Телмиста нd 80: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТЕЛМИСТА Н 40 ТЕЛМИСТА Н 80 ТЕЛМИСТА НD 80 (TELMISTA® Н 40 TELMISTA® Н 80 TELMISTA® НD 80)

Состав:

действующие вещества: телмисартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит 40 мг телмисартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 80 мг телмисартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 80 мг телмисартана и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: меглюмин, натрия гидроксид, повидон, лактозы моногидрат, сорбитол (Е 420), магния стеарат, маннитол (Е 421), маннитол DC (Е 421), гидроксипропилцеллюлоза, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, оксид железа красный (Е 172) – для таблеток Телмиста Н 40, Телмиста Н 80, оксид железа желтый (Е 172) – для таблеток Телмиста НD 80.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Телмиста Н 40: двуслойные, двояковыпуклые, овальные таблетки от белого до почти белого или розово-белого цвета с одной стороны и розово-мраморные с другой стороны.

Телмиста Н 80: двуслойные, двояковыпуклые, овальные таблетки от белого до почти белого или розово-белого цвета с одной стороны и розово-мраморные с другой стороны.

Телмиста НD 80: двуслойные, двояковыпуклые, овальные таблетки от белого до желтовато-белого цвета с одной стороны и желто-мраморные с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ C09D A07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фиксированная комбинация телмисартан/гидрохлоротиазид представляет собой сочетание антагониста рецепторов ангиотензина II — телмисартана и тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности. Телмисартан/гидрохлоротиазид при применении 1 раз в сутки в пределах терапевтических доз обеспечивает эффективное и постепенное снижение артериального давления.

Механизм действия

Телмисартан эффективен при пероральном применении и является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (субтип АТ₁). Обладая очень высокой аффинностью к данному субтипу рецепторов, телмисартан вытесняет ангиотензин II из его связей с АТ₁-рецепторами. Не проявляет никакого частичного агонистического эффекта на АТ₁-рецепторы. Телмисартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет аффинности к другим рецепторам, включая АТ₂ и другие менее характеризованные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как и неизвестно влияние возможной «сверхстимуляции» их ангиотензином II, уровень которого повышается под действием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин плазмы крови человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (киназу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

Препарат в дозе 80 мг почти полностью подавляет гипертензивное действие ангиотензина II у человека. Действие препарата продолжается более 24 часов и сохраняется до 48 часов.

Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснен. Тиазидные диуретики влияют на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, тем самым непосредственно повышают экскрецию натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Вследствие диуретического действия гидрохлоротиазида уменьшается объем плазмы крови, повышается активность ренина в плазме крови, увеличивается секреция альдостерона с соответствующим увеличением выведения калия и бикарбонатов с мочой и снижением уровня калия в сыворотке крови. Возможно, за счёт блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) совместное применение телмисартана способствует обратному процессу потери калия, связанному с этими диуретиками. При применении гидрохлоротиазида начало диуреза наступает через 2 часа, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, тогда как действие продолжается приблизительно 6–12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

После применения первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4–8 недель после начала лечения и сохраняется при длительной терапии. Гипотензивный эффект поддерживается стабильно в течение 24 часов после приёма препарата, включая последние 4 часа перед приёмом следующей дозы. Это подтверждается измерением артериального давления в момент максимального эффекта и непосредственно перед приёмом следующей дозы (соотношение минимальных и максимальных показателей выше 80 % после приёма доз 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований).

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление, не влияя на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с таковой других классов антигипертензивных препаратов (продемонстрировано в ходе клинических исследований при сравнении телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом, лозартаном и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к значениям, предшествовавшим лечению, без вероятности развития синдрома отмены.

Влияние телмисартана на уровень смертности и сердечно-сосудистую заболеваемость до настоящего времени неизвестно.

Эпидемиологические исследования выявили, что длительное лечение гидрохлоротиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

Влияние фиксированной комбинации телмисартана/гидрохлоротиазида на смертность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестно.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Доступные данные эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между кумулятивной дозой гидрохлоротиазида и НМРК.

Фармакокинетика.

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику каждого из препаратов у здоровых добровольцев.

