Tikarda

INSTRUKCJA dot. stosowania leku do użytku medycznego TIKARDA (TICARDA)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor;

1 tabletka powlekana zawiera 60 mg lub 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: hipromeloza, manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna, skrobioglikolan sodu, stearynian magnezu;

powłoka filmowa:

tabletki 60 mg: hipromeloza, ditlenek tytanu (E 171), makrogol 400, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172);

tabletki 90 mg: hipromeloza, ditlenek tytanu (E 171), makrogol 400, talk, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 60 mg: różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej;

tabletki 90 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem „90” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środek przeciwcukrzycowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, poza heparyną.

Kod ATC B01A C24.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Tikarda zawiera tykagrelor, przedstawiciela klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), który jest doustnym, działającym bezpośrednio, selektywnym i odwracalnie wiążącym antagonistą receptorów P2Y12 i zapobiega ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi zależnych od receptorów P2Y12. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale wiążąc się z receptorem P2Y12, zapobiega ADP-indukowanej transdukcji sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolicznych choroby miażdżycowej, wykazano, że hamowanie funkcji płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia serca (ZM) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalny poziom endogennego adenozyny, hamując transporter nukleozydów równoważny-1 (ENT-1).

Wykazano, że tykagrelor nasila efekty indukowane adenozyną u zdrowych podmiotów i pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), takie jak wazodylatacja (określana przez zwiększenie przepływu krwi wieńcowej u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (we krwi pełnej in vitro) i duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym wzrostem poziomu adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność/śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Farmakodynamika.

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CHS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (kwas ASA), tykagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego, co potwierdza średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) tykagreloru wynoszący około 41 %, 0,5 godziny po podaniu dawki załadowczej 180 mg. Maksymalny efekt HAP wynoszący 89 % osiągany jest po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymuje się przez 2–8 godzin. U 90 % pacjentów ostateczny wskaźnik HAP > 70 % osiągany był po 2 godzinach od podania dawki.

Końcowy efekt

Jeśli planowane jest przeprowadzenie operacji aortokoronarnej (CABG), ryzyko krwawienia przy stosowaniu tykagreloru wzrasta w porównaniu z ryzykiem przy stosowaniu klopidogrelu w przypadku przerwania leczenia krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Przejście z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu 75 mg na tykagrelor 90 mg dwa razy na dobę prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4 %, natomiast przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5 %. Pacjenci mogą być przekwalifikowani z klopidogrelu na tykagrelor bez zmiany efektu przeciwzakrzepowego.

Szczególne skuteczność i bezpieczeństwo

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru uzyskano w dwóch badaniach fazy III:

• Badanie PLATO [Platelet Inhibition and Patient Outcomes]: porównanie tykagreloru z klopidogrelem, oba stosowane w połączeniu z kwasem ASA i inną standardową terapią.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 [Prevention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]: porównanie tykagreloru w połączeniu z kwasem ASA i monoterapii kwasem ASA.

Badanie PLATO (ostrze zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów, u których w ciągu 24 godzin wystąpiły objawy niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez podniesienia odcinka ST (ZM bez ST) lub zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (ZM z ST) i którym leczono farmakologicznie lub wykonano inwazyjne wieńcowe zabiegi interwencyjne (PCI) lub CABG.

Skuteczność kliniczna

Na tle codziennego przyjmowania kwasu ASA tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazał przewagę nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu złożonemu punktowi końcowemu obejmującemu zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (PSN), ZM lub udar mózgu, z różnicą w wskaźnikach PSN i ZM. Pacjenci otrzymywali dawkę załadowczą klopidogrelu 300 mg (600 mg możliwe przy PCI) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągnięto szybko (absolutne zmniejszenie ryzyka [AZR] 0,6 % i względne zmniejszenie ryzyka [WZR] o 12 % po 30 dniach) i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia z wskaźnikami AZR 1,9 % rocznie i WZR 16 %. To świadczy o uzasadnieniu leczenia pacjentów tykagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę przez 12 miesięcy. Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelu zapobiega jednemu zjawisku aterotrombotycznemu; leczenie 91 pacjentów zapobiega jednemu zgonowi z PSN.

Przewaga efektu terapeutycznego tykagreloru nad klopidogrelem nie zależy od masy ciała pacjenta, płci, wcześniejszej historii cukrzycy, przejściowego niedokrwienia mózgu lub niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji; terapii towarzyszącej, w tym heparyn, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej; ostatecznej diagnozy zdarzenia wyjściowego (ZM z ST, ZM bez ST lub NDP) i wybranego sposobu leczenia (inwazyjny lub farmakologiczny).

Obserwowano niewielki związek terapeutyczny z regionem: stosunek ryzyka (SR) dla pierwotnego punktu końcowego wskazywał na przewagę tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, której przedstawiciele stanowili około 10 % całkowitej populacji badawczej (p- wartość interakcji 0,045). Analizy badawcze sugerują możliwy związek z dawką kwasu ASA, ponieważ obserwowano zmniejszenie skuteczności tykagreloru przy zwiększaniu dawek kwasu ASA. Stałe dobowe dawki kwasu ASA w połączeniu z tykagrelorem powinny wynosić 75–150 mg.

