острой фазе и соответственно 2,2 % и 1,6 % через 1 месяц. Увеличение желудочковых асистолий в острой фазе ОКС было более выраженным при применении тикагрелора у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; при применении клопидогрела: 4,0 % у пациентов с ХСН против 3,6 % у пациентов без ХСН в анамнезе). Этот дисбаланс не проявлялся в течение одного месяца: 2,0 % против 2,1 % у пациентов с тикагрелором с ХСН в анамнезе и без нее соответственно и 3,8 % против 1,4 % при применении клопидогрела. В этой популяции пациентов не было выявлено неблагоприятных клинических последствий, связанных с таким дисбалансом (включая установление кардиостимуляторов).

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью тикагрелора, который применяли в 2 дозах (либо 90 мг дважды в сутки, либо 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг), по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

Критерии включения в исследование: возраст 50 лет и старше, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и наличие по меньшей мере одного из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, повторный ИМ, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ХПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтов в течение периода исследования; нарушения свертывания крови или ишемический инсульт, или внутричерепная кровотеча (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или внутричерепная сосудистая аномалия; желудочно-кишечная кровотеча в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Тикагрелор в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК был более эффективным, чем монотерапия АСК, для профилактики атеротромботических событий (комплексная конечная точка: смерть от ССЗ, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, что давало 16 % СОР и 1,27 % САР при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 15 % СОР и 1,19 % САР при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

Хотя профили эффективности доз 90 мг и 60 мг были подобными, существуют доказательства того, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому лекарственное средство Тиклар именно в дозе 60 мг дважды в сутки с одновременным применением АСК рекомендовано для профилактики атеротромботических событий (смерть от ССЗ, ИМ и инсульт) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботического события.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки значительно снижал первичную комплексную конечную точку смерти от ССЗ, ИМ и инсульта. Каждый из компонентов способствовал снижению первичной комплексной конечной точки (смерть от ССЗ 17 % СОР, ИМ 16 % СОР и инсульт 25 % СОР).

СОР для комплексной конечной точки с 1 по 360 день (17 % СОР) и с 361 дня и далее (16 % СОР) был подобным. Существуют ограниченные данные по эффективности и безопасности тикагрелора после 3 лет длительного лечения.

Не было получено доказательств преимущества (не было снижения первичной комплексной конечной точки смерти от ССЗ, ИМ и инсульта и роста частоты большой кровотечи) при введении тикагрелора в дозе 60 мг дважды в сутки клинически стабильным пациентам через > 2 года после ИМ или более чем через год после прекращения предыдущего лечения ингибиторами рецепторов АДФ.

Клиническая безопасность

Частота отмены тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %), чем у пациентов моложе возраста (диапазон 23–31 %), причем разница по сравнению с плацебо составляла более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (возрастом от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группы для получения плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг дважды в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов была на уровне 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через 2 часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо, не было выявлено лечебной пользы тикагрелора в отношении частоты развития вазоокклюзионных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований лекарственного средства Тиклар во всех подгруппах педиатрической популяции при ОКС и ИМ в анамнезе.

Фармакокинетика.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Всасывание

Тикагрелор всасывается быстро, медиана tmax – приблизительно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, медиана tmax – приблизительно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы тикагрелора 90 мг натощак у здоровых лиц Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобной таковой у пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана тикагрелора Cmax составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление пищи с высоким содержанием жира приводило к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения считаются имеющими минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, применяемых перорально или вводимых через назогастральный зонд в желудок, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция тикагрелора (через 0,5 и 1 час после применения дозы) при приеме в виде измельченных и смешанных с водой таблеток была выше по сравнению с таковой при приеме целых таблеток. Профиль концентрации далее (через 2–48 часов) в целом был идентичным.

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, и их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьируется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также является активным по оценке связывания in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет приблизительно 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале, 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляет менее 1 % дозы. Основной путь выведения активного метаболита, вероятнее всего, – секреция с желчью. Среднее значение t1/2 составляло приблизительно 7 часов для тикагрелора и 8,5 часа для активного метаболита.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита по сравнению с соответствующими показателями у пациентов моложе возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети

Доступны ограниченные данные по детям с серповидноклеточной анемией.