Всасывание

Телмисартан. После перорального применения максимальная концентрация телмисартана (C_max) достигается через 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозе 40 мг и 160 мг составляет 42 % и 58 % соответственно. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана, уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для телмисартана варьирует приблизительно от 6 % (доза 40 мг) до приблизительно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часа после применения препарата концентрация в плазме крови одинакова, независимо от того, принимают ли телмисартан натощак или с пищей. Считается, что незначительное снижение AUC не приводит к уменьшению терапевтической эффективности. Телмисартан не накапливается в плазме крови в значительной степени при повторных приёмах.

Гидрохлоротиазид. После перорального применения комбинации телмисартана/гидрохлоротиазида C_max гидрохлоротиазида достигается через 1–3 часа. Из-за совокупной почечной экскреции гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60 %.

Распределение

Телмисартан. Телмисартан сильно связывается с белками плазмы крови (>99,5 %), главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объём распределения составляет приблизительно 500 л, что указывает на повышенное связывание с тканями.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68 %, объём распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется путём конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, идентифицированным у человека. После применения однократной дозы 14С-меченного телмисартана глюкуронид демонстрирует приблизительно 11 % измеренной радиоактивности в плазме крови. Цитохром Р450 изоферменты не участвуют в метаболизме телмисартана.

Гидрохлоротиазид. Не метаболизируется у человека.

Выведение

Телмисартан. После внутривенного или перорального применения 14С-меченного телмисартана большая часть дозы (>97 %) выводится с калом через билиарную экскрецию. Только незначительное количество обнаруживается в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального применения составляет >1500 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов.

Гидрохлоротиазид выводится почти полностью в неизменённой форме с мочой. Приблизительно 60 % пероральной дозы выводится в неизменённом виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения — 10–15 часов.

Линейность/нелинейность

Телмисартан. Фармакокинетика телмисартана, применяемого перорально, нелинейна в дозах от 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации в плазме крови (C_max и AUC) при увеличении дозы.

Гидрохлоротиазид демонстрирует линейную фармакокинетику.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пол. Концентрация телмисартана в плазме крови у женщин в целом в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, степень снижения артериального давления у женщин существенно не возрастает, как и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в коррекции дозы нет. У женщин наблюдается тенденция к более высокой, чем у мужчин, концентрации гидрохлоротиазида, однако клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Почки не участвуют в выведении телмисартана. На основании ограниченного опыта применения препарата пациентам со слабыми до умеренных нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин, в среднем около 50 мл/мин) коррекция дозы для этих пациентов не требуется. Телмисартан не выводится при гемодиализе. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида снижается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов с удалённой или отсутствующей почкой период полувыведения составляет приблизительно 34 часа.

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени выявили увеличение абсолютной биодоступности почти на 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не изменяется.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия.

Препарат Телмиста Н 40 или Телмиста Н 80, таблетки в фиксированной дозированной комбинации (40 мг или 80 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлоротиазида), показан к применению взрослым пациентам, если прием телмисартана в качестве монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления.

Препарат Телмиста НD 80 (80 мг телмисартана/25 мг гидрохлоротиазида) показан к применению взрослым пациентам, если прием препарата Телмиста Н 80 (80 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлоротиазида) не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления, либо взрослым пациентам, артериальное давление которых ранее было стабилизировано при применении телмисартана и гидрохлоротиазида по отдельности.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
Повышенная чувствительность к другим производным сульфаниламидов (гидрохлоротиазид — производное сульфаниламида).
Беременность и планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
Холестатические и билиарные обструктивные нарушения.
Тяжелые нарушения функции печени.
Анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.
Период лактации.
Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Детский возраст (до 18 лет).

Одновременное применение телмисартана/гидрохлоротиазида с алискереном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ зарегистрировано обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его токсичности. О таких редких случаях взаимодействия сообщалось при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая телмисартан/гидрохлоротиазид). Одновременное применение лития и препарата Телмиста Н, Телмиста НD не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Если доказана эффективность данной комбинации при одновременном применении, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, ассоциированные с потерей калия и гипокалиемией (например, другие калий-выводящие диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицины, карбеноксолоны, пенициллин G натрия, салициловая кислота и ее производные). При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлоротиазида/телмисартана рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Указанные лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлоротиазида на уровень калия в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень натрия и вызывать гиперкалиемию (например, лекарственные средства, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия). При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлоротиазида/телмисартана рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение указанных лекарственных средств может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови, поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые вызывают нарушения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и снимать ЭКГ при применении препарата Телмиста Н, Телмиста НD вместе со следующими препаратами, вызывающими нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, с гликозидами дигиталиса, антиаритмическими препаратами) и лекарственными средствами, которые стимулируют фибрилляцию желудочков сердца (включая некоторые антиаритмические препараты), гипокалиемию, являющуюся провоцирующим фактором фибрилляции желудочков:

антиаритмические лекарственные средства Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические лекарственные средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин IV).