Tykagrelor zmniejszał częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w populacji NDP/ZM bez ST, jak i w populacji ZM z ST. Dlatego lek Tikarda w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA może być stosowany u pacjentów z OZW (NDP, ZM z ST); zarówno u pacjentów leczonych farmakologicznie, jak i u tych, którym wykonano PCI lub CABG.

Badanie genetyczne PLATO

Genotypowanie CYP2C19 i ABCB1 u 10 285 pacjentów w badaniu PLATO ustaliło związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Przewaga tykagreloru nad klopidogrelem w redukcji głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych istotnie nie zależała od CYP2C19 ani genotypu ABCB1 pacjentów. Podobnie jak w całym badaniu PLATO, ogólna liczba krwawień dużych w badaniu PLATO nie różniła się między tykagrelorem a klopidogrelem, niezależnie od CYP2C19 ani genotypu ABCB1.

Częstość krwawień dużych niezwiązanych z CABG w badaniu PLATO była zwiększona przy stosowaniu tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale była podobna do takiej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożony wskaźnik skuteczności i bezpieczeństwa

Złożony wskaźnik skuteczności i bezpieczeństwa (PSN, ZM, udar mózgu lub całkowita liczba krwawień dużych według definicji PLATO) wskazuje, że przewaga skuteczności tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie jest niwelowana przypadkami krwawień dużych (AZR 1,4 %, WZR 8 %, SR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne

Monitorowanie Holtera

W celu zbadania występowania asystolii komorowej i innych epizodów arytmii w ramach badania PLATO badacze przeprowadzili monitorowanie Holtera u podgrupy około 3000 pacjentów, z których około 2000 miało zapisy zarówno w fazie ostrej OZW, jak i po miesiącu. Główną zmienną interesującą było występowanie asystolii komorowej ≥ 3 sekundy. U większej liczby pacjentów obserwowano asystolie komorowe przy stosowaniu tykagreloru (6,0 %) niż przy stosowaniu klopidogrelu (3,5 %) w fazie ostrej i odpowiednio 2,2 % i 1,6 % po 1 miesiącu. Zwiększenie asystolii komorowych w fazie ostrej OZW było bardziej wyrażone przy stosowaniu tykagreloru u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w wywiadzie (9,2 % vs 5,4 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie; przy stosowaniu klopidogrelu: 4,0 % u pacjentów z PNS vs 3,6 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie). Ten dysbalans nie występował po miesiącu: 2,0 % vs 2,1 % u pacjentów z tykagrelorem z PNS i bez niej odpowiednio i 3,8 % vs 1,4 % przy stosowaniu klopidogrelu. W tej populacji pacjentów nie stwierdzono niekorzystnych skutków klinicznych związanych z tym dysbalansem (w tym wszczepienie stymulatora serca).

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zjawiskom aterotrombotycznym za pomocą tykagreloru stosowanego w dwóch dawkach (90 mg dwa razy na dobę lub 60 mg dwa razy na dobę) w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA (75–150 mg), w porównaniu z monoterapią kwasem ASA u pacjentów z ZM w wywiadzie i dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania: wiek 50 lat lub więcej, ZM w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) i obecność co najmniej jednego z następujących czynników ryzyka rozwoju aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, nawrotowy ZM, oznaki CHS z wielopochodzeniowym założeniem naczyń lub przewlekła niewydolność nerek (PNN) nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wykluczenia było zaplanowane stosowanie antagonisty receptorów P2Y12, dipyrydamolu, cyklostrazolu lub leków przeciwkrzepnych w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi lub udar niedokrwienny, lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC) w wywiadzie, guz ośrodkowego układu nerwowego lub wewnątrzczaszkowa wada naczyniowa; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża operacja w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Tykagrelor w dawkach 60 mg dwa razy na dobę i 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z kwasem ASA był bardziej skuteczny niż monoterapia kwasem ASA w zapobieganiu zjawiskom aterotrombotycznym (złożony punkt końcowy: zgon z PSN, ZM i udar mózgu) ze stabilnym efektem leczenia przez cały okres badania, co dawało 16 % WZR i 1,27 % AZR przy stosowaniu tykagreloru w dawce 60 mg oraz 15 % WZR i 1,19 % AZR przy stosowaniu tykagreloru w dawce 90 mg.

Chociaż profile skuteczności dawek 90 mg i 60 mg były podobne, istnieją dowody, że niższa dawka ma lepszą tolerancję i profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego lek Tikarda w dawce 60 mg dwa razy na dobę w połączeniu z kwasem ASA jest zalecany w zapobieganiu zjawiskom aterotrombotycznym (zgon z PSN, ZM i udar mózgu) u pacjentów z ZM w wywiadzie i wysokim ryzykiem rozwoju zjawiska aterotrombotycznego.

