Тазпен

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАЗПЕН (Tazpen)

Состав:

действующие вещества: piperacillin sodium, tazobactam sodium;

1 флакон содержит пиперациллин натрия эквивалентно пиперациллину 2 г или 4 г и тазобактам натрия эквивалентно тазобактаму 250 мг (0,25 г) или 500 мг (0,5 г).

Лекарственная форма.

Порошок для раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизованный от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины. Пиперациллин и ингибитор фермента.

Код АТХ J01C R05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пиперациллин — полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий и подавляющий активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки. Тазобактам, сульфоновое производное триазолилметилпенициллановой кислоты, является ингибитором многих бета-лактамаз, включая плазмидные и хромосомные ферменты, которые часто обуславливают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, включая цефалоспорины третьего поколения. Тазобактам обладает лишь незначительной антибактериальной активностью. Наличие тазобактама в комбинированном препарате Тазпен усиливает и расширяет антимикробный спектр пиперациллина, включая бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, которые обычно нечувствительны к нему и к другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазпен сочетает в себе свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамаз. Тазпен активен в отношении следующих микроорганизмов:

чувствительные (аэробные грамположительные бактерии) – Brevibacterium spp., Corynebacterium xerosis, Corynebacterium spp., Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Lactococcus lactis cremoris, Listeria monocytogenes, Propionibacterium granulosum, Propionibacterium spp., Staphylococcus aureus метициллин-чувствительные*, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus spp.* (коагулазонегативные), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus β-негемолитические группы А, Streptococcus β-гемолитические группы D, Streptococcus constellatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus intermedius, Streptococcus milleri, Streptococcus milleri-group, Streptococcus mitis, Streptococcus morbillorum, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus viridans group, Streptococcus spp.;

чувствительные (аэробные грамотрицательные бактерии) – Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas sobria, Alcaligenens spp., Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter farmeri, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Escherichia hermannii, Escherichia vulneris, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus spp., Klebsiella ornithinolytica, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus indole positive, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Providencia stuartii, Providencia species, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas spp., Salmonella arizonae, Salmonella species, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Serratia odorifera, Serratia spp., Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei;

чувствительные (анаэробные грамположительные бактерии) – Bifidobacterium spp., Clostridium bifermentans, Clostridium butyricum, Clostridium cadaveris, Clostridium clostridiforme, Clostridium difficile, Clostridium hastiforme, Clostridium limosum, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Clostridium tertium, Clostridium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Eubacterium spp., Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus species;

чувствительные (анаэробные грамотрицательные бактерии) – Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis group, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas species, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Prevotella oralis, Prevotella spp.;

с промежуточной чувствительностью (аэробные грамположительные бактерии) – Enterococcus avium, Enterococcus faecium, Propionibacterium acnes;

с промежуточной чувствительностью (аэробные грамотрицательные бактерии) – Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter spp., Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas stutzeri;

устойчивые (аэробные грамположительные бактерии) – Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus коагулазонегативный (метициллинрезистентный);

устойчивые (аэробные грамотрицательные бактерии) – Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Таблица 1

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC)

Микроорганизмы	Чувствительные	Промежуточная чувствительность	Устойчивые
Enterobacteriaceae	< 16 мг/л	32–64 мг/л	> 128 мг/л
Pseudomonas spp.	< 64 мг/л	-	> 128 мг/л
Staphylococcus spp.	< 8 мг/л	-	> 16 мг/л
* Streptococcus spp.	< 1 мг/л	-	> 2 мг/л
Anaerobes	< 32 мг/л	64 мг/л	> 128 мг/л

* Уровень распространённости приобретённой резистентности может варьироваться в различных географических зонах и в разные периоды времени для отдельных видов.

Фармакокинетика.

Всасывание. Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме крови в равновесном состоянии приведены в таблицах 2–3. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме крови достигаются сразу после завершения внутривенного введения. Концентрация пиперациллина, введённого в комбинации с тазобактамом, схожа с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Уровень концентрации в плазме у взрослых после 5-минутного внутривенного введения пиперациллина и тазобактама показан в таблице 2.

