Temomedac
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TEMOMEDAC (TEMOMEDAC)
Composición:
Principio activo: temozolomida;
1 cápsula contiene 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg de temozolomida;
Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, ácido tartárico, ácido esteárico;
Cápsulas de 5 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laca, propilenglicol, indigocarmín (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172);
Cápsulas de 20 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laca, propilenglicol, amarillo FCF (E 110);
Cápsulas de 100 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laca, propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172);
Cápsulas de 140 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laca, propilenglicol, indigocarmín (E 132);
Cápsulas de 180 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laca, propilenglicol, óxido de hierro rojo (E 172);
Cápsulas de 250 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laca, propilenglicol, óxido de hierro negro (E 172).
Forma farmacéutica. Cápsulas.
Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina. Las cápsulas contienen un polvo de color blanco a ligeramente amarillento-marrón/claro rosado. En la tapa opaca de las cápsulas hay dos bandas, y en el cuerpo opaco se encuentran los letreros «T 5 mg», «T 20 mg», «T 100 mg», «T 140 mg», «T 180 mg», «T 250 mg». El color de las bandas y de los letreros, así como el tamaño de la cápsula, corresponden a la dosis: para 5 mg – verde; para 20 mg – naranja; para 100 mg – rosa; para 140 mg – azul; para 180 mg – rojo; para 250 mg – negro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Código ATC L01A X03.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El temozolomida es un triazeno que, a valores fisiológicos de pH, sufre una rápida transformación química en su forma activa, el monoclorotriazenoimidazolcarboxamida (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6 y a una alquilación adicional en la posición N7. Las lesiones citotóxicas resultantes aparentemente incluyen un mecanismo de reparación aberrante del grupo metilo.
Farmacocinética.
El temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológicos, principalmente a especies activas: 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). El MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que probablemente sea la especie alquilante activa. Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN, principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación con el AUC del temozolomida, la exposición al MTIC y al AIC representa aproximadamente el 2,4 % y el 23 %, respectivamente. In vivo, el valor de T1/2 del MTIC fue similar al del temozolomida: 1,8 horas.
Absorción. Tras la administración oral en pacientes adultos, el temozolomida se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas a los 20 minutos tras la dosis (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de temozolomida marcada con 14C, la excreción media de 14C en heces durante los 7 días posteriores a la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.
Distribución. El temozolomida presenta una débil unión a proteínas (entre el 10 y el 20 %), por lo que no se espera interacción con sustancias que se unen intensamente a proteínas.
Estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos, así como datos preclínicos, indican que el temozolomida penetra rápidamente a través de la barrera hematoencefálica y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En un paciente se confirmó la presencia del fármaco en el LCR; la exposición en el LCR, según el valor de AUC del temozolomida, fue aproximadamente del 30 % de la exposición en plasma sanguíneo, lo que concuerda con los datos obtenidos en estudios en animales.
Eliminación. El período de semivida (t1/2) del temozolomida en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La principal vía de eliminación del 14C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina durante las 24 horas siguientes, y el resto se elimina como ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones en plasma aumentan en función de la dosis. La depuración del fármaco en plasma, el volumen de distribución y el período de semivida no dependen de la dosis.
Grupos de pacientes particulares. El análisis de la farmacocinética del temozolomida mostró que la depuración del temozolomida no depende de la edad, la función renal ni la dependencia de nicotina. En un estudio farmacocinético específico, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos del fármaco en pacientes con alteración hepática leve o moderada fueron similares a los de pacientes con función hepática normal.
En niños, el valor de concentración en plasma (AUC) es mayor que en adultos. Sin embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) para niños y adultos es la misma y asciende a 1000 mg/m² por ciclo de tratamiento.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento:
- de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en combinación con radioterapia, y posteriormente como monoterapia;
- de pacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años de edad con glioma maligno en forma de glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, en caso de recidiva o progresión de la enfermedad tras la terapia estándar.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los componentes del medicamento o al dacarbazina (DTIC); mielosupresión grave.
Precauciones especiales.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula está dañada, debe evitarse el contacto del contenido en polvo con la piel o las membranas mucosas. Si ocurre contacto con Temodal, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón.