W porównaniu z monoterapią kwasem ASA tykagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę istotnie zmniejszał pierwotny złożony punkt końcowy zgonu z PSN, ZM i udaru mózgu. Każdy z komponentów przyczynił się do zmniejszenia pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z PSN 17 % WZR, ZM 16 % WZR i udar mózgu 25 % WZR).

WZR dla złożonego punktu końcowego od 1 do 360 dnia (17 % WZR) i od 361 dnia i dalej (16 % WZR) był podobny. Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru po 3 latach długotrwałego leczenia.

Nie uzyskano dowodów na przewagę (nie było zmniejszenia pierwotnego złożonego punktu końcowego zgonu z PSN, ZM i udaru mózgu oraz wzrostu częstości krwawienia dużego) przy wprowadzeniu tykagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po ZM lub ponad rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorami receptorów ADP.

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość odstawienia tykagreloru w dawce 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42 %) niż u młodszych pacjentów (zakres 23–31 %), przy czym różnica w porównaniu z placebo wynosiła ponad 10 % (42 % vs 29 %) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu fazy III z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z anemią sierpowatą zostało przydzielonych do grup otrzymujących placebo lub tykagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy na dobę w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tykagreloru mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % po 2 godzinach od podania leku w stanie równowagi.

W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści terapeutycznej tykagreloru w odniesieniu do częstości występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency) zwolniła od obowiązku przedstawienia wyników badań leku Tikarda we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku OZW i ZM w wywiadzie.

Farmakokinetyka.

Tykagrelor wykazuje kinetykę liniową, a ekspozycja tykagreloru i jego aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tykagrelor jest szybko wchłaniany, mediana tmax wynosi około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tykagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, mediana tmax wynosi około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki tykagreloru 90 mg na czczo u zdrowych osób Cmax wynosiła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*h/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tykagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZM w wywiadzie była ogólnie podobna do takiej u pacjentów z OZW. Według wyników analizy farmakokinetycznej populacyjnej badania PEGASUS mediana Cmax tykagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*h/ml w stanie równowagi przy dawce 60 mg. Dla tykagreloru w dawce 90 mg Cmax wynosiła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*h/ml w stanie równowagi.

Średnia absolutna biodostępność tykagreloru wynosi 36 %. Spożycie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu prowadziło do zwiększenia AUC tykagreloru o 21 % i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tykagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uważane są za mające minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tykagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tykagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tykagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, stosowany doustnie lub podawany przez zgłębnik nosowożołądkowy do żołądka, ma porównywalną biodostępność do tabletek całych pod względem AUC i Cmax tykagreloru i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja tykagreloru (0,5 i 1 godzina po podaniu dawki) przy podawaniu w postaci rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek była wyższa niż przy podawaniu tabletek całych. Profil stężenia w dalszym okresie (2–48 godzin) był ogólnie identyczny.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tykagreloru wynosi 87,5 l. Tykagrelor i jego aktywny metabolit znacznie wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tykagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a jego interakcje z innymi substratami CYP3A wahały się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tykagreloru jest AR-C124910XX, który również jest aktywny w ocenie wiązania in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa aktywnego metabolitu wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej tykagreloru.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tykagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tykagreloru znaczonego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej aktywności radioaktywnej wynosił około 84 % (57,8 % w kale, 26,5 % w moczu). Zawartość tykagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosi mniej niż 1 % dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej sekrecja z żółcią. Średnia wartość t1/2 wynosiła około 7 godzin dla tykagreloru i 8,5 godziny dla aktywnego metabolitu.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Według danych analizy farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów starszych (≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji tykagreloru (około 25 % wyższe zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Dzieci

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z anemią sierpowatą.

W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tykagrelor w postaci tabletek rozpraszalnych dziecięcych w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Według wyników analizy farmakokinetycznej populacyjnej średnia AUC wahała się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnia Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie równowagi.

Płeć

U kobiet obserwowano wyższą ekspozycję tykagreloru i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Uszkodzenie funkcji nerek

Ekspozycja tykagreloru była o około 20 % niższa, a ekspozycja aktywnego metabolitu była o około 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym poddawanych hemodializie AUC i Cmax tykagreloru 90 mg podawanego w ciągu dnia, gdy nie przeprowadzano dializy, były o 38 % i 51 % wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano przy stosowaniu tykagreloru bezpośrednio przed dializą (49 % i 61 % odpowiednio), co wskazuje, że tykagrelor nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13–14 % i Cmax o 17–36 %). Efekt hamowania agregacji płytek krwi tykagreloru nie zależał od dializy u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym i był podobny do takiego u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Cmax i AUC tykagreloru były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby w porównaniu z takimi wartościami u zdrowych pacjentów, jednak efekt HAP tykagreloru był podobny w obu grupach. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. Tykagrelor nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a informacje farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby są nieobecne. U pacjentów, u których obserwowano umiarkowane lub wyraźne podwyższenie poziomu jednego lub kilku testów funkcji wątroby na poziomie wyjściowym, stężenie tykagreloru we krwi było średnio podobne lub nieco wyższe niż u tych, którzy nie mieli odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest wymagana.