Таблица 2

Уровень концентрации пиперациллина в плазме крови (мкг/мл)

Доза пиперациллина/тазобактама	5 мин*	0,5 часа	1 час	2 часа	3 часа	4 часа
4,5 г	364	165	92	37	16	7

Уровень концентрации тазобактама в плазме крови (мкг/мл)

Доза пиперациллина/тазобактама	5 мин*	0,5 часа	1 час	2 часа	3 часа	4 часа
4,5 г	34,3	17,9	10,8	4,8	2,0	0,9

*Окончание 5-минутного введения.

Уровень концентрации в плазме крови у взрослых после 30-минутного внутривенного введения пиперациллина и тазобактама приведён в таблице 3.

Таблица 3

Концентрация пиперациллина в плазме крови (мкг/мл)

Доза пиперациллина/тазобактама	30 мин*	1 час	1,5 часа	2 часа	3 часа	4 часа
4,5 г	298	141	87	47	16	7

Уровень концентрации тазобактама в плазме крови (мкг/мл)

Доза пиперациллина/тазобактама	30 мин*	1 час	1,5 часа	2 часа	3 часа	4 часа
4,5 г	33,8	17,3	11,7	6,8	2,8	1,3

* Окончание 30-минутного введения.

Распределение. Связывание как пиперациллина, так и тазобактама с белками составляет приблизительно 30 %; при этом наличие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а наличие пиперациллина — на связывание тазобактама. Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, включая слизистую оболочку кишечника, слизистую оболочку желчного пузыря, лёгкие, желчь, репродуктивные органы женщины (матку, яичники и маточные трубы) и кости. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100 % концентрации в плазме крови. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в дезэтильное производное, обладающее низкой активностью; тазобактам — в неактивный метаболит.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизменённом виде, 68 % принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся путём почечной экскреции, 80 % принятой дозы обнаруживается в неизменённом виде, а оставшаяся часть — в виде метаболитов. После этого дальнейшая экскреция пиперациллина, тазобактама и дезэтилпиперациллина с желчью незначительна.

После применения однократных и повторных доз препарата Тазпен у здоровых добровольцев период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы крови варьировал от 0,7 часа до 1,2 часа и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Нарушение функции почек. При снижении клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают соответственно в 2 и 4 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Во время гемодиализа выводится от 30 до 50 % полученной дозы пиперациллина и 5 % — тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 % и 21 % пиперациллина и тазобактама, причём 18 % тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются, коррекция дозы не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными бактериями, чувствительными к пиперациллину или пиперациллину/тазобактаму.

У взрослых и пожилых пациентов:

• инфекции нижних дыхательных путей (включая госпитальную пневмонию);
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей (абсцесс, инфицированные трофические язвы);
• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• бактериальная септицемия;
• в комбинации с аминогликозидами применяется при лечении пациентов с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении.

У детей в возрасте от 2 до 12 лет:

• в комбинации с аминогликозидами применяют при лечении пациентов с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении;
• интраабдоминальные инфекции, включая осложнённые формы острого аппендицита с распространённым перитонитом; с аппендикулярным инфильтратом, связанным с абсцедированием.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к действующим веществам и к любым другим пенициллиновым антибиотикам. Тяжёлая аллергическая реакция на другой бета-лактамный антибиотик (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем) в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды.

Пиперациллин, в том числе при совместном применении с тазобактамом, не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов со сохранённой функцией почек, так и у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также в значительной степени не изменялась при назначении тобрамицина.

У пациентов с острым почечным повреждением при применении пиперациллина наблюдалась инактивация тобрамицина и гентамицина.

В связи с инактивацией in vitro в одном растворе аминогликозидов пиперациллином, Тазпен и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Препараты пиперациллина и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно при назначении сопутствующей терапии с аминогликозидами. Для введения следует использовать только Y-образный катетер. При соблюдении всех вышеуказанных условий Тазпен можно вводить с помощью Y-образного катетера только с аминогликозидами, приведёнными в таблице 4.