Debe advertirse a los pacientes que guarden las cápsulas en un lugar fuera del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado. La ingestión accidental puede ser mortal en niños.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.
La administración conjunta de Temodal con ranitidina no produjo cambios en el grado de absorción de temozolomida ni en la exposición a su metabolito activo, el ácido monometil triazenimidazol carboxamida (MTIC).
La administración de Temodal junto con alimentos provocó una reducción del 33 % en la Cmáx y una disminución del 9 % en el área bajo la curva (AUC). Dado que no puede descartarse que el cambio en la Cmáx sea clínicamente significativo, Temodal no debe tomarse durante las comidas.
La administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 de la histamina o fenobarbital no altera el aclaramiento de Temodal. La administración concomitante de ácido valproico provocó una reducción leve pero estadísticamente significativa del aclaramiento de temozolomida.
No se han realizado estudios para determinar el efecto del temozolomida sobre el metabolismo o la excreción de otros medicamentos. Sin embargo, dado que el temozolomida no se metaboliza en el hígado y presenta una unión débil a las proteínas plasmáticas, es poco probable que influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos.
La administración de Temodal junto con otras sustancias que suprimen la médula ósea puede aumentar el riesgo de mielosupresión.
Características de uso.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones. Infecciones oportunistas (incluida la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (tales como citomegalovirus y hepatitis B).
Neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Los pacientes que han recibido tratamiento con Temomedac en combinación con radioterapia según un esquema prolongado de 42 días tuvieron un riesgo particular de desarrollar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Por lo tanto, se debe realizar profilaxis contra la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii en todos los pacientes que reciben temozolomida y radioterapia simultáneamente según el esquema de 42 días (máximo 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, la profilaxis debe continuar hasta que la linfopenia alcance un grado ≤ 1.
La frecuencia de aparición de neumonía causada por Pneumocystis jirovecii puede ser mayor si se utiliza temozolomida según un esquema de tratamiento más prolongado. Todos los pacientes que reciben temozolomida, y especialmente aquellos que toman esteroides, deben ser examinados frecuentemente para detectar el desarrollo de neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, independientemente del esquema de tratamiento. Se han notificado casos letales por insuficiencia respiratoria en pacientes que recibieron temozolomida, particularmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Hepatitis B. Hepatitis relacionada con la reactivación del virus de la hepatitis B (HBV), en algunos casos con desenlace letal. Se requiere consulta con un experto en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento en pacientes con prueba serológica positiva para hepatitis B (incluyendo enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados adecuadamente.
Encefalomeningitis herpética.
Se ha notificado encefalomeningitis herpética (incluidos casos letales) en pacientes que recibieron Temomedac en combinación con radioterapia, incluyendo casos de uso concomitante de esteroides.
Hepatotoxicidad.
Se han notificado lesiones hepáticas, incluida insuficiencia hepática letal, en pacientes que recibieron tratamiento con temozolomida. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas basales para evaluar la función hepática. En caso de patología hepática, el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el uso de temozolomida, incluyendo el riesgo de insuficiencia hepática letal. A los pacientes que reciben un ciclo de tratamiento de 42 días se les debe repetir la evaluación funcional del hígado durante el ciclo. En todos los pacientes se deben revisar los parámetros de función hepática tras cada ciclo de tratamiento. En pacientes con alteraciones hepáticas significativas, el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo para continuar el tratamiento. El efecto tóxico sobre el hígado puede manifestarse semanas (o más tarde) después del último curso de tratamiento con temozolomida.
Neoplasias malignas.
Muy raramente se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida leucemia mieloide.
Terapia antiemética.
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes tras la administración de temozolomida. La terapia antiemética puede administrarse antes o después de la administración del medicamento.
Pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado:
se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial del tratamiento concomitante con Temomedac y se recomienda encarecidamente durante la monoterapia.
Pacientes con recidiva o progresión de glioma:
la terapia antiemética puede ser necesaria en pacientes con vómitos graves (grado III o IV) en ciclos previos de tratamiento.
Parámetros de laboratorio.