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tykagreloru była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej, w badaniach klinicznych farmakologicznych ekspozycja (Cmax i AUC) tykagreloru u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu o masę ciała) wyższa w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Ekspozycja u Hiszpanów lub Latynoamerykanów była podobna do takiej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stosowanie leku Tikarda w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZM) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na tikagrelor lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Aktywne krwawienie patologiczne.
• Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem), ponieważ takie połączenie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Tikagrelor jest głównie substytutem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substytutem białka wiążącego leki (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp, co może zwiększać ekspozycję na substytuty P-gp.

Wpływ innych leków i środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem zwiększało Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3 razy. Wartości Cmax i AUC aktywnego metabolitu obniżały się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wykazywać podobny wpływ, dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dyltyazemu z tikagrelorem prowadziło do zwiększenia Cmax tikagreloru o 69 %, a AUC – 2,7 razy oraz do obniżenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy czym wartość AUC nie zmieniała się. Nie stwierdzono wpływu tikagreloru na poziom dyltyazemu w osoczu krwi. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flu konazol) będą wykazywać podobny efekt i mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużej ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) obserwowano zwiększenie ekspozycji tikagreloru dwukrotnie. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji nie będzie miało znaczenia klinicznego dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem zmniejszało Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Wartość Cmax aktywnego metabolitu nie zmieniała się, a AUC obniżała się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszą ekspozycję na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może obniżać ekspozycję i skuteczność tikagreloru, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem zwiększało Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8 razy. AUC aktywnego metabolitu zwiększała się o 32 %, a Cmax obniżała się o 15 % w obecności cyklosporyny.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak werapamil, chinidyna) i mogą zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, ich jednoczesne stosowanie należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani aktywnego metabolitu, ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. W przypadku istnienia wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

Opóźniona i zmniejszona ekspozycja doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnego metabolitu, obserwowana była u pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę (obniżenie ekspozycji tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżeniem motoryki przewodu pokarmowego i dotyczyć również innych opioidów. Znaczenie kliniczne jest nieznane, ale dane wskazują na potencjalne zmniejszenie skuteczności tikagreloru u pacjentów, którzy jednoczesnie stosowali tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odstawić morfiny i u których szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za kluczowe, można rozważyć możliwość podania dożylnej dawki inhibitora P2Y12.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symbastatyna. Jednoczesne stosowanie tikagreloru ze symbastatyną zwiększało Cmax symbastatyny o 81 %, a AUC – o 56 % oraz zwiększało Cmax kwasu symbastatynowego o 64 %, a AUC – o 52 % (w pojedynczych przypadkach obserwowano zwiększenie 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie tikagreloru ze symbastatyną w dawkach przekraczających 40 mg dziennie może powodować skutki uboczne symbastatyny, które należy porównać z potencjalną korzyścią. Nie obserwowano wpływu symbastatyny na poziom tikagreloru w osoczu krwi. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lofastatynę. Jednoczesne stosowanie tikagreloru ze symbastatyną lub lofastatyną w dawkach przekraczających 40 mg nie jest zalecane.
• Atorwastatyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23 %, a AUC – o 36 %. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Zwiększenia te nie są uważane za klinicznie istotne.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny, które są metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, i w 93 % kohorty PLATO, która przyjmowała te leki, nie stwierdzono żadnych problemów z bezpieczeństwem.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie substytutów tikagreloru i CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydu lub alkaloidów szczypułki) nie jest zalecane, ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substytuty P-gp (w tym cyklosporyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax cyklosporyny o 75 % i AUC o 28 %. Średnie minimalne poziomy cyklosporyny wzrosły o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu z tikagrelorem, a w niektórych przypadkach indywidualnych obserwowano maksymalne zwiększenie do 2 razy. Obecność cyklosporyny nie wpływała na Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z lekami zależnymi od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie stwierdzono wpływu tikagreloru na poziom cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substytuty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie prowadziło do zmiany stężenia tych leków w osoczu, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i mało prawdopodobne jest, że zmieni metabolizm leków pośredniczony przez CYP2C9, takich jak warfaryna i tolbutamid.

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie z moczem rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Chociaż dokładny mechanizm jest nieznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynylestradiolem zwiększało ekspozycję na etynylestradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych doustnych przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynylestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogących powodować bradykardię. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano żadnych oznak klinicznie istotnych reakcji niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów jednoczesnie otrzymywało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltyazem i werapamil, 4 % – cyklosporynę).

Inna terapia towarzysząca

W badaniach klinicznych tikagrelor był zazwyczaj stosowany z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę (IEC) i blokerami receptorów angiotensyny (BRA), które w razie potrzeby były stosowane przez długi czas ze względu na stany towarzyszące pacjenta, a także z heparyną, heparyną o niskiej cząsteczkowej masie i inhibitorami GpIIb/IIIa podawanymi dożylnie – przez krótki okres. Nie stwierdzono dowodów klinicznie istotnych interakcji niepożądanych z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na częściowy czas tromboplastynowy (aPTT), czas krzepnięcia aktywowany (ACT) ani analizę czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogącymi wpływać na hemostazę.

Ze względu na doniesienia o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z tikagrelorem z ostrożnością, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zagrożenie krwawieniem

Zastosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć pod kątem korzyści płynących z leku w zapobieganiu zdarzeniom zatętniczo-zakrzepowym. W przypadku wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z tendencją do krwawień (np. z powodu niedawnego urazu, niedawnego zabiegu chirurgicznego, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnej lub niedawno przebytej krwawienia przewodu pokarmowego) lub zwiększonym ryzykiem urazu. Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawień z przewodu pokarmowego (WPP) oraz z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.
• Pacjenci przyjmujący leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub fibrynolityki) w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru.

Przetaczanie masy krwinek płytkowych nie wyeliminowało działania przeciwzakrzepowego tikagreloru u zdrowych ochotników i najprawdopodobniej nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie skróciło czasu krwawienia metodą szablonu, mało prawdopodobne, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawień klinicznych.

Terapia przeciwpłytkowa (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub terapia rekombinowanym czynnikiem VIIa może wzmocnić hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjenci powinni poinformować lekarzy, w tym stomatologów, że przyjmują tikagrelor przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego oraz przed przyjęciem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów z grupy tikagreloru, którzy przeszli operację CABG, zaobserwowano więcej przypadków krwawień niż u pacjentów z grupy klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane dzień przed zabiegiem, ale zaobserwowano podobną częstość dużych krwawień przy stosowaniu zarówno tikagreloru, jak i klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego, a działanie przeciwzakrzepowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją.

Pacjenci, którzy przebyli udar niedokrwienny

Pacjenci z OZW, którzy przebyli udar niedokrwienny, mogą być leczeni tikagrelorem przez okres 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS pacjenci z wywiadem zawału serca i poprzednim udarem niedokrwiennym nie byli włączani. W związku z brakiem danych leczenie dłuższe niż rok nie jest zalecane dla tych pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Doświadczenie z zastosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z ryzykiem rozwoju bradykardii

W wynikach monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci z zwiększonym ryzykiem rozwoju bradykardii (np. pacjenci bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą AV II lub III stopnia lub z synkopą spowodowaną bradykardią) byli wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Dlatego ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Należy również stosować tikagrelor z ostrożnością jednocześnie z lekami, które mogą powodować bradykardię. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano żadnych oznak klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu z jednym lub kilkoma lekami mogącymi powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów przyjmowało leki beta-blokujące, 33 % – blokery kanałów wapniowych: diltyazem i werapamil oraz 4 % – doustny digoksynę).

Podczas badania poddodatkowego metodą Holtera w ramach PLATO częściej występowały asystolie komorowe trwające ≥ 3 sekundy podczas ostrej fazy OZW przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości wykrywanych metodą Holtera asystolii komorowych przy stosowaniu tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z CHNS niż w ogólnej populacji badanej podczas ostrej fazy OZW, ale tej różnicy nie obserwowano już po miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. W tej populacji pacjentów nie stwierdzono niekorzystnych skutków klinicznych związanych z tą różnicą (w tym synkopę lub konieczność wszczepienia stymulatora serca).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady AV, głównie u pacjentów z OZW, u których niedokrwienie serca i współistniejące leki obniżające częstość skurczów serca lub wpływające na przewodnictwo serca są potencjalnymi współistniejącymi czynnikami. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i współistniejące leki jako potencjalne przyczyny.

Świszczący oddech

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerywania leczenia. Pacjenci z astmą oskrzelową (AO)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) mogą mieć zwiększone bezwzględne ryzyko wystąpienia duszności przy stosowaniu tikagreloru. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm rozwoju duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza nową, długotrwałą lub nasilającą się duszność, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku leczenie tikagrelorem należy przerwać.

Centralne bezdechowe apne w snu

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki centralnego bezdechu w snu, w tym oddechu typu Cheyne’a-Stoksa, u pacjentów przyjmujących tikagrelor. Jeśli podejrzewa się centralne bezdechowe apne w snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększony poziom kreatyniny

Poziom kreatyniny może wzrastać podczas leczenia tikagrelorem. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Funkcję nerek należy kontrolować zgodnie ze standardami praktyki medycznej. U pacjentów z OZW zaleca się również kontrolę funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz tych, którzy otrzymują leczenie wspomagające BRA.

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia. Zaleca się stosowanie leku z ostrożnością u pacjentów z hiperurykemią lub wywiadem artretyzmu dny. Jako środek zapobiegawczy stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczokwasową nie jest zalecane.