Таблица 4

Аминогликозид	Доза (мг/мл)	Необходимый объем раствора	Концентрация раствора при внутривенном введении (мг/мл)	Совместимый раствор
Амикацин*	250	143–33 мл	1,75–7,5	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы
Гентамицин*	40	57–12 мл	0,7–3,32	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы

*Продолжительность введения см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (тяжелая или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

При совместном внутривенном введении медицинскому персоналу необходимо соблюдать ряд требований, а именно:

• соблюдать асептические условия, использовать систему для внутривенного введения в течение 24 часов;
• проводить маркировку на контейнере: фамилия пациента, время и дата введения;
• периодически проводить проверку состояния раствора: прозрачность, цвет, наличие посторонних частиц, видимых невооружённым глазом.

Совместимость Тазпена с другими аминогликозидами не установлена.

Тазпен несовместим с тобрамицином для одновременной инфузии через Y-образный катетер.

Пробенецид.

Как и при применении других пенициллиновых антибиотиков, одновременное введение пробенецида и препарата Тазпен удлиняет период полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина (на 21 %), так и тазобактама (на 71 %). Однако пиковые концентрации обоих препаратов в плазме крови не изменяются.

Пробенецид не следует применять совместно с препаратом Тазпен, если только польза не превышает риск.

Ванкомицин.

Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не выявлено.

Однако при ограниченном количестве исследований было отмечено увеличение случаев острой почечной недостаточности у пациентов, которым одновременно применяли пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с монотерапией ванкомицином.

При одновременном применении пиперациллина/тазобактама и ванкомицина необходим контроль функции почек.

Антикоагулянты.

При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на систему свёртывания крови, включая функцию тромбоцитов, следует чаще проводить динамическое исследование показателей свёртывания крови.

Недеполяризующие миорелаксанты.

При одновременном введении пиперациллина и векурония пиперациллин способствовал удлинению блокады нейромышечной передачи векуронием. Вероятно, из-за схожего механизма действия блокада нейромышечной передачи, вызванная любым деполяризующим миорелаксантом, может удлиняться в присутствии пиперациллина. Следует ожидать возможность одновременного применения любого из недеполяризующих миорелаксантов с пиперациллином. Необходим контроль побочных реакций при нейромышечной блокаде.

Метотрексат.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата, поэтому для предотвращения токсического эффекта необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови у пациентов.

Влияние на лабораторные показатели.

Как и при применении других пенициллинов, сообщалось о ложноположительных результатах определения возбудителей рода Aspergillus у пациентов, получавших инъекции комбинации пиперациллин/тазобактам. Положительные результаты таких испытаний следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать другими диагностическими методами.

Во время терапии препаратом Тазпен возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу на основе ферментативного окисления глюкозы.

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами.

Тазпен не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше растворителей, поскольку отсутствуют данные о совместимости.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Тазпен необходимо тщательно изучить анамнез пациента на предмет реакций повышенной чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам, а также к другим аллергенам.

При применении препаратов пенициллиновой группы сообщалось о тяжелых и редко — летальных реакциях гиперчувствительности (анафилаксии) у пациентов, получавших лечение пенициллинами. Тяжелые аллергические реакции могут требовать прекращения введения антибиотиков, назначения адреналина и других неотложных мер.

Антибиотик-индуцированный псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой, постоянной диареей, которая может угрожать жизни пациента. Псевдомембранозный колит может начаться во время или после антибактериальной терапии. В таких случаях применение препарата следует прекратить.

При терапии Тазпеном может развиться резистентность микроорганизмов, что может привести к суперинфекции.

У отдельных пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, возникали кровотечения.

Иногда эти реакции сопровождались изменениями лабораторных показателей свертывания крови, таких как время свертывания крови, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время; чаще они возникали у пациентов с почечной недостаточностью. При появлении признаков кровотечения следует прекратить антибиотикотерапию и назначить соответствующее лечение.

Во время терапии препаратом Тазпен возможен псевдоположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу на основе ферментативного окисления глюкозы.

Содержание натрия в флаконе препарата Тазпен, 4 г/0,5 г, составляет 217 мг (9,44 ммоль), что может повышать общее содержание натрия в организме пациента. У пациентов с низким запасом калия или у тех, кто одновременно принимает препараты, способные снижать уровень калия, может развиться гипокалиемия; у таких пациентов следует периодически контролировать уровень электролитов крови.