En pacientes que reciben Temomedac puede desarrollarse mielosupresión, incluida pancitopenia prolongada, que puede conducir a anemia aplásica, a veces con desenlace letal. La evaluación de algunos casos se complicó por el uso concomitante de medicamentos para tratar la anemia aplásica, entre los que se incluyen carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprim. Antes de iniciar el tratamiento con Temomedac, los siguientes parámetros de laboratorio deben cumplir los requisitos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l. Se debe realizar un hemograma completo detallado el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes, y posteriormente cada semana hasta que el recuento absoluto de neutrófilos supere 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas supere 100 × 10⁹/l. Si durante cualquier ciclo el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,0 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l, la dosis en el siguiente ciclo debe reducirse un nivel. Los niveles posibles de dosis diaria son: 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La dosis diaria más baja recomendada es de 100 mg/m².
Pacientes de edad avanzada.
Los pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) tienen un riesgo aumentado de desarrollar neutropenia y trombocitopenia en comparación con pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Temomedac a pacientes de edad avanzada.
Pacientes del sexo masculino.
Temomedac puede tener efectos genotóxicos. Los hombres que reciben tratamiento con temozolomida no deben planificar la concepción de un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento, se debe aconsejar sobre criopreservación de esperma, ya que existe la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con Temomedac.
Lactosa.
Este medicamento contiene lactosa; por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
El medicamento Temomedac contiene sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
El excipiente Amarillo de mordiente FCF (E 110), presente en la cubierta de la cápsula, puede provocar reacciones alérgicas.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. En estudios en animales que recibieron una dosis de 150 mg/m², se obtuvieron datos sobre efectos teratogénicos y/o toxicidad fetal. Por lo tanto, Temomedac no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si fuera necesario utilizar el medicamento durante el embarazo, la mujer debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temomedac.
Lactancia. No se sabe si Temomedac pasa a la leche materna; por lo tanto, durante el tratamiento se debe suspender la lactancia.
Fertilidad en hombres. Temomedac puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se debe recomendar a los hombres que reciben tratamiento con este medicamento no planificar la concepción de un hijo hasta 6 meses después de la última dosis, y se debe aconsejar sobre la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia de la terapia con Temomedac.
Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
La capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse ligeramente afectada durante el tratamiento con Temomedac debido a la posibilidad de desarrollar fatiga y somnolencia.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Temomedac debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales. Temomedac, en forma de cápsulas, debe tomarse en ayunas. La cápsula debe tragarse entera, acompañada de un vaso de agua. No se deben abrir ni masticar las cápsulas. Si después de la administración del medicamento aparece vómito, no se debe tomar una segunda dosis del fármaco en ese mismo día. Puede administrarse simultáneamente terapia antiemética.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado.
Temomedac se utiliza en combinación con radioterapia focal (fase combinada), seguida de 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (fase de monoterapia).
Fase de tratamiento con Temomedac acompañado de radioterapia.
Temomedac se administra por vía oral en una dosis de 75 mg/m² diarios durante 42 días junto con radioterapia (60 Gy en 30 fracciones). No se recomienda la reducción de la dosis; la decisión sobre la interrupción o la suspensión del tratamiento con Temomedac debe tomarse semanalmente en función de los criterios hematológicos y no hematológicos de toxicidad. En esta dosis, el tratamiento con Temomedac puede prolongarse desde los 42 días hasta los 49 días si se cumplen todas las condiciones siguientes:
- recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l;
- recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l;
- criterios de toxicidad general (CTG): toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Durante el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo semanalmente. El tratamiento con Temomedac debe interrumpirse o suspenderse definitivamente durante la fase de terapia combinada, según los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica (véase la tabla 1).
Interrupción o suspensión del tratamiento con Temomedac durante la terapia combinada (Temomedac + radioterapia)
Tabla 1
| Toxicidad |
Interrupción* del tratamiento |
Discontinuación del tratamiento |
| Cantidad absoluta de neutrófilos |
³ 0,5 y < 1,5 × 109/l |
< 0,5 × 109/l |
| Cantidad de plaquetas |
³ 10 y < 100 × 109/l |
< 10 × 109/l |
| TCO: toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas y vómitos) |
TCO, grado 2 |
TCO, grado 3 o 4 |
* – La administración del medicamento Temomedac se reanuda cuando se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l; TCI: toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Monoterapia.