Zwyrodnieniowe zakrzepowe zapalenie płytek krwi (TTP)

O TTP zgłaszano bardzo rzadko podczas stosowania tikagreloru. TTP charakteryzuje się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związane z objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Wpływ na testy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi wywołanej heparyną (HIT), używanym do diagnostyki HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnika 4 płytek krwi/heparyny w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano wyniki fałszywie ujemne w testach funkcji płytek krwi (w szczególności test HIT i inne) w diagnostyce HIT. Jest to związane z hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Informacja o współistniejącym leczeniu tikagrelorem jest konieczna do interpretacji testów funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prozakrzepowy HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwzakrzepowymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokiej dawki utrzymującej ASA (> 300 mg) nie jest zalecane.

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie jakiejkolwiek terapii przeciwzakrzepowej, w tym leku Tikarda, może prowadzić do zwiększonego ryzyka śmierci z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, zawału serca lub udaru jako konsekwencji podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego zakończenia leczenia.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Tikarda zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Wyniki badań farmakodynamicznych/toksykologicznych wykazały wydzielanie się tikagreloru i jego aktywnego metabolitu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/utrzymaniu terapii tikagrelorem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Niepłodność

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców ani samic u zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Tikagrelor nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Podczas leczenia tikagrelorem zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Dlatego pacjentom doświadczającym tych objawów należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjenci przyjmujący lek Tikarda powinni również codziennie przyjmować niską dawkę wspomagającą ASA w dawce 75–150 mg, o ile nie ma przeciwwskazań.

Ostre zespoły wieńcowe

Terapię lekiem Tikarda należy rozpocząć od jednorazowej dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie kontynuować stosowanie dawki 90 mg dwa razy dziennie. Zalecany okres leczenia (90 mg dwa razy dziennie) u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, chyba że istnieją wskazania kliniczne do odstawienia leku.

Przeszły zawał mięśnia sercowego

W przypadku potrzeby długotrwałego leczenia u pacjentów z przeszłym ZM (przynajmniej rok wcześniej) i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych, zalecana dawka leku Tikarda wynosi 60 mg dwa razy dziennie. Leczenie można rozpocząć bez przerwy jako kontynuację terapii po wstępnym rocznym leczeniu lekiem Tikarda w dawce 90 mg lub innymi inhibitorami receptorów ADP u pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych. Leczenie może również zostać rozpoczęte po 2 latach od ZM lub w ciągu jednego roku od momentu przerwania poprzedniego leczenia inhibitorami receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru ponad 3 lata są ograniczone.

Jeśli konieczna jest zmiana z innego leku, pierwszą dawkę leku Tikarda należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie przyjmowanie leku Tikarda, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w ustalonym czasie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek korekty dawki nie wymaga się.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, dlatego jest ono przeciwwskazane u tych pacjentów. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby korekty dawki nie wymaga się.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Tikarda można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki(-ek) całościowo, można ją rozdrobnić do postaci drobnego proszku, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Należy przepłukać szklankę, używając kolejnej połowy szklanki wody, i wypić jej zawartość. Mieszankę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (CH8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Brak danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą.

Przedawkowanie.

Objawy. Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach jednorazowych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu jednorazowej rosnącej dawki. Inne klinicznie istotne działania niepożądane, które mogą wystąpić przy przedawkowaniu, obejmują duszność oraz epizody asystolii komorowej.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Leczenie. Obecnie nie istnieje znany antydot na usunięcie efektów tikagreloru; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy. Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagreloru jest przedłużenie czasu trwania ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek krwi. Przetaczanie masy płytkowej ma małą skuteczność u pacjentów z krwawieniem. W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspierające.

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa tikagrelor został oceniony w dwóch dużych badaniach fazy III (PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów.

W badaniu PLATO częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących tikagrelor była wyższa niż u pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4 % vs 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących tikagrelor była wyższa w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią ASA (16,1 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA vs 8,5 % przy leczeniu tylko ASA). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących tikagrelor były krwawienia i duszność.

Poniższe działania niepożądane zostały zidentyfikowane w trakcie badań lub zgłoszone podczas użytkowania po wprowadzeniu na rynek tikagreloru.

Działania niepożądane są wymienione według klas układów narządów zgodnie z MedDRA. W ramach każdej klasy układu narządu działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości. Kategoria częstości jest określana według następujących umownych oznaczeń: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: krwawienia z guzów.

Układ krwi i chłonny

Bardzo często: krwawienia związane z zaburzeniami krzepnięcia krwi^b.

Częstość nieznana: zespół hemolityczno-urodziczy (TTP)^c.

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy^c.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: hiperurykemia^d.

Często: dnia, artretyzm dny.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: dezorientacja.

Układ nerwowy

Często: zawroty głowy, omdlenie (syncope), ból głowy.

Rzadko: krwawienie śródczaszkowe^m.

Oczy

Rzadko: krwawienie do oka^e.

Układ słuchu i równowagi

Często: zawroty głowy.

Rzadko: krwawienie do ucha.

Układ sercowo-naczyniowy

Częstość nieznana: bradyarytmia, blok AV^c.

Układ naczyniowy

Często: hipotensja tętnicza.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: duszność.

Często: krwawienia z dróg oddechowych^f.

Układ pokarmowy

Często: krwawienia przewodu pokarmowego^g, biegunka, nudności, dyspepsja, zaparcia.

Rzadko: krwawienie do jamy otrzewnowej.

Skóra i tkanka podskórna

Często: krwawienia do tkanki podskórnej lub skóry^h, wysypka, świąd.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Rzadko: krwawienia do mięśniⁱ.

Narządy cewy moczowej i układ wydalniczy

Często: krwawienia z dróg moczowych^j.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Rzadko: krwawienia z narządów płciowych^k.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższony poziom kreatyniny we krwi^d.

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często: krwawienia po wykonaniu procedury, krwawienia traumatyczne^l.

^a Na przykład krwawienie z złośliwego guza pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy.

^b Na przykład zwiększone skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwawienia, diateza krwotoczna.

^c Oznaczone w okresie pogwarancyjnym.

^d Częstość ustalono na podstawie obserwacji laboratoryjnych (podwyższenie poziomu kwasu moczowego > górnej granicy normy od poziomu wyjściowego, który był poniżej lub w granicach zakresu kontrolnego. Podwyższenie poziomu kreatyniny > 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym) i nie odzwierciedla częstości zgłoszeń działań niepożądanych.

^e Na przykład krwawienie do spojówki, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

^f Na przykład krwawienie z nosa, plwocina z krwią.

^g Na przykład krwawienie dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

^h Na przykład ekchymozy, krwawienia do skóry, plamki krwotoczne.

ⁱ Na przykład krwawienie do stawu, krwawienie do mięśni.

^j Na przykład krwiomocz, krwawiący zapalenie pęcherza.

^k Na przykład krwawienie pochwy, krwawienie nasieniowe, krwawienie pomenopauzowe.

^l Na przykład siniaki, krwawienia po urazie, krwawienia traumatyczne.

^m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub traumatyczne krwawienie śródczaszkowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Zdarzenia krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki oceny częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Analiza ogólnych przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określanie typu krwawienia

Duże krwawienia śmiertelne/życiowo ugrożone: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub przy wstrząsie hipowolemicznym lub ciężkiej hipotensji wymagającej zastosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o > 50 g/l lub z krwawieniem do mózgu.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

* p- wartość obliczona na podstawie modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, dla grupy leczenia jako wyłącznego wskaźnika badawczego.

Tikarda i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień śmiertelnych/życiowo ugrożonych według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień według kryteriów PLATO ani dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI (patrz tab. 2). Jednak przy stosowaniu tikagreloru występowało więcej połączonych dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO w porównaniu z klopidogrelem. W niewielkiej liczbie pacjentów w badaniu PLATO zaobserwowano śmiertelne krwawienia: 20 (0,2 %) przy stosowaniu tikagreloru i 23 (0,3 %) przy stosowaniu klopidogrelu.

Wiek, płeć, masa ciała, przynależność rasowa pacjenta, region geograficzny zamieszkania, choroby współistniejące, terapia współbieżna oraz wywiad medyczny, w tym poprzedni udar lub przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA), nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień niezwiązanych z procedurami w badaniu PLATO. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawienia jakiegokolwiek typu.

Krwawienie związane z CABG

W badaniu PLATO u 42 % z 1584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli zabieg CABG, wystąpiło duże krwawienie śmiertelne/życiowo ugrożone według kryteriów badania PLATO, bez różnic między grupami leczonymi. Śmiertelne krwawienie związane z CABG zaobserwowano u 6 pacjentów w każdej grupie leczenia.

Krwawienie niezwiązane z CABG oraz krwawienie niezwiązane z procedurą

Tikarda i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień śmiertelnych/życiowo ugrożonych niezwiązanych z CABG według kryteriów badania PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurą, przy stosowaniu tikagreloru występowało ich więcej niż przy klopidogrelu (patrz tab. 2). Przerwanie leczenia z powodu krwawienia niezwiązanego z procedurą obserwowano częściej przy stosowaniu tikagreloru (2,9 %) niż klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Krwawienie do mózgu (ICH)

Nie związane z procedurą krwawienia do mózgu występowały częściej przy stosowaniu tikagreloru (27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %) niż przy klopidogrelu (14 krwawień, 0,2 %), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu miało śmiertelny przebieg. Różnic w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie zaobserwowano.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólny wynik oceny częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawienia

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienie śmiertelne LUB dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe (ICH), LUB klinicznie jawne objawy krwawienia związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hgb) o ≥ 50 g/l, lub, gdy dane dotyczące stężenia Hgb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Hct) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: krwawienie bezpośrednio prowadzące do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: nielatalne, niezwiązane z ICH krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie jawne, ze spadkiem stężenia Hgb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające badań diagnostycznych.

Duże krwawienia śmiertelne/życiowo ugrożone według kryteriów PLATO: krwawienie śmiertelne LUB dowolne ICH, LUB krwawienie wewnątrzsercowe z tamponadą serca, LUB z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, LUB klinicznie jawne, ze spadkiem stężenia Hgb o > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do znaczącej inwalidzacji, LUB klinicznie jawne, ze spadkiem stężenia Hgb o 30–50 g/l, LUB przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS częstość dużych krwawień (TIMI) przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie była wyższa niż przy stosowaniu tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości ICH w porównaniu z terapią tylko ASA. W badaniu odnotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg i 12 (0,3 %) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowany wzrost ryzyka dużych krwawień (TIMI) przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg był głównie spowodowany wyższą częstością innych dużych krwawień (TIMI), wśród których dominowały przypadki związane z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do takiej dla dużych krwawień według kryteriów TIMI, obserwowano dla dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI oraz dużych krwawień według kryteriów PLATO, a także dla dużych lub małych krwawień według kryteriów PLATO (patrz tabela 2). Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawienia obserwowano częściej przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg w porównaniu z monoterapią ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zaklasyfikowano według TIMI jako wymagające pomocy medycznej), w szczególności krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i hematomi.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg był taki sam we wszystkich wcześniej określonych podgrupach (np. wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe, region geograficzny, choroby współistniejące, terapia współistniejąca i historia choroby) w odniesieniu do dużych krwawień według kryteriów TIMI, dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI oraz dużych krwawień według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (ICH)

Zgłaszano samoistne ICH, które występowały z podobną częstością przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg i przy stosowaniu tylko ASA (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). Traumatyczne i proceduralne ICH występowały nieco częściej przy leczeniu tikagrelor w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %) w porównaniu z monoterapią ASA (n = 10, 0,1 %). Zarejestrowano 6 śmiertelnych ICH w grupie stosowania tikagrelor w dawce 60 mg i 5 śmiertelnych ICH w grupie stosowania ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia ze względu na istotne choroby współistniejące i czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Utrudnione oddychanie

Pacjenci leczeni tikagrelor zgłaszają uczucie duszności. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane związane z dusznością (duszność, duszność w spoczynku, duszność podczas wysiłku, duszność nocna paroksyzmalna i duszność nocna) zarejestrowano u 13,8 % pacjentów przyjmujących tikagrelor i u 7,8 % pacjentów przyjmujących klopidogrel. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów przyjmujących tikagrelor i 0,6 % pacjentów przyjmujących klopidogrel badacze uznali leczenie za przyczynę duszności, a niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagrelor; 0,02 % w grupie klopidogrel). Większość zaobserwowanych objawów duszności miała łagodny lub umiarkowany nasilenie i zarejestrowano je jako pojedynczy epizod na wczesnych etapach leczenia.

W porównaniu z pacjentami leczonymi klopidogrelem pacjenci z astmą/POChP, którzy otrzymywali tikagrelor, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29 % przy stosowaniu tikagrelor w porównaniu z 0,53 % przy stosowaniu klopidogrel) oraz poważnych przypadków duszności (0,38 % przy leczeniu tikagrelor w porównaniu z 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W ujęciu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w ogólnej populacji badania PLATO. Tikarda należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy i/lub POChP.

Około 30 % epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z niewydolnością serca, POChP lub astmą; ci pacjenci oraz pacjenci starsi częściej zgłaszali duszność. 0,9 % pacjentów przyjmujących tikagrelor przedwcześnie zakończyło udział w badaniu z powodu duszności w porównaniu z 0,1 % pacjentów przyjmujących klopidogrel. Wyższa częstość występowania duszności przy stosowaniu tikagrelor nie jest związana z pojawieniem się nowych lub pogorszeniem przebiegu istniejących chorób serca lub płuc. Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowej płuc.

W badaniu PEGASUS duszność zarejestrowano u 14,2 % pacjentów przyjmujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie i u 5,5 % pacjentów przyjmujących tylko ASA. Jak w badaniu PLATO, większość zarejestrowanych przypadków duszności miała łagodne do umiarkowanego nasilenia. Pacjenci zgłaszający duszność byli zazwyczaj starsi i częściej mieli duszność, POChP lub astmę na poziomie wyjściowym.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów przyjmujących tikagrelor w porównaniu z 13 % pacjentów przyjmujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % dla tikagrelor w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi zwiększyło się o około 15 % przy stosowaniu tikagrelor w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrel, a po zakończeniu leczenia zmniejszyło się o około 7 % przy stosowaniu tikagrelor, natomiast przy stosowaniu klopidogrel nie zaobserwowano zmniejszenia. W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi o 6,3 % i 5,6 % przy stosowaniu tikagrelor w dawkach odpowiednio 90 mg i 60 mg w porównaniu ze zmniejszeniem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość występowania zapalenia stawów podagrycznych wyniosła 0,2 % przy stosowaniu tikagrelor w porównaniu z 0,1 % przy stosowaniu klopidogrel. Odpowiednie wartości zapalenia stawów podagrycznych/podagry w badaniu PEGASUS wyniosły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % przy stosowaniu tikagrelor w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku za pośrednictwem Automatycznego Systemu Informacyjnego Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania, należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Opakowanie.

14 tabletek w blistrze; 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Dzeneferm S.A.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

18-ty km Maratonos Avenue, Pallini, 15 351, Grecja.