При длительном лечении возможен развитие лейкопении и нейтропении, поэтому следует периодически определять гематологический статус пациента.

При тяжелых инфекциях можно начать эмпирическую терапию препаратом Тазпен до получения результатов посева на чувствительность к антибиотикам.

Почечная недостаточность

Из-за потенциальной нефротоксичности тазобактама следует с осторожностью применять препарат пациентам с нарушением функции почек, а также пациентам, которым проводят гемодиализ. Внутривенные дозы и интервал между введениями следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

При вторичном анализе с использованием данных большого многоцентрового рандомизированного исследования по скорости клубочковой фильтрации после введения часто используемых антибиотиков для лечения критически больных пациентов применение комбинации пиперациллин/тазобактам было связано с более низкой скоростью клубочковой фильтрации по сравнению с таковой при применении других антибиотиков. По результатам данного вторичного анализа установлено, что применение комбинации пиперациллин/тазобактам является причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам (piperacillin/tazobactam), пиперациллин, часто после лечения, продолжавшегося более 10 дней. ГЛГ — это опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние признаки патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. При подтверждении диагноза ГЛГ лечение пиперациллином/тазобактамом (piperacillin/tazobactam), пиперациллином следует прекратить.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. На данный момент нет адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинации пиперациллин/тазобактам или пиперациллина, или тазобактама отдельно, проведенных с участием беременных женщин. Тазпен проникает через плаценту. Препарат можно применять только в случаях, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации. Пиперациллин в незначительных концентрациях выделяется в грудное молоко, концентрация тазобактама в грудном молоке не изучалась. Поэтому препарат можно применять в период лактации только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции у крыс после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам не было выявлено признаков неблагоприятного влияния на фертильность и спаривание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данных нет.

Во время лечения следует учитывать возможность головокружения, судорог, влияющих на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Тазпен необходимо вводить внутривенно капельно в течение приблизительно 20–30 минут или внутривенно струйно медленно как минимум в течение 3–5 минут.

У пациентов с нейтропенией лихорадка чаще всего является признаком инфекции. В таком случае можно начать эмпирическую терапию препаратом Тазпен до получения результатов посева на чувствительность к антибиотикам.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет с нормальной функцией почек.

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/1,5 г тазобактама, то есть 4 г/500 мг препарата Тазпен каждые 8 часов (3 раза в сутки). Общая суточная доза препарата Тазпен зависит от тяжести и распространенности инфекции и может варьироваться от 2 г/250 мг (2 г пиперациллина/250 мг тазобактама) до 4 г/500 мг (4 г пиперациллина/500 мг тазобактама) каждые 6–8 часов (3–4 раза в сутки).

Для пациентов с лихорадкой, развившейся на фоне нейтропении, рекомендуемая доза составляет 4 г/500 мг препарата Тазпен (4 г пиперациллина/500 мг тазобактама) каждые 6 часов (4 раза в сутки) в комбинации с аминогликозидами.

Пациенты пожилого возраста с нормальной функцией почек — рекомендуемая суточная доза препарата Тазпен может быть такой же, как и у взрослых (за исключением случаев нарушения функции печени).

Пациенты (взрослые, пожилые и дети в возрасте от 12 лет) с почечной недостаточностью.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью или находящимся на гемодиализе необходимо корректировать дозы и интервалы между ними в зависимости от степени почечной недостаточности.

Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуются дозы, приведённые в таблице 5.

Таблица 5

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза препарата Тазпен
20– 80	4,5 г каждые 8 часов
< 20	4,5 г каждые 12 часов

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Поскольку во время гемодиализа через 4 часа выводится 30–50 % пиперациллина, необходимо назначить дополнительно 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждой сессии диализа. Подбор доз для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью возможен по концентрации препарата Тазпен в сыворотке крови.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет с нормальной функцией почек.

Тазпен рекомендовано применять только при нейтропении или при осложнённой форме острого аппендицита.

При нейтропении. Больным с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, в комбинации с аминогликозидами: детям с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза должна составлять 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама)/кг массы тела каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида, не превышая 4,5 г (4 г пиперациллина/500 мг тазобактама) каждые 6 часов (4 раза в сутки).