Transcurridas 4 semanas desde la finalización de la fase de tratamiento con «Temomedac + radioterapia», se administra Temomedac durante 6 ciclos adicionales de terapia. La dosis durante el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días de un ciclo de 28 días (5 días de administración de Temomedac, 23 días sin administración). La dosis de Temomedac durante el Ciclo 2 se incrementa hasta 200 mg/m² al día si durante el Ciclo 1 la TCI: toxicidad no hematológica fue ≤ grado 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos fue ≥ 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas fue ≥ 100 × 10⁹/l. Si no se produce el aumento de dosis en el Ciclo 2, tampoco se aumentará en los ciclos posteriores. La dosis de 200 mg/m² al día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente se mantiene, salvo que se desarrolle toxicidad. En cada ciclo, la administración de Temomedac se realiza durante 5 días consecutivos seguidos de un intervalo de 23 días sin tratamiento. La reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Temomedac durante la monoterapia debe realizarse de acuerdo con las tablas 2 y 3. Durante el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo detallado el día 22 (día 21 después de la primera dosis). La reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Temomedac debe realizarse de acuerdo con la tabla 3.
Dosificación de Temomedac para monoterapia
Tabla 2
| Nivel de dosis |
Dosis (mg/m2/día) |
Nota |
|
100 |
Reducción por toxicidad previa |
| 0 |
150 |
Dosis durante el Ciclo 1 |
| 1 |
200 |
Dosis durante los Ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad |
Reducción de la dosis o interrupción del uso del medicamento Temomedac durante la monoterapia
Tabla 3
| Toxicidad |
Reducción de la dosis en 1 nivela |
Interrupción del tratamiento |
| Cantidad absoluta de neutrófilos |
< 1,0 × 109/l |
b |
| Cantidad de plaquetas |
< 50 × 109/l |
b |
| TCO: toxicidad no hematológica (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos) |
TCO, grado 3 |
TCO, grado 4b |
a – la dosis del medicamento Temomedac se indica en la tabla 2;
b – Temomedac se interrumpe si el nivel de dosis –1 (100 mg/m²) continúa asociado con toxicidad inaceptable o si la toxicidad no hematológica grado 3 (excepto alopecia, náuseas y vómitos) se repite tras la reducción de la dosis.
Glioma maligno recurrente o progresivo en adultos y niños a partir de 3 años de edad
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes que previamente no han recibido quimioterapia, Temomedac se administra una vez al día a una dosis de 200 mg/m² durante 5 días consecutivos, seguido de un intervalo de 23 días sin tratamiento. En pacientes que previamente han recibido quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días; en el ciclo 2, la dosis puede aumentarse a
200 mg/m² una vez al día durante 5 días, siempre que no se haya presentado toxicidad hematológica.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes con alteración de la función hepática o renal
La farmacocinética de temozolomida es comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteración hepática leve o moderada. No existen datos sobre el uso de temozolomida en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh) ni en pacientes con alteración de la función renal. Según las propiedades farmacocinéticas de temozolomida, es poco probable que sea necesario reducir la dosis en pacientes con alteración hepática grave o con cualquier grado de alteración renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar temozolomida a estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
De acuerdo con los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes entre 19 y 78 años, el aclaramiento de temozolomida no depende de la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (a partir de 70 años) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia.
Pacientes pediátricos
Temomedac está indicado en niños a partir de 3 años únicamente para el tratamiento de glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia con el medicamento en este grupo pediátrico es muy limitada. La seguridad y eficacia de temozolomida en niños menores de 3 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosis
Se han evaluado clínicamente dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m² (dosis total administrada en un ciclo de cinco días). Se observó toxicidad hematológica dependiente de la dosis con todas las dosis administradas, aunque, como era de esperar, fue más pronunciada con las dosis más altas. Un paciente recibió accidentalmente una sobredosis de 10 000 mg (dosis total en un ciclo de 5 días), lo que provocó pancitopenia, fiebre, insuficiencia multiorgánica y resultado fatal. Se han notificado casos de pacientes que tomaron las dosis recomendadas (150-200 mg/m²) durante más de 5 días (hasta 64 días), desarrollando supresión de la médula ósea (con o sin infección), en algunos casos grave y prolongada, con desenlace letal.
En caso de sobredosis, se recomienda realizar un examen hematológico y proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario.
Reacciones adversas
Estudios clínicos
En pacientes que recibieron temozolomida en estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, astenia, convulsiones y erupción cutánea. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas previstas, notificadas con frecuencia o muy frecuencia, se muestran en las tablas 4-5. A continuación de la tabla 4 se indica la frecuencia de manifestaciones de laboratorio de grado III-IV.
En pacientes con glioma maligno recidivante o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron particularmente frecuentes. Habitualmente, estos eventos fueron de grado I o II (0-5 episodios de vómitos en 24 horas), y desaparecieron espontáneamente o fueron fácilmente controlados mediante terapia antiemética estándar. La frecuencia de náuseas y vómitos graves fue del 4 %.
Lista de reacciones adversas en forma de tabla
Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el período poscomercialización del temozolomida se enumeran en la tabla 4.
Las reacciones adversas se clasifican según la categoría de órganos y sistemas y la frecuencia de aparición. La frecuencia de los efectos adversos se presenta según los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
| Tabla 4. Reacciones adversas en pacientes que utilizaron temozolomida |
||
| Manifestaciones infecciosas |
frecuentes |
infección, herpes simple, faringitis, candidiasis oral |
| infrecuentes |
infección oportunista (incluyendo neumonía causada por Pneumocystis carinii), sepsis†, meningoencefalitis herpética†, infección por CMV, reactivación del CMV, virus de la hepatitis B†, reactivación del herpes simple, reactivación de infección, infección de herida, gastroenteritis |
|
| Neoplasias benignas, malignas y de localización incierta |
infrecuentes |
síndrome mielodisplásico (SMD), tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia mieloide |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
frecuentes |
neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, anemia |
| infrecuentes |
pancitopenia prolongada, anemia aplásica†, pancitopenia, petequias |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
frecuentes |
reacciones alérgicas |
| infrecuentes |
reacciones anafilácticas |
|
| Trastornos endocrinos |
frecuentes |
cushingoide |
| infrecuentes |
diabetes insípida |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
muy frecuentes |
anorexia |
| frecuentes |
hiperglucemia |
|
| infrecuentes |
hipokalemia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina |
|
| Trastornos psiquiátricos |
frecuentes |
ansiedad, amnesia, depresión, inquietud, confusión, insomnio |
| infrecuentes |
trastornos del comportamiento, labilidad emocional, alucinaciones, apatía |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
muy frecuentes |
convulsiones, hemiparesia, afasia/disfasia, cefalea |
| frecuentes |
ataxia, alteración del equilibrio, alteraciones cognitivas, dificultad de concentración, disminución del nivel de conciencia, temblor, hipestesia, deterioro de la memoria, trastornos neurológicos, neuropatíad, parestesia, somnolencia, trastorno del habla, disgeusia |
|
| infrecuentes |
estado epiléptico, hemiplejía, trastornos extrapiramidales, parosmia, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales, alteración de la coordinación |
|
| Trastornos oculares |
frecuentes |
hemianopsia, visión borrosa, alteración de la visióne, defecto del campo visual, dolor ocular, diplopía |
| infrecuentes |
disminución de la agudeza visual, sequedad ocular |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
frecuentes |
sorderaf, vértigo, acúfenos, dolor de oídoe |
| infrecuentes |
disminución de la audición, otitis media, hiperacusia |
|
| Trastornos cardíacos |
infrecuentes |
palpitaciones |
| Trastornos vasculares |
frecuentes |
hemorragia, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, hipertensión |
| infrecuentes |
hemorragia cerebral, sofocos |
|
| Trastornos respiratorios |
frecuentes |
neumonía, disnea, tos, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores |
| infrecuentes |
insuficiencia respiratoria†, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, congestión nasal |
|
| Trastornos gastrointestinales |
muy frecuentes |
diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos |
| frecuentes |
estomatitis, dolor abdominaln, dispepsia, disfagia |
|
| infrecuentes |
distensión abdominal, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales, hemorroides, sequedad de boca |
|
| Trastornos hepatobiliares |
infrecuentes |
insuficiencia hepática†, hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos |
muy frecuentes |
erupción cutánea, alopecia |
| frecuentes |
sequedad de la piel, eritema, prurito |
|
| infrecuentes |
necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, descamación de la piel, reacción de fotosensibilidad, urticaria, exantema, dermatitis, sudoración excesiva, pigmentación anormal |
|
| Frecuencia desconocida |
reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
frecuentes |
miopatía, debilidad muscular, artralgia, dolor óseo, mialgia |
| Trastornos renales y urinarios |
frecuentes |
polaquiuria, incontinencia urinaria |
| infrecuentes |
disuria |
|
| Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas |
infrecuentes |
sangrado vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor de mamas, impotencia |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
muy frecuentes |
cansancio |
| frecuentes |
fiebre, empeoramiento del estado general, astenia, ansiedad, dolor, edema, edema periférico i |
|
| infrecuentes |
empeoramiento del estado general, temblores, edema facial, cambio en el color de la lengua, sed, trastornos dentales |
|
| Pruebas de laboratorio |
frecuentes |
aumento de enzimasj, aumento de peso, pérdida de peso |
| infrecuentes |
aumento de la gamma-GT |
|
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales |
frecuentes |
lesiones por radioterapiak |
a Incluye faringitis, faringitis nasofaríngea, faringitis estreptocócica
b Incluye gastroenteritis, gastroenteritis vírico
c Incluye aspecto cushingoide, síndrome de Cushing
d Incluye neuropatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica
e Incluye trastorno visual, trastorno ocular
f Incluye sordera, sordera bilateral, sordera neurosensorial, sordera unilateral
g Incluye dolor de oído, molestias en el oído
h Incluye dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte baja del abdomen, molestias abdominales
i Incluye edema periférico, edema periférico
j Incluye alteración de la función hepática, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, enzimas hepáticos elevados
k Incluye lesión por radiación, lesión por radiación en la piel
† Incluyendo casos con desenlace fatal
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Parámetros de laboratorio
Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una manifestación de toxicidad dependiente de la dosis en la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo el temozolomida. Durante la fase combinada de tratamiento y la monoterapia con temozolomida, la neutropenia de grado III o IV se observó en el 8 % de los pacientes, y la trombocitopenia de grado III o IV en el 14 % de los pacientes.
Glioma maligno recurrente o progresivo
Parámetros de laboratorio
La trombocitopenia y la neutropenia de grado III o IV se observaron en el 19 % y el 17 % de los pacientes tratados por glioma maligno, respectivamente. Esto condujo a hospitalización y/o interrupción del tratamiento con temozolomida en el 8 % y el 4 % de los pacientes, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente durante los primeros ciclos, con el recuento más bajo entre los días 21 y 28) y el estado mejoró rápidamente, generalmente en 1-2 semanas. No se observaron signos de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección. En los estudios, durante el primer ciclo de tratamiento, las mujeres presentaron una frecuencia ligeramente mayor de neutropenia y trombocitopenia de grado IV en comparación con los hombres.
Pacientes pediátricos.
Se ha estudiado la administración oral de temozolomida en niños (de 3 a 18 años de edad) con recidiva de glioma del tronco encefálico o recidiva de astrocitoma de alto grado, con un régimen de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerabilidad del medicamento en niños sea similar a la de los adultos. La seguridad del uso de temozolomida en niños menores de 3 años no ha sido establecida.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el frasco original bien cerrado, para protegerlo de la humedad.
Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
Cápsulas de 5 mg, 20 mg, 100 mg: 5 ó 20 cápsulas en un frasco de vidrio oscuro con tapón roscado; 1 frasco en una caja.
Cápsulas de 140 mg, 180 mg, 250 mg: 5 cápsulas en un frasco de vidrio oscuro con tapón roscado; 1 frasco en una caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Alemania / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Alemania / Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.