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, приводят к развитию аритмии сердца, вызванной дигиталисом (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином зафиксировано повышение средних значений максимальной (49 %) и минимальной (20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале применения, при коррекции дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровень дигоксина, чтобы поддерживать его в терапевтических пределах.

Другие антигипертензивные препараты. Телмисартан может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов.

Клинические данные показали, что двойная блокада РААС с помощью комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерена связана с более высокой частотой возникновения таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности), по сравнению с применением одного РААС-действующего агента (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антидиабетического лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин. Метформин следует с осторожностью применять из-за риска развития лактоацидоза при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Холестираминовая и холестиполовая смолы. Абсорбция гидрохлоротиазида ослабляется при наличии ионообменных смол.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП) могут уменьшить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков и антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (у пациентов с обезвоживанием или у пожилых пациентов с нарушениями функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и агентов, угнетающих циклооксигеназу, может вызвать нарушение функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. После начала терапии комбинацией лекарственных средств и периодически в дальнейшем пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и проводить тщательный контроль функции почек.

В ходе одного из исследований одновременное применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению в 2,5 раза AUC и Cmax рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин). Действие вазопрессорных аминов может быть ослаблено.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин). Действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазида может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повысить уровень кальция в сыворотке крови вследствие снижения экскреции. При необходимости назначения добавок кальция или лекарственных средств, сохраняющих кальций (например, терапия витамином D), следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Бета-блокаторы и диазоксид. Гипергликемическое действие бета-блокаторов и диазоксида может быть усилено тиазидами.

Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность тиазидных диуретиков путем повышения гастроинтестинальной моторики и степени опорожнения желудка.

Амантадин. Тиазиды могут увеличить риск побочного действия, вызванного амантадином.

Цитотоксические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшить почечную экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.

С учетом фармакологических свойств ожидается, что баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных лекарственных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться при употреблении алкоголя, приеме барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. В связи с риском симптоматической гипонатриемии необходим клинический и биологический мониторинг.

Йодсодержащие контрастные средства. В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациентам требуется регидратация до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлоротиазид усиливает нарушения электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Особенности применения.

Беременность. Противопоказано начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, имеющих установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Нарушения функции печени. Препарат Телмиста Н, Телмиста НD не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), поскольку телмисартан выводится преимущественно с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени. Препарат Телмиста Н, Телмиста НD следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку этот препарат может вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже незначительные изменения водно-солевого баланса могут привести к печеночной коме. Клинический опыт применения телмисартана/гидрохлоротиазида для лечения пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Ренальная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с двухсторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, влияющие на РААС.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. Телмисартан/гидрохлоротиазид противопоказано назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Отсутствует опыт назначения препарата Телмиста Н, Телмиста НD пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или с недавно трансплантированной почкой. Имеется ограниченный опыт применения препарата для лечения пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушениями функции почек может развиться азотемия, связанная с тиазидными диуретиками.

Снижение внутрисосудистого объема жидкости. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости и/или натрия в результате диуретической терапии, ограничения соли в диете, диареи или рвоты. Перед применением препарата Телмиста Н, Телмиста НD такие состояния необходимо корректировать.

Двойная блокада РААС.

Имеются доказательства, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренa повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (вплоть до острой почечной недостаточности).

Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренa не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции РААС. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), применение других лекарственных средств, влияющих на РААС, может быть связано с острым артериальным гипотонусом, гиперазотемией, олигурией, редко — с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы, поэтому применение данного лекарственного средства этим пациентам не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, требуется особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболическое и эндокринное действие. Терапия тиазидом может уменьшить толерантность к глюкозе, тогда как у пациентов с диабетом, получающих инсулин или антидиабетическую терапию и применяющих телмисартан, может возникнуть гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать уровень глюкозы в крови; может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемических препаратов. Во время терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет. Повышение уровня холестерина и триглицеридов связывают с диуретической терапией тиазидами, однако при применении препарата, содержащего 12,5 мг гидрохлоротиазида, наблюдалось минимальное повышение уровня холестерина и триглицеридов или не наблюдалось вовсе. У некоторых пациентов, получающих тиазидную терапию, может возникнуть гиперурикемия или явная подагра.

Нарушения электролитного баланса. Всем пациентам, принимающим диуретики, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-солевого баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз), которые могут развиваться при одновременном возникновении диареи и рвоты. Признаками нарушения водно-солевого баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипокалиемия. Несмотря на то, что в результате применения тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, сопутствующая терапия телмисартаном может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов со значительным диурезом, у пациентов, принимающих неадекватные пероральные дозы электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гиперкалиемия. Напротив, вследствие антагонизма рецепторов ангиотензина II (АТ1), вызванного телмисартаном — компонентом препарата Телмиста Н, Телмиста НD, может возникнуть гиперкалиемия. Однако клинически значимая гиперкалиемия в результате приема препарата Телмиста Н, Телмиста НD не была подтверждена документально, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность и/или сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом Телмиста Н, Телмиста НD (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Нет доказательств того, что лекарственное средство Телмиста Н, Телмиста НD будет снижать гипонатриемию, вызванную диуретиками, или предотвращать ее возникновение. Дефицит хлора в основном является слабым и обычно не требует лечения.
Гиперкальциемия. Тиазиды могут уменьшить выделение кальция с мочой и вызвать скачкообразное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений обмена кальция. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением анализа функций паращитовидной железы.
Гипомагниемия. Тиазиды продемонстрировали повышение выделения магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сорбит и лактозы моногидрат. Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат и сорбит, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы и/или наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан, вероятно, менее эффективен для снижения артериального давления у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, из-за распространенного низкого ренинового состояния у этой популяции пациентов с артериальной гипертензией.

Другие. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Общие сведения. Большая вероятность возникновения реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду у пациентов с наличием аллергии или бронхиальной астмы, но больше это вероятно у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе. Обострение или активация системной красной волчанки (СКВ) наблюдалась при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

При применении тиазидных диуретиков наблюдались случаи реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакции фоточувствительности возникают во время лечения, рекомендуется прекратить применение препарата. Если считается необходимым повторное применение диуретиков, рекомендуется защищать открытые участки от действия солнца или искусственного ультрафиолетового излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, как и сульфонамид, может вызвать реакцию повышенной чувствительности и, как следствие, — хориоидальный выпот с дефектом поля зрения, острую переходную миопию и острый закрытоугольный глаукому.

Симптомы включают внезапное начало падения остроты зрения или глазную боль и обычно наблюдаются от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Не леченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Необходимо как можно скорее отменить лечение гидрохлоротиазидом. Может возникнуть необходимость в неотложной медицинской, в том числе хирургической, терапии в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

В двух эпидемиологических исследованиях на основе Датского Национального Регистра Рака наблюдался повышенный риск НМРК (базальноклеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР)) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК и должны регулярно проверять свою кожу на наличие новых поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Возможны профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей. Необходимо рекомендовать пациентам адекватную защиту от такого воздействия, чтобы минимизировать риск возникновения рака кожи. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно изучить, в том числе путем гистологического исследования биоптата. Применение гидрохлоротиазида также необходимо пересмотреть пациентам, которые ранее имели НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием телмисартана/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРВИ после приема гидрохлоротиазида.

Препарат может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов:

препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;
препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время применения данного лекарственного средства подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Нет данных о применении комбинации телмисартана/гидрохлоротиазида беременными.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов в I триместре беременности не окончательны, однако незначительное увеличение риска исключить нельзя.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность у людей (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II со II триместра беременности рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. В связи с фармакологическим механизмом действия гидрохлоротиазида, применение препарата во II и III триместрах может нарушить перфузию плод-плацента и привести к таким внутриутробным и неонатальным эффектам, как желтуха, нарушение электролитного баланса у плода и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять при отеках, артериальной гипертензии, вызванных беременностью, или при позднем токсикозе из-за риска уменьшения объема плазмы крови и плацентарной гипоперфузии без положительного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять при значительной артериальной гипертензии беременным, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

Период грудного вскармливания

Поскольку отсутствует информация о применении препарата Телмиста Н, Телмиста НD во время грудного вскармливания, противопоказано принимать препарат в период грудного вскармливания; следует отдать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид в незначительных количествах выделяется в грудное молоко. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока. Фертильность

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Телмиста Н, Телмиста НD может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, в частности при применении препарата редко может возникать головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Препарат Телмиста Н, Телмиста НD назначают пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении монотерапии телмисартаном. Перед переходом на лечение препаратом Телмиста Н, Телмиста НD следует определить дозу каждого из компонентов. Может быть рассмотрена непосредственная замена монотерапии на фиксированные комбинации.

Препарат Телмиста Н 40 можно назначать 1 раз в сутки пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении таблеток телмисартана 40 мг.
Препарат Телмиста Н 80 можно назначать 1 раз в сутки пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении таблеток телмисартана 80 мг.
Препарат Телмиста НD 80 можно назначать 1 раз в сутки пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении препарата Телмиста Н 80, либо пациентам, артериальное давление которых ранее стабилизировалось при применении телмисартана и гидрохлоротиазида по отдельности.

Нарушение функции почек. Рекомендуется периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени суточная доза препарата не должна превышать 40 мг/12,5 мг. Препарат Телмиста Н, Телмиста НD не назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует назначать тиазиды пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пожилые пациенты. Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Способ применения.

Препарат Телмиста Н, Телмиста НD следует принимать перорально 1 раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Телмиста Н, Телмиста НD у детей (в возрасте до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Информация о передозировке телмисартаном у людей ограничена. Степень удаления гидрохлоротиазида при гемодиализе неизвестна.

Симптомы. Наиболее вероятными ожидаемыми проявлениями передозировки телмисартаном являются артериальная гипотензия и тахикардия; также наблюдались брадикардия, головокружение, рвота, повышение креатинина сыворотки крови и острая почечная недостаточность. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазму мышц и/или усилению сердечной аритмии, что связано с одновременным применением препаратов дигиталиса или определенных антиаритмических средств.

Лечение. Телмисартан не удаляется при гемодиализе. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение при возникновении симптомов передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапия зависит от времени приема таблетки и тяжести симптомов. Поддерживающие мероприятия включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. При лечении передозировки может быть полезным применение активированного угля. Следует проводить мониторинг уровня электролитов и креатинина. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и оказать помощь с применением солевых и объемных растворов.

Побочные реакции.

Характеристика профиля безопасности. Побочной реакцией, наблюдавшейся часто, было головокружение. Тяжелый ангионевротический отек возможен редко (≥1/10000 – < 1/1000).

Частоту и характер сообщений о побочных реакциях для препарата Телмиста Н 80 можно сравнить с количеством сообщений для препарата Телмиста НD 80. Количество побочных реакций не является дозозависимым и не связано с полом, возрастом или расой пациента.

Характеристика побочных реакций

В соответствии с классом системы органов ниже приведены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комбинации телмисартана и гидрохлоротиазида, которые наблюдались чаще по сравнению с плацебо. Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе исследований, но могут ожидаться при лечении препаратами Телмиста Н, Телмиста НD и основанные на опыте применения телмисартана или гидрохлоротиазида по отдельности, также приведены ниже в отдельных подразделах.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии:

редко – бронхит, фарингит, синусит.

Со стороны иммунной системы:

редко – усиление или активация СКВ1.

Нарушения обмена веществ:

нечасто – гипокалиемия;

редко – гиперурикемия, гипонатриемия.

Со стороны психики:

нечасто – тревожность;

редко – депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто – головокружение;

нечасто – синкопе, парестезия;

редко – бессонница, нарушение сна.

Со стороны органов зрения:

редко – нарушение зрения, преходящая нечеткость зрения.

Со стороны вестибулярного аппарата:

нечасто – вертиго.

Со стороны сердца:

нечасто – тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов:

нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто – одышка;

редко – респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

нечасто – диарея, сухость во рту, метеоризм;

редко – боли в животе, запор, диспепсия, рвота, гастрит.

Гепатобилиарные нарушения:

редко – нарушение функции печени/расстройства функции печени2.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

редко – ангионевротический отек (в т.ч. с летальным исходом), эритема, зуд, сыпь, повышенное потоотделение, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

нечасто – боль в спине, судороги мышц, миалгия;

редко – артралгия, судороги икроножных мышц, боль в ногах.

Со стороны половой системы:

нечасто – импотенция.

Общие нарушения:

нечасто – боль в грудной клетке;

редко – симптомы, подобные гриппу, боль.

Лабораторные данные:

нечасто – повышение уровня мочевой кислоты в крови;

редко – повышение уровня креатинина, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня ферментов печени.

1 На основании постмаркетингового наблюдения.

2 См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций».

Дополнительная информация по отдельным компонентам.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями при применении препаратов Телмиста Н, Телмиста НD, даже если они не наблюдались в ходе клинических исследований.

Телмисартан

Побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, принимавших плацебо и телмисартан. Ниже приведены дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований монотерапии телмисартаном при артериальной гипертензии или у пациентов в возрасте от 50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Инфекции и инвазии:

нечасто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы (включая цистит);

редко – сепсис, в т.ч. с летальным исходом3.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

нечасто – анемия;

редко – эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко – повышенная чувствительность, анафилактические реакции.

Нарушения обмена веществ:

нечасто – гиперкалиемия;

редко – гипокалиемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны сердца:

нечасто – брадикардия.

Со стороны нервной системы:

частота неизвестна – сонливость.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто – кашель;

очень редко – интерстициальное заболевание легких3.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

редко – дискомфорт в желудке.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

редко – экзема, лекарственный дерматит, токсический дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

редко – артроз, боль в сухожилиях.

Со стороны мочевыделительной системы:

нечасто – почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность).

Общие нарушения:

нечасто – астения.

Лабораторные данные:

редко – снижение уровня гемоглобина.

3 См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций».

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид может вызвать или усилить гиповолемию, которая может привести к электролитному дисбалансу (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие с неизвестной частотой при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Инфекции и инвазии:

частота неизвестна – сиалоаденит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

частота неизвестна – НМРШ (БКР и ПКР).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

редко – тромбоцитопения (иногда с пурпурой);

частота неизвестна – апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна – анафилактические реакции, анафилактический шок, повышенная чувствительность.

Со стороны эндокринной системы:

частота неизвестна – потеря контроля над диабетом, снижение толерантности к глюкозе, что может привести к манифестации латентного сахарного диабета.

Нарушения обмена веществ:

часто – гипомагниемия;

редко – гиперкальциемия;

очень редко – гипохлоремический алкалоз;

частота неизвестна – анорексия, потеря аппетита, электролитный дисбаланс, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиповолемия, гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Со стороны психики:

частота неизвестна – беспокойство, дезориентация, сонливость, нервозность, изменения настроения.

Со стороны нервной системы:

редко – головная боль;

частота неизвестна – легкое головокружение, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

частота неизвестна – ксантоопсия, острая близорукость, острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот.

Со стороны сосудов:

частота неизвестна – некротический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень редко – острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота;

частота неизвестна – панкреатит, дискомфорт в желудке, ощущение жажды, тошнота.

Гепатобилиарные нарушения:

частота неизвестна – гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха, холецистит.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

частота неизвестна – синдром, подобный красной волчанке, реакции фоточувствительности, васкулит кожи, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

частота неизвестна – слабость.

Со стороны мочевыделительной системы:

частота неизвестна – интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез:

частота неизвестна – расстройства половой функции.

Общие нарушения:

частота неизвестна – озноб.

Лабораторные данные:

частота неизвестна – повышение уровня триглицеридов.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушение функции печени/расстройства функции печени. Большинство случаев нарушения функции печени/расстройства функции печени, о которых сообщалось в постмаркетинговый период при применении телмисартана, наблюдались у пациентов японской национальности. Последние более склонны к этим побочным реакциям.

Сепсис. В ходе исследования у пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем у тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого до сих пор неизвестна.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких, связанного с приемом телмисартана, сообщалось в ходе постмаркетингового применения. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРШ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам необходимо сообщать о подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4, или 8, или 12, или 14 блистеров в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9, или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.