Темомедак

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТЕМОМЕДАК (TEMOMEDAC)

Состав:

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмалгликолят (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, кислота винная, кислота стеариновая;

капсулы 5 мг: диоксид титана (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индигокармин (Е 132), оксид железа желтый (E 172);

капсулы 20 мг: диоксид титана (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, желтый «Западный» FCF (E 110);

капсулы 100 мг: диоксид титана (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172);

капсулы 140 мг: диоксид титана (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индигокармин (E 132);

капсулы 180 мг: диоксид титана (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, оксид железа красный (E 172);

капсулы 250 мг: диоксид титана (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, оксид железа черный (E 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтовато-коричневого/светло-розового цвета. На непрозрачной крышечке капсул нанесены две полоски, на непрозрачном корпусе — надписи «Т 5 mg», «Т 20 mg», «Т 100 mg», «Т 140 mg», «Т 180 mg», «Т 250 mg». Цвет полосок и надписей, а также размер капсулы соответствуют дозировке: для 5 мг — зеленый; для 20 мг — оранжевый; для 100 мг — розовый; для 140 мг — синий; для 180 мг — красный; для 250 мг — черный.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН быстро подвергается химическому превращению в активный монометилтриазенил-имидазолкарбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, прежде всего, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, что возникающие в результате этого цитотоксические повреждения включают механизм аберрантного восстановления метильной группы.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических значениях рН преимущественно до активных форм — 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пуринов и нуклеиновых кислот, и метилгидразина, который, вероятно, является активной алкилирующей формой. Предполагается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, прежде всего, алкилированием ДНК, главным образом в положениях О6 и N7 гуанина. По отношению к AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель T1/2 МТИК был схож с показателем темозоломида — 1,8 часа.

Всасывание. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, достигая максимальных концентраций через 20 минут после приёма дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приёма 14С-меченого темозоломида средний уровень выведения 14С с калом в течение 7 дней после приёма дозы составлял 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20 %), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые сильно связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла приблизительно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы составляет приблизительно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почечный. После перорального приёма приблизительно 5–10 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 часов, а остальная часть — в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Клиренс препарата в плазме, объём распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м² за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сочетании с лучевой терапией, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину (ДТИК); тяжелая форма миелосупрессии.

Меры предосторожности.

Капсулы нельзя вскрывать. При повреждении капсулы необходимо избегать контакта порошкообразного содержимого капсулы с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта Темомедака с кожей или слизистыми оболочками это место следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом.

Пациентов следует предупредить о необходимости хранить капсулы в недоступном для детей месте, желательно в закрытом шкафу. Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.

Все неиспользованные продукты или материалы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение препарата Темомедак вместе с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Прием препарата Темомедак во время еды приводил к снижению Cmax на 33 % и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9 %. Поскольку нельзя исключить, что изменение показателя Cmax имеет клиническое значение, препарат Темомедак не следует принимать во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прокаинперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темомедака. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводилось. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темомедака с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как цитомегаловирус и гепатит В).

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. У пациентов, получавших лечение препаратом Темомедак в комбинации с лучевой терапией по расширенной 42-дневной схеме, наблюдался повышенный риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, должна проводиться у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении профилактику следует продолжать до достижения степени лимфопении ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше при применении темозоломида по более продолжительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует регулярно обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных исходах вследствие дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатит В. Гепатит, связанный с реактивацией вируса гепатита В (HBV), в некоторых случаях с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительным серологическим тестом на гепатит В (включая активное заболевание) необходимо проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени. Во время лечения за пациентами следует вести соответствующее наблюдение.

Герпетический менингоэнцефалит.

Герпетический менингоэнцефалит (включая летальные случаи) наблюдался у пациентов, получавших Темомедак в комбинации с лучевой терапией, в том числе при одновременном применении стероидов.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о поражениях печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При наличии патологии печени врач должен оценить соотношение пользы и риска перед началом применения темозоломида, включая возможность развития летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно проводить функциональные пробы печени в течение цикла. У всех пациентов показатели функции печени следует проверять после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение пользы и риска при решении о продолжении лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования.

Очень редко сообщалось также о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Противорвотная терапия.

Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением препарата. Противорвотную терапию можно проводить до или после применения препарата.

Пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой:

антиэметическая профилактика рекомендуется перед начальной дозой сопутствующей терапии Темомедаком и настоятельно рекомендуется во время монотерапии.

Пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы:

противорвотная терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели.

У пациентов, получавших препарат Темомедак, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, иногда — со смертельным исходом. Оценка некоторых случаев осложнялась применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм. Перед началом лечения препаратом Темомедак лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Развернутый общий анализ крови следует провести на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня, а затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5 × 10⁹/л и количество тромбоцитов не превысит 100 × 10⁹/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л в любом цикле, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз на сутки: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м² в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте 70 лет и старше) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому Темомедак следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты мужского пола.

Темомедак может оказывать генотоксическое действие. Мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темомедак.

Лактоза.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует его принимать.

Лекарственный препарат Темомедак содержит натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Вспомогательное вещество — желтый краситель FCF (E 110), входящее в состав оболочки капсулы, может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет данных о применении препарата у беременных женщин. При проведении исследований на животных, получавших дозу 150 мг/м², были получены данные о тератогенном и (или) токсическом для плода действии. Поэтому Темомедак не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темомедак.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли Темомедак в грудное молоко, поэтому во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Фертильность мужчин. Темомедак может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим терапию этим препаратом, следует рекомендовать не планировать зачатие ребенка в течение 6 месяцев после приема последней дозы и проконсультироваться относительно криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможного развития необратимого бесплодия в результате терапии препаратом Темомедак.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата Темомедак из-за возможного развития утомления и сонливости.

Способ применения и дозы.

Препарат Темомедак должен назначать только врач, имеющий опыт проведения онкологической терапии опухолей головного мозга. Капсулы Темомедак следует принимать натощак. Капсулу необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать. Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день. Одновременно может проводиться противорвотная терапия.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темомедак применяют в комбинации с очаговой лучевой терапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Фаза лечения препаратом Темомедак в сочетании с лучевой терапией.

Темомедак применяют внутрь в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней в сочетании с лучевой терапией (60 Гр в 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Темомедак следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темомедак в указанной дозе может быть продолжено с 42 до 49 дней при наличии всех следующих условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (исключая алопецию, тошноту и рвоту).

Во время лечения еженедельно следует проводить развернутый общий анализ крови. Применение препарата Темомедак следует прервать или полностью прекратить в течение сопутствующей фазы с учётом критериев гематологической и негематологической токсичности (см. таблицу 1).

Прерывание или прекращение применения препарата Темомедак во время сопутствующей терапии (Темомедак + лучевая терапия)

Таблица 1

Токсичность	Прерывание* применения	Прекращение применения
Абсолютное количество нейтрофилов	³ 0,5 и < 1,5 × 109/л	< 0,5 × 109/л
Количество тромбоцитов	³ 10 и < 100 × 109/л	< 10 × 109/л
КЗТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 2	КЗТ, степень 3 или 4

* – применение препарата Темомедак возобновляется при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ³ 1,5 × 109/л, количества тромбоцитов ³ 100 × 109/л; ОТР: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Монотерапия.

Через 4 недели после завершения фазы лечения «Темомедак + лучевая терапия» препарат Темомедак назначают дополнительно на 6 циклов терапии. Доза в Цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней – прием препарата Темомедак, 23 дня – перерыв в приеме препарата). Доза препарата Темомедак в Цикле 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если ОТР: негематологическая токсичность в Цикле 1 была ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ³ 100 × 109/л. Если повышение дозы не было проведено в Цикле 2, в последующих циклах дозу также не увеличивают. Доза 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла сохраняется, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием препарата Темомедак проводят в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темомедак во время монотерапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3. Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (на 21-й день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темомедак следует проводить в соответствии с таблицей 3.

Дозировка препарата Темомедак для монотерапии

Таблица 2

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сут)	Примечание
1	100	Снижение при предшествующей токсичности
0	150	Доза во время Цикла 1
1	200	Доза во время Циклов 2–6 при отсутствии токсичности

Снижение дозы или прекращение применения препарата Темомедак при монотерапии

Таблица 3

Токсичность	Снижение дозы на 1 уровеньа	Прекращение применения
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1,0 × 109/л	b
Количество тромбоцитов	< 50 × 109/л	b
КТК: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КТК, степень 3	КТК, степень 4b

а – дозировка препарата Темомедак, указанная в таблице 2;

b – Темомедак прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Темомедак назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Пациентам, которым ранее проводили химиотерапию, начальную дозу устанавливают в размере 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; во 2-м цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Отсутствуют данные по применению темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушениями функции почек. С учетом фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени тяжести. Однако применение темозоломида таким пациентам следует осуществлять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

С учетом данных фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) относятся к категории повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Темомедак назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой детской группе очень ограничен. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех применяемых дозах, однако, как и ожидалось, была более выраженной при применении более высоких доз. Один пациент принял передозировку 10 000 мг (общая доза за один цикл в течение 5 дней), что привело к панцитопении, пириксии, полиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфекцией или без), в некоторых случаях тяжелой и продолжительной, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и, при необходимости, симптоматическую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Клинические исследования

У пациентов, принимавших темозоломид в ходе клинических исследований, наиболее часто возникали следующие побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомление, судороги и сыпь. Большинство ожидаемых гематологических побочных реакций, о которых сообщалось часто или очень часто, приведены в таблицах 4–5. Частота лабораторных проявлений III–IV степени приведена ниже после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, наиболее часто отмечались тошнота (43 %) и рвота (36 %). Как правило, эти явления были I или II степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составила 4 %.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и сообщавшиеся в период постмаркетингового применения темозоломида, в таблице 4.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с классом органов и систем и частотой возникновения. Частота побочных эффектов представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 4. Побочные реакции у пациентов, которые использовали темозоломид
Инфекционные проявления	часто	инфекция, простой герпес, фарингит, кандидоз полости рта
	нечасто	оппортунистическая инфекция (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii), сепсис†, герпетический менingoэнцефалит†, ЦМВ-инфекция, реактивация ЦМВ, вирус гепатита В†, реактивация простого герпеса, раневая инфекция, гастроэнтеритb
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования	нечасто	миелодиспластический синдром (MDS), вторичные злокачественные опухоли, включая миелоидный лейкоз
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, анемия
	нечасто	продолжительная панцитопения, апластическая анемия†, панцитопения, петехии
Со стороны иммунной системы	часто	аллергические реакции
	нечасто	анафилактические реакции
Эндокринные расстройства	часто	кушингоподобное состояниеc
	нечасто	несахарный диабет
Со стороны метаболизма и питания	очень часто	анорексия
	часто	гипергликемия
	нечасто	гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы
Со стороны психики	часто	тревожность, амнезия, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, бессонница
	нечасто	нарушения поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия
Со стороны нервной системы	очень часто	судороги, гемипарез, афазия/дизафазия, головная боль
	часто	атаксия, нарушение равновесия, когнитивные нарушения, ухудшение концентрации внимания, снижение уровня сознания, тремор, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические нарушения, нейропатияd, парестезия, сонливость, нарушение речи, дисгевзия
	нечасто	эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные нарушения, паросмия, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения, нарушение координации
Со стороны органов зрения	часто	гемианопия, помутнение зрения, нарушение зренияe, дефект поля зрения, боль в глазах, диплопия
	нечасто	снижение остроты зрения, сухость глаз
Со стороны органов слуха и равновесия	часто	глухотаf, вертиго, звон в ушах, боль в ушахe
	нечасто	ухудшение слуха, средний отит, гиперакузия
Со стороны сердца	нечасто	сердцебиение
Со стороны сердечно-сосудистой системы	часто	кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гипертензия
	нечасто	кровоизлияние в мозг, приливы
Со стороны дыхательной системы	часто	пневмония, одышка, кашель, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей
	нечасто	дыхательная недостаточность†, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, заложенность носа
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	диарея, запор, тошнота, рвота
	часто	стоматит, боль в животеn, диспепсия, дисфагия
	нечасто	вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства, геморрой, сухость полости рта
Со стороны печеночно-желчевыводящей системы	нечасто	печеночная недостаточность†, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражение печени
Со стороны кожи и ее производных	очень часто	сыпь, алопеция
	часто	сухость кожи, эритема, зуд
	нечасто	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакция фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, аномальная пигментация
	Частота неизвестна	реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)
Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани	часто	миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в скелете, миалгия
Со стороны мочевыделительной системы	часто	частое мочеиспускание, недержание мочи
	нечасто	дизурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата	очень часто	утомляемость
	часто	лихорадка, ухудшение самочувствия, астения, тревожность, боль, отек, периферический отек i
	нечасто	ухудшение самочувствия, дрожь, отек лица, изменение окраски языка, жажда, стоматологические расстройства
Лабораторные исследования	часто	повышение уровня ферментовj, увеличение массы тела, уменьшение массы тела
	нечасто	повышение уровня гамма-ГТ
Травмы, отравления и процедурные осложнения	часто	осложнения лучевой терапииk

а Включает фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит

b Включает гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит

c Включает кушингоид, синдром Кушинга

d Включает нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию

e Включает нарушение зрения, расстройство глаз

f Включает глухоту, двустороннюю глухоту, нейросенсорную глухоту, одностороннюю глухоту

g Включает боль в ухе, дискомфорт в ушах

h Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе

i Включает периферический отек, периферический отек

j Включает повышение функции печени, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышенные печеночные ферменты

k Включает лучевую травму, лучевое поражение кожи

† Включая случаи со смертельным исходом

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени — у 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов, с минимальным уровнем между 21 и 28 днем) и быстро улучшалась, как правило, в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии выявлено не было. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении — может увеличивать риск развития инфекции. В ходе исследований в первом цикле лечения у женщин наблюдалась несколько более высокая частота развития нейтропении и тромбоцитопении IV степени, чем у мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида у детей (в возрасте от 3 до 18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных немного, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлена.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Просим медицинских работников сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальные системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной, плотно закрытой флаконе для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 5 мг, 20 мг, 100 мг: по 5 или 20 капсул в флаконе из темного стекла с винтовой крышкой; по 1 флакону в пачке.

Капсулы по 140 мг, 180 мг, 250 мг: по 5 капсул в флаконе из темного стекла с винтовой крышкой; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинические Специалпрепарате мбХ, Германия/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.