В исследовании HESTIA 3 пациентам в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг применяли тикагрелор в форме детских таблеток, диспергируемых, по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг дважды в сутки. По результатам популяционного фармакокинетического анализа средняя AUC колебалась от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а средняя Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин наблюдалась более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушения функции почек

Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита была приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе, AUC и Cmax тикагрелора 90 мг, вводимого в течение дня, когда не проводился диализ, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC на 13–14 % и Cmax на 17–36 %). Эффект подавления агрегации тромбоцитов тикагрелором не зависел от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и был аналогичен таковому у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушения функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени по сравнению с таковыми показателями у здоровых пациентов, однако эффект ПАТ тикагрелора был подобным в обеих группах. Для пациентов с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Тикагрелор не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и фармакокинетическая информация по пациентам со средней печеночной недостаточностью отсутствует. У пациентов, у которых наблюдалось умеренное или выраженное повышение уровня одного или нескольких функциональных печеночных тестов на исходном уровне, концентрация тикагрелора в плазме крови была в среднем подобной или несколько выше, чем у тех, кто не имел отклонений на исходном уровне. Коррекция дозы пациентам со средней печеночной недостаточностью не требуется.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы, в клинических фармакологических исследованиях экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы. Экспозиция у испанцев или латиноамериканцев была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства Тикагрелор одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

острым коронарным синдромом (ОКС) или
инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тикагрелору или к любому из вспомогательных веществ.
Активное патологическое кровотечение.
Анамнез внутричерепного кровоизлияния.
Тяжелые нарушения функции печени.
Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром), поскольку такое применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных препаратов и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение кетоконазола с тикагрелором повышало Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Показатели Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 %, а AUC — в 2,7 раза, и снижало Cmax активного метаболита на 38 %, при этом показатель AUC не изменялся. Не выявлено влияния тикагрелора на уровень дилтиазема в плазме крови. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать подобный эффект и поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором.
После ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Ожидается, что такое повышение экспозиции не будет иметь клинического значения для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором снижало Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Показатель Cmax активного метаболита не изменялся, а AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также уменьшат экспозицию тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором повышало Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 % в присутствии циклоспорина.

Отсутствуют данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, являющимися мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как верапамил, хинидин), которые могут увеличивать экспозицию тикагрелора. Если избежать такой комбинации невозможно, их одновременное применение следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с монотерапией тикагрелором. При наличии клинических показаний лекарственные средства, изменяющие гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

Задержанная и сниженная экспозиция пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалась у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение экспозиции тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может касаться и других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, однако данные указывают на потенциал снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно принимавших тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым нельзя отменить морфин и для которых быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, можно рассмотреть возможность парентерального применения ингибитора P2Y12.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

Симвастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином повышало Cmax симвастатина на 81 %, а AUC — на 56 % и увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 %, а AUC — на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах, превышающих 40 мг в сутки, может вызвать побочные эффекты симвастатина, которые следует сопоставлять с потенциальной пользой. Не наблюдалось влияния симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать подобное действие на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина и тикагрелора повышало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 %, а AUC — на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax наблюдалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти повышения не считаются клинически значимыми.
Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и в 93 % когорты PLATO, принимавшей эти лекарственные средства, проблем с безопасностью не было.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение субстратов тикагрелора и CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может повышать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора повышало Cmax дигоксина на 75 % и AUC на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина возрастали примерно на 30 % при одновременном применении с тикагрелором, а в некоторых индивидуальных случаях наблюдалось максимальное повышение до 2 раз. Наличие дигоксина не влияло на Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита. Таким образом, при одновременном применении тикагрелора с лекарственными средствами, зависимыми от P-gp, с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Не выявлено влияния тикагрелора на уровень циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не приводило к изменению плазменных уровней этих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9 и вряд ли изменит CYP2C9-опосредованный метаболизм лекарственных средств, таких как варфарин и толбутамид.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его кумуляции. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Клинически значимого влияния на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях тикагрелор обычно назначали с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), которые при необходимости применялись длительно с учетом сопутствующих состояний пациента, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, вводимыми внутривенно, — в течение короткого периода. Доказательств клинически значимых побочных взаимодействий с этими лекарственными средствами не выявлено.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или анализ фактора Ха. Однако в связи с потенциальными фармакодинамическими взаимодействиями следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может увеличить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелола пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует тщательно взвесить, учитывая пользу препарата для профилактики атеротромботических осложнений. При наличии клинических показаний тикагрелол следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

Пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавней травмы, недавнего хирургического вмешательства, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травмирования. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, наличием ВЧК в анамнезе, а также с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), в течение 24 часов после приема тикагрелола.