Для детей с массой тела более 50 кг применяют дозу для взрослых, вводимую в комбинации с аминогликозидом в соответствующей дозе.

При осложнённой форме острого аппендицита

Для детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендованная доза составляет 112,5 мг препарата Тазпен (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама)/кг массы тела каждые 8 часов, не превышая 4,5 г (4 г пиперациллина/500 мг тазобактама) каждые 8 часов (3 раза в сутки).

Для детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют дозу для взрослых.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет с почечной недостаточностью.

При назначении препарата больным с почечной недостаточностью необходимо скорректировать дозы и интервал между ними в зависимости от степени почечной недостаточности.

Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуются дозы, приведённые в таблице 6.

Таблица 6

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама	Кратность введения	Максимальная суточная доза
≥ 40	Подбор дозы не требуется
20–39	90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела	Каждые 8 часов	Суммарная доза не более 12 г /1,5 г в сутки
<20	90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела	Каждые 12 часов	Суммарная доза не более 8 г /1 г в сутки

Рекомендуемая доза для детей, находящихся на гемодиализе, с массой тела < 50 кг — 45 мг (40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама)/кг массы тела в сутки, вводимая каждые 8 часов. Вышеуказанные изменения дозировки — только приблизительные. Необходимо проводить тщательный мониторинг каждого пациента для выявления признаков токсичности препарата. Дозу и кратность введения препарата следует соответствующим образом скорректировать.

Больные с печеночной недостаточностью.

Для больных с печеночной недостаточностью нет необходимости индивидуального подбора дозы препарата Тазпен.

Продолжительность терапии. Пациентам с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, введение препарата следует продолжать не менее 48 часов после исчезновения клинических признаков и симптомов инфекции. Для другой патологии продолжительность терапии определяется тяжестью инфекционного процесса, а также динамикой клинических и бактериологических показателей.

При осложненной форме острого аппендицита детям в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется проводить лечение не менее 5 дней и не более 14 дней.

Рекомендации по смешиванию и разведению

Только для внутривенного введения.

Для внутривенного струйного введения содержимое флакона, содержащего 2 г/250 мг или 4 г/500 мг препарата, разводят соответственно в 10 мл или 20 мл одного из растворов (используют стерильную иглу и шприц, неразрушающий метод). Для приготовления раствора для внутривенного введения в качестве растворителя используют 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, стерильную воду для инъекций. Препарат с растворителем взбалтывают до полного растворения. Вещество полностью растворяется, не оставляя никакого нерастворенного остатка; получают прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор. Дозу следует вводить в течение 3–5 минут.

Для внутривенного капельного введения содержимое флакона — 2 г/250 мг или 4 г/500 мг препарата — разводят соответственно в 10 мл или 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, затем полученный раствор можно развести до желаемого объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из совместимых растворителей для внутривенного введения.

Таблица 7

Дозировка/ флакон (пиперациллин/ тазобактам)	Необходимый объем растворителя	Необходимый объем растворителя 0,9 % натрия хлорида для внутривенного введения в течение 30 минут	Тазпен, полученная концентрация
2 г/250 мг	10 мл	100 мл	23 мг/мл
		150 мл	15 мг/мл
4 г/500 мг	20 мл	100 мл	45 мг/мл
		150 мл	30 мг/мл

Препарат с растворителем взбалтывают до полного растворения. Вещество растворяется полностью, не оставляя никакого нерастворенного остатка; получают прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор. Дозу следует вводить в течение 30 минут.

Приготовление раствора необходимо проводить в стерильных условиях.

Дети.

Применяют детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Большинство нежелательных симптомов, которые наблюдаются при передозировке (включая тошноту, рвоту и диарею), отмечались и при введении обычных доз. У пациентов может возникать повышенная нейромышечная возбудимость или судороги при введении доз, превышающих рекомендованные (особенно при наличии почечной недостаточности). Лечение — поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от клинической картины.

Избыточные концентрации пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить путем гемодиализа. После однократной дозы пиперациллина/тазобактама 3,375 г процент удаления гемодиализом пиперациллина и тазобактама составлял приблизительно 31 % и 39 % соответственно.