Переливание тромбоцитарной массы не устраняло антиагрегантный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола с десмопрессином не уменьшало время кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинических кровотечений.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa может усилить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после выявления и контроля причины кровотечения.

Хирургическое вмешательство

Пациентам следует сообщить лечащему врачу, включая стоматолога, о приеме тикагрелола до планирования любого хирургического вмешательства и перед назначением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов группы тикагрелола, перенесших АКШ, частота кровотечений была выше, чем у пациентов группы клопидогрела, при прекращении терапии за 1 день до операции, однако наблюдалась схожая частота тяжелых кровотечений при применении как тикагрелола, так и клопидогрела, при прекращении терапии за 2 или более дней до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект является нежелательным, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции.

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациенты с ОКС, перенесшие ишемический инсульт, могут получать тикагрелол в течение 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследовании PEGASUS пациенты с ИМ в анамнезе и предшествующим ишемическим инсультом не включались. Поэтому в отсутствие данных лечение продолжительностью более одного года для этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Опыт применения тикагрелола у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы»).

Пациенты с риском развития брадикардии

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом отмечалось увеличение частоты преимущественно бессимптомной желудочковой асистолии. Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, АВ-блокадой II или III степени или синкопе, обусловленными брадикардией) были исключены из основных исследований, оценивавших безопасность и эффективность тикагрелола. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применять тикагрелол этим пациентам следует с осторожностью.

Кроме того, следует с осторожностью применять тикагрелол одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения с одним или несколькими лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин).

Во время холтеровского подисследования в рамках PLATO желудочковые асистолии продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС возникали чаще при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных при холтеровском мониторировании желудочковых асистолий при применении тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей исследуемой популяции в острой фазе ОКС, однако через один месяц лечения тикагрелолом или по сравнению с клопидогрелом этой разницы уже не наблюдалось. В этой популяции пациентов не было выявлено неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим различием (включая синкопе или необходимость имплантации кардиостимулятора).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о случаях брадиаритмии и АВ-блокады, преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и сопутствующие препараты, снижающие частоту сердечных сокращений или влияющие на проводимость сердца, являются потенциальными сопутствующими факторами. Перед коррекцией лечения следует оценить клиническое состояние пациента и сопутствующий прием лекарственных средств как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдалась одышка. Как правило, одышка была легкой или умеренной степени и часто проходила без необходимости прекращения лечения. Пациенты с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь повышенный абсолютный риск возникновения одышки при применении тикагрелола. Тикагрелол следует применять с осторожностью пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития одышки не установлен. Если пациент жалуется на новую, продолжительную или ухудшающуюся одышку, необходимо провести полное обследование, а при непереносимости препарата лечение тикагрелолом следует прекратить.

Центральная апноэ во сне

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна-Стокса. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

Уровень креатинина может повышаться при лечении тикагрелолом. Механизм этого явления не установлен. Функцию почек следует проверять в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с умеренным/тяжелым нарушением функции почек, а также тем, кто получает сопутствующую терапию БРА.

Повышение мочевой кислоты

При лечении тикагрелолом может развиваться гиперурикемия. С осторожностью рекомендуется применять препарат пациентам с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве профилактической меры применение тикагрелола пациентам с уратной нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко при применении тикагрелола сообщалось о ТТП. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированными с неврологическими проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на функциональные тесты тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте на гепарининдуцированную активацию тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу фактора 4 тромбоцитов/гепарину в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелол, сообщалось о ложноотрицательных результатах тестов функции тромбоцитов (в частности, теста ГИАТ и других) при диагностике ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелолом P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте с сывороткой/плазмой крови пациента. Информация о сопутствующем лечении тикагрелолом необходима для интерпретации тестов функции тромбоцитов при диагностике ГИТ.

У пациентов, у которых развился ГИТ, следует оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как протромботическое состояние при ГИТ, так и повышенный риск кровотечений при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

С учетом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высокой поддерживающей дозы АСК (> 300 мг) не рекомендуется.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, включая препарат Тикарду, может привести к повышенному риску смерти от ССЗ, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Тикарда содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения тикагрелолом.

Беременность

Данные по применению тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Применение тикагрелола во время беременности не рекомендуется.

Лактация

Результаты фармакодинамических/токсикологических исследований показали выделение тикагрелола и его активного метаболита в молоко животных. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии тикагрелолом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов или самок у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При лечении тикагрелолом сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания. Поэтому пациентам, испытывающим эти симптомы, следует быть осторожными при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациенты, принимающие лекарственное средство Тикарда, также должны ежедневно принимать АСК в низкой поддерживающей дозе 75–150 мг, если это не противопоказано.

Острый коронарный синдром

Терапию лекарственным средством Тикарда следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), затем продолжать прием по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность такого лечения (по 90 мг дважды в сутки) для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев, если отсутствуют клинические показания для отмены препарата.

Инфаркт миокарда в анамнезе

При необходимости длительного лечения пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и высоким риском развития атеротромботических событий рекомендуемая доза препарата Тикарда составляет 60 мг дважды в сутки. Лечение можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первоначального годичного лечения препаратом Тикарда в дозе 90 мг, либо другими ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС с высоким риском развития атеротромботических событий. Лечение также может быть начато через 2 года после инфаркта миокарда или в течение одного года после прекращения предыдущей терапии ингибиторами рецепторов АДФ. Существуют ограниченные данные по эффективности и безопасности применения тикагрелора более 3 лет.

Если требуется переход с другого лекарственного средства, первую дозу препарата Тикарда следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Пропуск дозы

Следует избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил прием лекарственного средства Тикарда, он должен принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение тикагрелора пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому его применение таким пациентам противопоказано. Доступна лишь ограниченная информация о применении у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Коррекция дозы не рекомендуется, однако тикагрелор следует применять с осторожностью. Для пациентов с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Тикарда можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку(и) целиком, ее можно измельчить до состояния мелкого порошка, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан следует ополоснуть, используя еще полстакана воды, и выпить его содержимое. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Отсутствуют данные по применению тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией.

Передозировка.

Симптомы. Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании однократной возрастающей дозы. Другие клинически значимые побочные реакции, которые могут возникнуть при передозировке, включают одышку и эпизоды желудочковой асистолии.

В случае передозировки могут возникнуть вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

Лечение. На данный момент не существует известного антидота для устранения эффектов тикагрелора; тикагрелор не выводится при помощи диализа. Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым эффектом избыточной дозы тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы принесет клиническую пользу пациентам с кровотечением. При возникновении кровотечения следует применить другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелора был оценен в двух крупных исследованиях III фазы (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов.

В исследовании PLATO частота отмены препарата из-за побочных реакций у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота отмены препарата из-за побочных реакций у пациентов, получавших тикагрелор, была выше по сравнению с таковой у пациентов, получавших монотерапию АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при терапии только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших тикагрелор, были кровотечение и одышка.

Ниже перечисленные побочные реакции были выявлены в ходе исследований или о них сообщалось во время пострегистрационного применения тикагрелора.

Побочные реакции перечислены по классам систем органов в соответствии с MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы по частоте. Частота категории определяется в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)

Нечасто: кровотечения из опухолей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: кровотечения на фоне нарушения свёртывания крови.

Частота неизвестна: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность, включая ангионевротический отёк.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гиперурикемия.

Часто: подагра/подагрический артрит.

Психические расстройства

Нечасто: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, обморок (синкопе), головная боль.

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органов зрения

Нечасто: кровоизлияние в глаз.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: головокружение.

Нечасто: кровоизлияние в ухо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна: брадиаритмия, АВ-блокада.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка.

Часто: кровотечения из органов дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, тошнота, диспепсия, запор.

Нечасто: ретроперитонеальное кровоизлияние.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу, сыпь, зуд.

Костно-мышечная система, соединительная ткань и кости

Нечасто: кровоизлияния в мышцы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: кровотечение из мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: кровотечения из половых органов.

Лабораторные исследования

Часто: повышенный уровень креатинина в крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто: кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения.

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

b Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

c Выявлено в пострегистрационный период.

d Частота определена на основе лабораторных наблюдений (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже или в пределах контрольного диапазона. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочных явлениях.

e Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

f Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

g Например, кровоточивость дёсен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

h Например, экхимозы, кровоизлияния в кожу, петехии.

i Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцы.

j Например, гематурия, геморрагический цистит.

k Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

l Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

m То есть спонтанное, связанное с процедурой или травматическое внутричерепное кровоизлияние.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечение

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общий результат определения частоты кровотечений в исследовании PLATO приведён в таблице 1.

Таблица 1. Анализ общих случаев кровотечения, оценка по методу Каплана-Майера через 12 месяцев (PLATO)

Тип и интенсивность кровотечения	Тикагрелор 90 мг дважды в сутки N = 9235	Клопидогрел N = 9186	p- значение*
Большие кровотечения по критериям PLATO	11,6	11,2	0,4336
Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не связанные с АКШ большие кровотечения по критериям PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не связанные с процедурами большие кровотечения по критериям PLATO	3,1	2,3	0,0058
Большие + малые кровотечения по критериям PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не связанные с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO	5,9	4,3	< 0,0001
Большие кровотечения по критериям TIMI	7,9	7,7	0,5669
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	11,4	10,9	0,3272

Определение типа кровотечения

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженная, со снижением уровня гемоглобина на > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы или летальная; или внутримозговая; или внутрисердечная с тампонадой сердца; или при гиповолемическом шоке или тяжелой гипотензии, требующих применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически выраженная, со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы или приводящая к стойкой утрате трудоспособности.

Малые кровотечения: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженная, со снижением уровня гемоглобина на > 50 г/л или с внутримозговым кровоизлиянием.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженная, со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

* *p-*значение, рассчитанное на основе модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений по критериям PLATO, большим или малым кровотечениям по критериям TIMI (см. табл. 2). Однако при применении тикагрелора наблюдалось больше комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO по сравнению с применением клопидогрела. У незначительного числа пациентов в исследовании PLATO отмечались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) при применении тикагрелора и 23 (0,3 %) при применении клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность пациента, географический регион проживания, сопутствующие состояния, сопутствующая терапия и анамнез заболевания, включая предшествующий инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений, не связанных с процедурами, в исследовании PLATO. Таким образом, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа.

Кровотечение, связанное с АКШ

В исследовании PLATO у 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), перенесших процедуру АКШ, наблюдались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям исследования PLATO при отсутствии различий между группами лечения. Кровотечение со смертельным исходом, связанное с проведением АКШ, наблюдалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурой

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям исследования PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все кровотечения, связанные с процедурой, то при применении тикагрелора их возникало больше, чем при применении клопидогрела (см. табл. 2). Прекращение лечения в связи с непроцедурным кровотечением наблюдалось чаще при применении тикагрелора (2,9 %), чем при применении клопидогрела (1,2 %; р < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние (ВМК)

Не связанное с процедурой ВМК при применении тикагрелора было больше (27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не наблюдалось.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общий результат определения частоты кровотечений в исследовании PEGASUS приведен в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общей частоты случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Майера за 36 месяцев (PEGASUS)

Конечные точки безопасности	Тикагрелор 60 мг дважды в сутки + АСК, N = 6958		Только АСК, N = 6996	p-значение
Конечные точки безопасности	КМ %	Отношение рисков (95 % ДИ)	КМ %	p-значение
Типы кровотечений по критериям TIMI
Большие кровотечения по критериям TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	< 0,0001
Летальные кровотечения	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Другие большие кровотечения по критериям TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	< 0,0001
Большие или малые кровотечения по критериям TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	< 0,0001
Большие или малые кровотечения по критериям TIMI или требующие медицинской помощи	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	< 0,0001
Типы кровотечений по критериям PLATO
Большие кровотечения по критериям PLATO	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	< 0,0001
Летальные/угрожающие жизни кровотечения	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	< 0,0001
Другие большие кровотечения по критериям PLATO	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	< 0,0001
Большие или малые кровотечения по критериям PLATO	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	< 0,0001

Определение типа кровотечения

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение ИЛИ любое ВЧК, ИЛИ клинически явные признаки кровотечения, связанные со снижением уровня гемоглобина (Hgb) на ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Hgb недоступны, со снижением уровня гематокрита (Hct) на 15 %.

Летальные кровотечения: кровотечение, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутримозговое кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: нелетальные, не связанные с ВЧК большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, со снижением уровня Hgb на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования.

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальное кровотечение ИЛИ любое ВЧК, ИЛИ внутрисердечное кровотечение с тампонадой сердца, ИЛИ с гиповолемическим шоком или тяжелой гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные, со снижением уровня Hgb на > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к значительной инвалидизации, ИЛИ клинически выраженные, со снижением уровня Hgb на 30–50 г/л, ИЛИ переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

В исследовании PEGASUS частота больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелола в дозе 60 мг дважды в сутки была выше, чем при применении только АСК. Не наблюдалось увеличения риска летальных кровотечений; кроме того, наблюдалось лишь незначительное увеличение частоты ВЧК по сравнению с таковой при терапии только АСК. В исследовании было несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3 %) при применении тикагрелола в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелола в дозе 60 мг в основном было обусловлено более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, связанные с нарушениями со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO (см. табл. 2). Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечением наблюдалось чаще при применении тикагрелола в дозе 60 мг по сравнению с монотерапией АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными (классифицировались по TIMI как требующие медицинской помощи), в частности носовые кровотечения, появление синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелола в дозе 60 мг был одинаковым во всех заранее определенных подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим заболеваниям, сопутствующей терапии и анамнезу болезни) в отношении случаев больших кровотечений по критериям TIMI, больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO.

Внутримозговое кровоизлияние (ВЧК)

Сообщалось о спонтанных ВЧК, возникавших с аналогичной частотой при применении тикагрелола в дозе 60 мг и при применении только АСК (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и процедурные ВЧК возникали несколько чаще при лечении тикагрелолом в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %) по сравнению с монотерапией АСК (n = 10, 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК в группе применения тикагрелола в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК в группе применения АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учетом значительных сопутствующих заболеваний и факторов риска ССЗ в исследуемой популяции.

Одышка

Одышку, ощущение нехватки воздуха, сообщают пациенты, получающие тикагрелол. В исследовании PLATO побочные явления одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) были зарегистрированы у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелол, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, принимавших тикагрелол, и 0,6 % пациентов, принимавших клопидогрел, исследователи считали причиной возникновения одышки лечение, и некоторые из этих случаев были серьезными (0,14 % в группе тикагрелола; 0,02 % в группе клопидогрела). Большинство наблюдавшихся симптомов одышки были легкой или умеренной интенсивности и зарегистрированы как однократный приступ на ранних стадиях лечения.

По сравнению с пациентами, получающими клопидогрел, пациенты с БА/ХОБЛ, получавшие тикагрелол, могут иметь повышенный риск развития несерьезных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелола против 0,53 % при применении клопидогрела) и серьезных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелолом по сравнению с 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелол следует применять с осторожностью пациентам с анамнезом БА и/или ХОБЛ.

Около 30 % эпизодов одышки проходили в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или БА; эти пациенты и пациенты пожилого возраста чаще сообщали об одышке. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелол, преждевременно прекратили участие в исследовании из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, принимавших клопидогрел. Более высокая частота возникновения одышки при применении тикагрелола не связана с появлением новых или ухудшением течения имеющихся заболеваний сердца или легких. Тикагрелол не влияет на результаты исследования функции легких.

В исследовании PEGASUS одышка была зарегистрирована у 14,2 % пациентов, принимавших тикагрелол в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, принимавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство зарегистрированных случаев одышки были от легкой до умеренной интенсивности. Пациенты, сообщавшие об одышке, как правило, были пожилого возраста и чаще имели одышку, ХОБЛ или БА на исходном уровне.

Лабораторные данные

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повышался до уровня выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелол, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % для тикагрелола в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Среднее значение мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивалось примерно на 15 % при применении тикагрелола по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снижалось примерно до 7 % при применении тикагрелола, но при применении клопидогрела снижения не наблюдалось. В исследовании PEGASUS было выявлено обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % при применении тикагрелола в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелола по сравнению с 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % при применении тикагрелола в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Данный лекарственный препарат не требует особых температурных условий хранения, хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Дженефарм С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км Марафонского шоссе, Паллини, 15 351, Греция.