Побочные реакции.

В большинстве случаев побочные эффекты при применении препарата Тазпен были незначительными (диарея, рвота, тошнота, сыпь) и хорошо переносились пациентами, не требуя отмены препарата. Частота возникновения этих побочных эффектов составляет (≥ 1/100 – < 1/10).

Ниже приведены побочные реакции, классифицированные по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Применяется следующая классификация частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 8

Классы систем органов	Побочные эффекты и частота их возникновения
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто: грибковая инфекция (Candidal infection). Редко: псевдомембранозный колит.
Кроветворная и лимфатическая система	Часто: тромбоцитопения, анемия. Нечасто: лейкопения. Редко: анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, удлинение времени кровотечения), агранулоцитоз. Очень редко: панцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитоз, эозинофилия.
Со стороны иммунной системы	Очень редко: анафилактоидные или анафилактические реакции (включая шок), реакции гиперчувствительности.
Со стороны метаболизма и питания	Нечасто: гипокалиемия.
Со стороны психики	Часто: бессонница.
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль. Редко: слабость. Очень редко: галлюцинации.
Со стороны сосудистой системы	Нечасто: гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара, головокружение, покраснение кожи. Редко: тахикардия, аритмия.
Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Редко: носовое кровотечение, одышка. Очень редко: эозинофильная пневмония.
Со стороны ЛОР-органов	Редко: ринит.
Желудочно-кишечные расстройства	Очень часто: диарея. Часто: боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия. Редко: стоматит, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень редко: гепатит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь, зуд. Нечасто: мультиформная эритема, крапивница, макулопапулёзная сыпь. Редко: токсический эпидермальный некролиз. Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), буллёзный дерматит, пурпура.
Со стороны мышц и соединительной ткани	Нечасто: артралгия, миалгия. Редко: мышечная слабость.
Со стороны функции почек и мочевыводящих путей	Очень редко: почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Часто: жар, реакции в месте введения. Нечасто: озноб. Редко: судороги.
Влияние на лабораторные показатели	Часто: повышение активности АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы; повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня сывороточного креатинина; снижение уровней общего белка, альбумина; положительный тест Кумбса; удлинение активированного частичного тромбопластинового времени. Нечасто: снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, удлинение протромбинового времени. Очень редко: удлинение времени свёртывания крови, повышение активности гистон ацетилтрансферазы (ГАТ).

При применении в высоких дозах может развиться гипернатриемия, тремор, энцефалопатия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

У пациентов с муковисцидозом лечение пиперациллином повышало вероятность возникновения лихорадки и сыпи.

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований.

Введение препарата Тазпен может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реакции с солями меди, что характерно и для других пенициллинов. Рекомендуется использовать методы определения глюкозы, основанные на ферментативном окислении глюкозы. Ряд химических методов измерения белка в моче может привести к ложноположительным результатам. Применение препарата не влияет на измерение белка в моче с помощью диагностических тест-полосок.

Прямой тест Кумбса может быть ложноположительным.

Сообщалось о перекрестных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, которые не являются компонентами клеточной стенки Aspergillus, при использовании тестовой системы Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты тестов для вышеуказанных анализов у пациентов, которым применяли Тазпен, должны подтверждаться другими диагностическими методами.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Свежеприготовленный раствор для внутривенного введения пригоден для применения в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 ºС или 48 часов при температуре 2–8 ºС.

Несовместимость.

Тазпен не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» растворителей, поскольку отсутствуют данные о совместимости.

При применении препарата Тазпен совместно с другими антибиотиками препараты следует вводить отдельно.

С учетом химической нестабильности препарат Тазпен не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазпен не следует добавлять в препараты крови или гидролизат альбумина.

Упаковка.

По 2 г/0,25 г или 4 г/0,5 г во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Астрал СтериТек Прайвіт Лімітед

Astral SteriTech Private Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

911, G.I.D.C., Макарпура, Вадодара, Гуджарат, 390 010, Индия

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390 010, India (IND)

Заявитель.

М.Биотек Лтд

M.Biotech Ltd.

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom