ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАРКА® (TARCA®)

Состав:

Действующие вещества: трандолаприл и верапамила гидрохлорид;

1 таблетка содержит трандолаприла 2 мг и верапамила гидрохлорида 180 мг или

1 таблетка содержит трандолаприла 4 мг и верапамила гидрохлорида 240 мг;

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, гипромеллоза, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, магния стеарат, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия докузат, диоксид титана (Е 171), оксиды и гидроксиды железа (оксид железа красный, оксид железа желтый, оксид железа черный) (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

2 мг/180 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, розового цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «182» с одной стороны;

4 мг/240 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, красно-коричневого цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «244» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Трандолаприл и верапамил. Код АТХ C09BB10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат представляет собой фиксированную комбинацию антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.

Верапамил

Фармакологическое действие верапамила обусловлено подавлением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.

Механизм действия верапамила обеспечивает следующие эффекты.

Артериальная вазодилатация.

Верапамил снижает артериальное давление как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счёт расширения периферических артериол.

Снижение общего периферического сопротивления сосудов (постнагрузки) приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.

Снижение сократимости миокарда.

Негативное инотропное действие верапамила компенсируется снижением общего периферического сопротивления. Индекс сердечного выброса при этом не уменьшается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренергические рецепторы. Поэтому обструктивный бронхит и аналогичные состояния не являются противопоказанием к применению верапамила.

Трандолаприл

Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови и вызывает уменьшение вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительно, может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови на фоне потери натрия и жидкости. Ингибирование негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает повышение активности ренина в плазме крови. Это способствует периферической вазодилатации за счёт активации простагландиновой системы. Возможно, данный механизм участвует в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за некоторые побочные реакции. У пациентов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к снижению артериального давления как в положении лёжа, так и в положении стоя примерно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическое артериальное сопротивление снижается без изменений или с увеличением сердечного выброса.

Наблюдается повышение почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации обычно остаётся неизменной. Достижение оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются при длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления.

Антигипертензивный эффект трандолаприла достигается через 1 час после приёма дозы и сохраняется не менее 24 часов без влияния на циркадный ритм артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность

Тарка®

Исследования не выявили фармакокинетических или взаимодействий с РААС между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому синергетическая активность этих двух действующих веществ, наблюдаемая при их комбинированном применении, обусловлена их комплементарным фармакодинамическим действием.

В клинических исследованиях препарат Тарка® был более эффективным в снижении повышенного артериального давления, чем каждое из действующих веществ по отдельности.

Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией

Эффекты, наблюдавшиеся у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

В рандомизированном открытом слепом исследовании INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) была проведена оценка смертности и заболеваемости при терапии с применением верапамила SR по сравнению с терапией с применением атенолола у 22576 пациентов в возрасте от 50 лет с гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы до максимально переносимой и/или назначать дополнительный антигипертензивный препарат, не включённый в протокол исследования. Трандолаприл рекомендовался всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью независимо от группы лечения. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,7 года. Стратегия лечения с применением верапамила была эквивалентна терапевтической стратегии с применением атенолола в профилактике смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС. Результаты двухлетнего контроля артериального давления были схожими между группами. Более 80 % пациентов требовали применения двух или более препаратов для достижения целевого уровня артериального давления. Трандолаприл применяли одновременно с верапамилом у 63 % пациентов и у 52 % пациентов — одновременно с атенололом. Более 70 % пациентов в исследовании INVEST достигли целевого уровня артериального давления (< 140/90 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией высокого риска, например, с диабетом или заболеванием почек, должны были достичь ещё более низкого уровня артериального давления, чтобы их состояние можно было считать контролируемым. В целом, опыт нежелательных явлений был минимальным, а частота их возникновения — аналогичной при обеих стратегиях лечения. У пациентов, которые на момент включения в исследование не имели сахарного диабета, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамила SR по сравнению с группой атенолола (7,0 % против 8,2 %, отношение рисков — 0,85, р < 0,01).

Исследования для пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА). Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или с сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты относятся также и к другим ингибиторам АПФ и БРА, учитывая их схожие фармакодинамические свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследования для пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²)

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) заключалось в оценке преимуществ добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и сопутствующим хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или с обоими сопутствующими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. В группе алискирену чаще, чем в группе плацебо, возникали сердечно-сосудистые летальные исходы и инсульты, а также чаще сообщали о побочных реакциях и серьёзных побочных реакциях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция).

Фармакокинетика.

Тарка®

Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, для данной комбинированной формы препарата в целом применяют индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

Таблетки препарата двухслойные: один слой предназначен для пролонгированного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой — для немедленного высвобождения трандолаприла.

Верапамил

Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяемых в моче, обладает 10–20 % фармакологической активности верапамила и составляет 6 % выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови схожи. Равновесная концентрация достигается через 3–4 дня после многократного приёма препарата 1 раз в сутки.

Абсорбция

Более 90 % верапамила быстро абсорбируется в тонком кишечнике. Из-за обширного метаболизма при первом прохождении через печень средняя биодоступность верапамила в неизменённой форме после однократного приёма составляет 22 % и демонстрирует большую вариабельность (10–35 %). Средняя биодоступность после многократного приёма может повышаться до 30 %. Среднее время достижения пиковой концентрации в плазме крови составляет от 4 до 15* часов. Пиковая концентрация норверапамила в плазме крови достигается через 5–15* часов после приёма дозы. Пища не влияет на биодоступность верапамила (* — таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Распределение

Верапамил широко распределяется в тканях организма, у здоровых добровольцев объём распределения составляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Верапамил подвергается обширному метаболизму. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с участием цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после перорального приёма препарата у здоровых добровольцев мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялись в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как различные N- и O-деалкилированные продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил обладает фармакологической активностью (приблизительно 20 % от исходного соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.

Выведение

Средний период полувыведения после многократного приёма составляет 8 часов. Около 50 % введённой дозы выводится почками в течение 24 часов, 70 % — в течение 5 дней. До 16 % дозы выводится с калом. Около 3–4 % препарата, выводимого почками, выводится в неизменённом виде. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет приблизительно 1 л/ч/кг (диапазон — 0,7–1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Дети. Данные о фармакокинетике верапамила у детей ограничены. После внутривенного введения средний период полувыведения верапамила составлял 9,17 часа, средний клиренс — 30 л/ч, тогда как у взрослых с массой тела 70 кг он составлял около 70 л/ч. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови немного ниже у детей по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть удлинён у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.

Этнические различия. У пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ менее эффективны в снижении артериального давления по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил незначительно удаляются при помощи гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетика верапамила не изменяется у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Трандолаприл

Трандолаприл относится к пролекарствам и гидролизуется с помощью эстераз до активного диацидного метаболита — трандолаприлата — специфического ингибитора АПФ. Состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня при многократном приёме трандолаприла как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией.

Абсорбция

При пероральном применении трандолаприл очень быстро всасывается. Время достижения пиковой концентрации в плазме крови составляет приблизительно 1 час. Абсолютная биодоступность трандолаприла — около 10 %.

Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 часов. После приёма дозы трандолаприла абсолютная биодоступность трандолаприлата составляет приблизительно 13 %. Пища не влияет на Cmax и AUC трандолаприлата.

Распределение

Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 80 % и не зависит от концентрации. Объём распределения трандолаприла составляет около 18 литров. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % при концентрации 1000 нг/мл до 94 % при 0,1 нг/мл, что свидетельствует о насыщении связывания с увеличением концентрации.

Метаболизм

Трандолаприл гидролизуется с помощью эстераз до активного диацидного метаболита — трандолаприлата.

Выведение

У здоровых добровольцев трандолаприл быстро выводится из плазмы крови, средний период его полувыведения составляет менее 1 часа. При многократном приёме трандолаприла состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В состоянии равновесных концентраций эффективный период полувыведения трандолаприлата находится в пределах от 15 до 23 часов с участием небольшой фракции введённого препарата, что, вероятно, отражает связывание с белками плазмы и АПФ тканей.

После перорального приёма радиоактивно меченого трандолаприла у мужчин 33 % радиоактивности обнаруживается в моче и 66 % — в кале. Около 9–14 % применённой дозы трандолаприла выводится с мочой в виде трандолаприлата. Незначительное количество трандолаприла выводится с мочой в неизменённом виде (< 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после применения доз по 2 мг внутривенно составляет около 52 л/ч и 7 л/ч соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует в пределах 0,15–4 л/ч в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетику у пациентов в возрасте до 18 лет не изучали.

Пациенты пожилого возраста, пол. Фармакокинетика трандолаприла изучалась у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) и у пациентов разного пола. Плазменные концентрации трандолаприла повышаются у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, но концентрации трандолаприлата и подавление активности АПФ у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов с артериальной гипертензией схожи. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата и подавление активности АПФ не различаются у пациентов разного пола с артериальной гипертензией.

Раса. Различия в фармакокинетике у разных рас не изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью. По сравнению с пациентами без нарушения функции почек у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин и у пациентов на гемодиализе концентрация трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. При нарушении функции почек рекомендуется корректировка дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Концентрации трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови у пациентов с циррозом печени лёгкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами были соответственно в 9 раз и в 2 раза выше, но ингибирование активности АПФ не было нарушено. Пациентам с печеночной недостаточностью следует уменьшить дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых артериальное давление нормализуется под действием трандолаприла и верапамила по отдельности в таких же дозах, или при неадекватном контроле артериального давления при применении только одного из активных компонентов препарата.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Применение у детей и подростков (< 18 лет).
Одновременное внутривенное применение бета-адреноблокаторов (за исключением проведения интенсивной терапии).

Противопоказания в связи с наличием верапамила гидрохлорида в препарате Тарка®.

Кардиогенный шок.
Атриовентрикулярная блокада II или III степени (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).
Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания лёгочной артерии выше 20 мм рт. ст.
Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Леви). У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая фибрилляцию желудочков.
Применение в комбинации с ивабрадином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказания в связи с наличием трандолаприла в препарате Тарка®.

Ангионевротический отёк, связанный с лечением ингибиторами АПФ, в анамнезе.
Наследственный/идиопатический ангионевротический отёк.
Одновременное применение с ингибиторами НЕП, такими как сакубитрил и рацекадотрил (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность или женщины, планирующие беременность (см. «Особенности применения», «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Диализ.
Одновременное применение средств, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).
Цирроз печени с асцитом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием верапамила в препарате Тарка®.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется с участием цитохрома Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-gp). Сообщалось о клинически значимом взаимодействии с ингибиторами CYP3A4, приводившем к повышению уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамила/трандолаприла и препаратов, которые в основном метаболизируются CYP3A4 или являются субстратами P-gp, может быть связано с повышением концентраций препаратов, что может усиливать или удлинять как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты сопутствующего препарата.

Празозин: повышение Сmax празозина (~40 %) без изменения периода полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: увеличение AUC (~24 %) и Сmax (~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Флекаинид: минимальное влияние на плазменный клиренс флекаинида (<~10 %); отсутствие влияния на плазменный клиренс верапамила (см. также «Особенности применения» (противоаритмические средства, β-адреноблокаторы)).

Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~35 %). Возможна артериальная гипотензия. Возможен отёк лёгких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на атриовентрикулярную проводимость изучались у 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влиянию хинидина на атриовентрикулярную проводимость. Были сообщения о повышении уровней хинидина на фоне терапии верапамилом.

Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном применении примерно на 20 %, у курильщиков — на 11 %.

Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с резистентной частичной эпилепсией. Повышение уровней карбамазепина, что может вызывать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение плазменных концентраций верапамила.

Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15 %) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.

Глибенкламид: увеличение Сmax (~28 %) и AUC (~26 %) глибенкламида.

Метформин: одновременное применение верапамила с метформином может снижать эффективность метформина.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и Сmax (примерно в 1,3 раза) колхицина. Дозу колхицина необходимо снизить (см. инструкцию по медицинскому применению колхицина).

Антибактериальные средства

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровня верапамила.

Рифампицин: снижение AUC (~97 %), Сmax (~94 %) и биодоступности после перорального применения (~92 %) верапамила, может уменьшить гипотензивный эффект.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила повышается AUC (104 %) и Сmax (61 %) доксорубицина в плазме крови у больных мелкоклеточным раком лёгкого.

Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном применении (примерно в 5 раз).

Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспиона примерно в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и Сmax — примерно в 2 раза.

Метопролол: увеличение AUC (~32,5 %) и Сmax (~41 %) метопролола у пациентов со стенокардией (см. также «Особенности применения» (противоаритмические средства, β-адреноблокаторы)).

Пропранолол: увеличение AUC (~65 %) и Сmax (~94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. также «Особенности применения» (противоаритмические средства, β-адреноблокаторы)).

Дигитоксин: снижение общего клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %).

Дигоксин: повышение Сmax (~44 %), С12h (~53 %), Сss (~44 %) и AUC (~50 %) дигоксина у здоровых добровольцев. Необходимо снизить дозу дигоксина (см. также «Особенности применения»).

Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сss, Сmax циклоспорина примерно на 45 %.

Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и Сmax (примерно в 2,3 раза) эверолимуса, увеличение Сtrough (примерно в 2,3 раза) верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможное повышение уровней этого препарата в плазме крови.

Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины))

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~63 %) и Сmax (~32 %) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Сmax симвастатина — в 4,6 раза.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы («статины»)

Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с наименьшей возможной дозы и титровать в сторону её увеличения. Были сообщения, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если лечение верапамилом назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина следует снизить и установить в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC (~20 %) и Сmax (~24 %) алмотриптана.

Сульфинпиразон: увеличение клиренса верапамила при пероральном применении примерно в 3 раза, снижение биодоступности примерно на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Дабигатран: увеличение Сmax (до 90 %) и AUC (до 70 %) дабигатрана. Может повыситься риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться снижение дозы дабигатрана (см. инструкцию по медицинскому применению дабигатрана относительно рекомендаций по дозировке).

Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ППАК):

Повышенная абсорбция ППАК, поскольку они являются субстратами P-gp, а также, если применимо, и сниженное выведение ППАК, которые метаболизируются CYP3A4, могут увеличить системную биодоступность ППАК.

Некоторые данные позволяют предположить возможное увеличение риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться снижение дозы ППАК при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по медицинскому применению относительно дозировки ППАК).

Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердечных сокращений верапамилом по отношению к эффекту ивабрадина (см. «Противопоказания»).

Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R- (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличение Сmax R- (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без влияния на период полувыведения и почечный клиренс. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка®.

Зверобой: снижение AUC R- (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Антигипертензивные лекарственные средства, диуретики, вазодилататоры усиливают гипотензивный эффект препарата.

Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, концентрации верапамила в плазме могут повышаться. Необходимо соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.

Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в сыворотке крови. Однако у пациентов, которые постоянно принимали одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в сыворотке крови. Пациентам, получающим оба лекарственных средства, необходимо находиться под тщательным наблюдением.

Внутривенные бета-блокаторы: внутривенные бета-блокаторы не следует назначать во время лечения препаратом Тарка® (см. «Противопоказания»). Сочетание верапамила с бета-блокаторами может спровоцировать серьёзное нарушение атриовентрикулярной проводимости, которое в некоторых случаях может привести к тяжёлой брадикардии: также может возникнуть серьёзное угнетение сердечной деятельности.

Нейромышечные блокаторы: возможное усиление эффектов нейромышечных блокаторов. Клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих).

Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с верапамилом может усиливать профиль побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (повышенный риск возникновения кровотечения).

Этанол (алкоголь): повышение плазменных уровней этанола. Этанол повышает риск артериальной гипотензии.

Фосфат дизопирамида: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и фосфатом дизопирамида отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 часов до или в течение 24 часов после применения верапамила.

Ингаляционные анестетики: при одновременном применении ингаляционных анестетиков и антагонистов кальция, таких как верапамила гидрохлорид, каждый из них следует тщательно титровать, чтобы избежать чрезмерной депрессии сердечно-сосудистой системы.

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием трандолаприла в препарате Тарка®

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка

Ингибиторы НЕП: одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами НЕП, такими как сакубитрил (доступен в виде фиксированной дозы в комбинации с валсартаном) и рацекадотрил, противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизина (нейтральная эндопептидаза, НЕП) может повысить риск возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышенной вероятности развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или калийсодержащие заменители соли

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, которым применяют трандолаприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении трандолаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, например, с триметопримом и котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, как и амилорид. Поэтому комбинация трандолаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется к применению. Если существует показание к одновременному применению, их следует применять с осторожностью и при условии частого мониторинга уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин: гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Терапия диуретиками или другими антигипертензивными средствами: комбинация с диуретиками или с другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприла. У пациентов, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться артериальное давление (см. раздел «Особенности применения»). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка® может быть минимизирована путём прекращения приёма диуретиков перед началом терапии. Если прекращение терапии диуретиками невозможно, начальную дозу препарата Тарка® необходимо снизить.

Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.

Сочетание с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном: данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ с БРА или алискиреном ассоциируется с повышенной частотой возникновения побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Противодиабетические средства: как и при применении других ингибиторов АПФ, одновременное применение противодиабетических средств (инсулина или пероральных гипогликемических средств) может привести к усилению эффекта снижения уровня глюкозы в крови с повышенным риском возникновения гипогликемии.

Литий: трандолаприл может задерживать выведение лития из организма. Следует часто контролировать плазменные концентрации лития.

Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы, включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, проходивших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ, включая препарат Тарка®.

Гемодиализ: сообщалось об анафилактоидных реакциях на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, используемые для гемодиализа, у пациентов, которым применяли ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применение ингибиторов АПФ следует избегать пациентам, находящимся на почечном диализе.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): как и при применении всех антигипертензивных средств, применение НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту в повышенных дозах как противовоспалительное средство, например, для ослабления боли) может привести к ослаблению гипотензивного эффекта трандолаприла. При добавлении или отмене НПВС необходимо усилить контроль артериального давления у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВС и ингибиторы АПФ проявляют аддитивный эффект в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может ослабляться. Эти эффекты являются обратимыми и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушением функции почек.

Необходимо избегать применения НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (кроме случаев, когда она применяется в низких дозах как антиагрегант), вместе с ингибиторами АПФ пациентам с сердечной недостаточностью.

Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых ингаляционных анестетиков.

Аллопуринол, цитостатики или иммуносупрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Антациды могут снижать биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Нейролептики, трициклические антидепрессанты: как и при применении всех антигипертензивных средств, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при сочетании препарата с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами.

Одновременное применение фторхинолонов и ингибиторов АПФ может вызвать острую почечную недостаточность.

Особливості застосування.

Застереження у зв’язку з присутністю трандолаприлу у препараті Тарка®

Ангіоневротичний набряк

Трандолаприл може спричиняти ангіоневротичний набряк, включаючи набряк обличчя, кінцівок, язика, голосової щілини та/або гортані. У пацієнтів негроїдної раси повідомляли про підвищену частоту розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ порівняно з європейцями. Підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку може бути у пацієнтів, які одночасно застосовують терапію інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки одночасне застосування інгібіторів АПФ та неприлізину (нейтральна ендопептідаза, НЕП) можуть підвищити ризик виникнення ангіоневротичного набряку, одночасне застосування інгібіторів АПФ та інгібіторів НЕП (такі як сакубітрил і рацекадотрил) протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію сакубітрилом/валсартаном не слід розпочинати раніше ніж через 36 годин після застосування останньої дози трандолаприлу. Лікування трандолаприлом не слід розпочинати раніше ніж через 36 годин після застосування останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Також повідомляли про інтестинальний набряк у пацієнтів, які лікувалися інгібіторами АПФ. Можливість розвитку цієї реакції слід враховувати у пацієнтів з проявами болю в животі (з або без нудоти чи блювання).

Пацієнтам, у яких виникає ангіоневротичний набряк, слід негайно припинити терапію та перебувати під спостереженням до зникнення набряку. Ангіоневротичний набряк обличчя, як правило, проходить самостійно. Набряк, що поширюється не лише на обличчя, але й на голосову щілину, може бути небезпечним для життя через ризик виникнення обструкції дихальних шляхів. Ангіоневротичний набряк язика, голосової щілини або гортані вимагає негайного підшкірного введення 0,3–0,5 мл розчину адреналіну (1:1000) разом із проведенням інших терапевтичних заходів у разі необхідності.

Рівень калію в сироватці крові

Застосування інгібіторів АПФ може спричинити розвиток гіперкаліємії, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Цей ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Проте у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або пацієнтів, які приймають добавки калію (включаючи замінники солі), калійзберігаючі діуретики, триметоприм або ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) і особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину, може розвиватися гіперкаліємія. Слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ, а також слід контролювати рівень калію в сироватці крові та функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають одночасне застосування засобів для лікування гіпокаліємії, цукрового діабету та/або дисфункції лівого шлуночка після інфаркту міокарда.

Пацієнти з реноваскулярною гіпертензією

Інгібітори АПФ можна використовувати, поки не буде проведено радикальне лікування реноваскулярної гіпертензії, або у випадку, коли таку процедуру не можна застосовувати. При застосуванні інгібіторів АПФ пацієнтам з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії підвищується ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Діуретики можуть ще більше підвищити цей ризик. Порушення функції нирок може виникнути у вигляді лише невеликої зміни рівня креатиніну в сироватці крові, навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії. У таких пацієнтів лікування необхідно починати в лікарні під пильним медичним спостереженням, із застосуванням малих доз та ретельним підбором дози. Застосування діуретиків необхідно припинити, та в перші тижні лікування потрібно здійснювати моніторинг функції нирок і контроль рівня калію в сироватці крові.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв може бути необхідним зменшення дози трандолаприлу. Обстеження пацієнтів з артеріальною гіпертензією завжди має включати оцінку функції нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю, хронічною серцевою недостатністю або двобічним стенозом ниркової артерії, або однобічним стенозом ниркової артерії з однією функціонуючою ниркою (наприклад у пацієнтів із трансплантованою ниркою) існує ризик погіршення функції нирок. У деяких пацієнтів без видимих захворювань нирок при одночасному застосуванні трандолаприлу з діуретиками може підвищитися рівень азоту сечовини крові та креатиніну сироватки крові.

Одночасне застосування фторхінолонів та інгібіторів АПФ може викликати гостру ниркову недостатність у пацієнтів, особливо у тих, що мають ниркову недостатність помірного та тяжкого ступеня, та у пацієнтів літнього віку. Слід оцінювати функцію нирок перед початком лікування і контролювати її під час лікування фторхінолонами та інгібіторами АПФ.

Протеїнурія

Протеїнурія може виникати зокрема у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок або при застосуванні відносно високих доз інгібіторів АПФ.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) або аліскіреном підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування цих лікарських засобів не рекомендується (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка»). Якщо потреба у терапії подвійною блокадою є абсолютно необхідною, її слід застосовувати лише під ретельним наглядом спеціаліста та частим моніторингом функції нирок, рівнів електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та БРА не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Кашель

Під час лікування інгібіторами АПФ може виникнути сухий непродуктивний кашель, який зникає після припинення прийому препарату.

Вагітність

Прийом інгібіторів АПФ не можна розпочинати у період вагітності. Пацієнткам, які планують вагітність, потрібно замінити цю терапію альтернативним антигіпертензивним лікуванням, яке має встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. У разі діагностування вагітності лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити, і, при необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Годування груддю

Трандолаприл/верапаміл не рекомендовано застосовувати жінкам, які годують груддю (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоматична артеріальна гіпотензія

Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігалася у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією після застосування початкової дози трандолаприлу або її підвищення. Ризик розвитку цього стану збільшується при порушенні водно-сольового балансу внаслідок прийому діуретиків, дотримання дієти з обмеженням солі, діалізу, дегідратації, діареї або блювання. Таким пацієнтам перед початком лікування слід припинити застосування діуретиків та відновити об’єм циркулюючої крові (ОЦК) та рівень солей. Якщо припинення терапії діуретиками не є можливим, початкову дозу препарату Тарка® потрібно зменшити.

Агранулоцитоз/пригнічення діяльності кісткового мозку

У пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, спостерігалися агранулоцитоз та пригнічення діяльності кісткового мозку. Вважається, що ризик розвитку нейтропенії пов'язаний із дозою та видом прийнятого препарату і залежить від клінічного стану пацієнта. Ці реакції частіше можуть виникати у пацієнтів із нирковою недостатністю, особливо при колагенових судинних захворюваннях. У зв’язку з цим слід проводити регулярний моніторинг кількості лейкоцитів та рівнів білка у сечі у пацієнтів з колагеновими судинними захворюваннями (наприклад системний червоний вовчак, склеродермія), особливо якщо вони асоційовані з порушенням функції нирок та супутньою терапією, зокрема кортикостероїдами та антиметаболітами. Ці явища є оборотними після припинення прийому інгібітора АПФ.

Аортальний стеноз/обструкція вентрикулярного тракту відтоку

Трандолаприл не слід застосовувати при аортальному стенозі або обструкції вентрикулярного тракту відтоку.

Порушення функції печінки

Оскільки трандолаприл метаболізується до свого активного метаболіту у печінці, особливої уваги та ретельного моніторингу потребують пацієнти з порушенням функції печінки.

Хірургічне втручання/анестезія

У пацієнтів при хірургічному втручанні або протягом анестезії засобами, що спричиняють артеріальну гіпотензію, трандолаприл може блокувати утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну.

Десенсибілізація

Анафілактоїдні реакції (у деяких випадках небезпечні для життя) можуть виникати при застосуванні інгібіторів АПФ та супутній десенсибілізації до отрут тваринного походження.

ЛПНЩ-аферез

Життєво небезпечні анафілактоїдні реакції відзначалися у пацієнтів, які проходили ЛПНЩ-аферез та одночасно застосовували інгібітори АПФ.

Застереження у зв’язку з присутністю верапамілу у препараті Тарка®

Гострий інфаркт міокарда

Через вміст верапамілу у препараті слід застосовувати його з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженою артеріальною гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка.

Серцева блокада/AV-блокада І ступеня/брадикардія/асистолія

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та пролонгує час атріовентрикулярної провідності. Застосовувати з обережністю, оскільки розвиток атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня (що є протипоказанням) або однопучкової, двопучкової або трипучкової блокади ніжки Гіса потребують відміни наступних доз верапамілу гідрохлориду, а також призначення відповідної терапії у разі потреби.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та дуже рідко може спровокувати виникнення атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня, брадикардію та надзвичайно рідко – асистолію. Більш вірогідно, що такі симптоми будуть спостерігатися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (синоатріальна вузлова хвороба), який частіше виникає у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного вузлового або нормального синусного ритму. Якщо це явище не швидкоплинне, слід негайно розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Протиаритмічні засоби, β-адреноблокатори

Взаємне посилення кардіоваскулярної дії (підвищення ступеня атріовентрикулярної блокади, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску). Асимптоматична брадикардія (36 уд/хв) з блукаючим водієм ритму передсердя спостерігалася у пацієнтів, які отримували супутню терапію очними краплями з тимололом (β-адреноблокатор) на тлі перорального застосування верапамілу гідрохлориду.

Дигоксин

При одночасному застосуванні верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність

Через вміст верапамілу у препараті перед початком лікування препаратом Тарка® необхідно компенсувати серцеву недостатність у пацієнтів із фракцією викиду більше 35 % та адекватно контролювати протягом усього періоду лікування.

Артеріальна гіпотензія

У деяких хворих, які отримують діуретики, зокрема якщо це лікування розпочалося недавно, на початку прийому трандолаприлу може надмірно знизитися артеріальний тиск.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) – див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Захворювання, при яких уражується нейром’язова передача

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеною нейром’язовою передачею (міастенія gravis, синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшена).

Гіпертрофічна кардіоміопатія

У 120 пацієнтів із гіпертрофічною кардіоміопатією (більшість з яких були резистентними або інтолерантними до пропранололу), які отримували терапію верапамілом у дозах до 720 мг/добу, були відзначені серйозні побічні ефекти. У трьох пацієнтів констатовано летальний наслідок через набряк легенів; у них спостерігалася тяжка обструкція лівого вентрикулярного кровотоку і згодом дисфункція лівого шлуночка. У восьми інших пацієнтів був набряк легенів та/або тяжка артеріальна гіпотензія; у більшості цих пацієнтів спостерігався аномально високий (більше 20 мм рт. ст.) тиск заклинення у легеневих капілярах та виражена обструкція лівого вентрикулярного кровотоку. В 11 % пацієнтів спостерігалася синусова брадикардія, у 4 % – AV-блокада ІІ ступеня та у 2 % – зупинка синусового вузла. Необхідно враховувати, що ця група пацієнтів мала серйозне захворювання з високим коефіцієнтом летальності. Більшість побічних ефектів зникали після зниження дози, та лише у рідких випадках застосування верапамілу потрібно було відмінити.

Інше

Ниркова недостатність

Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було кілька повідомлень, які свідчать про те, що верапаміл пацієнтам із нирковою недостатністю слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності.

Лактоза

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози (1 таблетка 2 мг/180 мг містить до 108,625 мг лактози, 1 таблетка 4 мг/240 мг містить до 110,37 мг лактози у формі лактози моногідрату).

Натрій

Цей лікарський засіб містить 1,12 ммоль (або 25,71 мг) натрію в одній дозі (таблетки 2 мг/180 мг) або 1,49 ммоль (або 34,3 мг) натрію в одній дозі (таблетки 4 мг/240 мг). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним. Пацієнткам, які планують вагітність, необхідно змінити даний препарат на інший антигіпертензивний лікарський засіб, що має встановлений профіль безпеки при застосуванні у період вагітності (див. «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Безпечне застосування препарату у період вагітності не підтверджене, однак були випадкові повідомлення про неонатальну гіпоплазію легень, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, незарощену артеріальну протоку та гіпоплазію черепа як наслідок дії інгібіторів АПФ на плід.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності, спричиненої впливом інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності, не були переконливими; однак незначне підвищення ризику не можна виключати.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместру вагітності може призвести до фетотоксичності у людину (погіршення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). При виявленні застосування трандолаприлу у ІІ триместрі вагітності слід провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. Немовлят, чиї матері застосовували інгібітори АПФ, необхідно ретельно оглянути щодо виявлення артеріальної гіпотензії.

Верапаміл може пригнічувати скоротливу діяльність при його застосуванні наприкінці терміну вагітності. Крім того, виходячи з його фармакологічних властивостей, не можна виключати появу брадикардії та артеріальної гіпотензії у плода.

Годування груддю. Верапамілу гідрохлорид у малих кількостях проникає у грудне молоко людини. Інформації про застосування трандолаприлу у період годування груддю немає.

У період годування груддю застосування препарату не рекомендовано, та більш прийнятне застосування лікарських засобів з краще встановленими профілями безпеки, особливо під час догляду за новонародженими або недоношеними немовлятами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами може бути погіршена, особливо на початку лікування. Слід враховувати можливість розвитку таких небажаних ефектів як запаморочення та втомлюваність. Препарат може підвищувати рівень алкоголю у крові та уповільнювати його елімінацію, тому ефекти алкоголю можуть посилюватися.

Способ применения и дозы

Взрослым применять по 1 таблетке 1 раз в сутки утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления вследствие более высокой системной биодоступности по сравнению с более молодыми пациентами с артериальной гипертензией.

Дети.

Препарат не применяют детям и подросткам (< 18 лет) из-за отсутствия клинических исследований у данной возрастной группы.

Передозировка.

Наибольшая доза в ходе клинических исследований составляла 16 мг трандолаприла, что не приводило к появлению признаков или симптомов непереносимости.

При передозировке препарата могут возникнуть следующие клинические проявления, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушения проводимости сердца (например, атриовентрикулярный ритм с атриовентрикулярной диссоциацией и атриовентрикулярной блокадой высокой степени, включая асистолию), негативное инотропное действие (например, сердечная недостаточность) и острый респираторный дистресс-синдром. В результате передозировки были зафиксированы летальные случаи. О передозировке могут свидетельствовать и другие симптомы на фоне гипоперфузии, например, метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, нарушение функции почек и судороги.

При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение. После передозировки таблетками трандолаприла/верапамила необходимо провести полное промывание кишечника. Для предотвращения дальнейшего всасывания верапамила в желудочно-кишечном тракте следует провести промывание желудка, прием абсорбента (активированного угля) и слабительного.

Помимо общих мероприятий (поддержание адекватного объема циркулирующей крови с применением плазмы или плазмозаменителей), направленных на устранение тяжелой гипотензии (например, шока), возможно применение инотропной поддержки с помощью допамина, добутамина или изопреналина.

Лечение передозировки должно быть в основном поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывание желудочно-кишечного тракта. Из-за возможной отсроченной абсорбции верапамила вследствие замедленного высвобождения пациенты могут нуждаться в медицинском наблюдении и госпитализации в течение периода до 48 часов. Верапамил гидрохлорид не выводится при помощи гемодиализа.

При передозировке трандолаприлом рекомендуется внутривенная инфузия физиологического раствора. Если развивается гипотензия, пациенту необходимо принять противошоковое положение. По возможности можно также рассмотреть применение инфузии ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Если прием препарата произошел недавно, необходимо принять меры по удалению трандолаприла (например, вызвать рвоту, промывание желудка, прием абсорбентов и сульфата натрия). Неизвестно, возможно ли вывести трандолаприл (или его активный метаболит, трандолаприлат) с помощью гемодиализа. При брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показано применение кардиостимулятора. Необходимо проводить частый контроль основных жизненных показателей, электролитов сыворотки крови и концентраций креатинина.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований, при постмаркетинговом применении или в ходе клинических исследований фазы IV. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко — простой герпес; очень редко — бронхит; неизвестно — инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит*, ринит*, глоссит*, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения; неизвестно — агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гемолитическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гиперлипидемия; редко — анорексия; неизвестно — повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментные нарушения.

Со стороны психики: очень редко — агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность; неизвестно — бессонница, нарушения сна*, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания*.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — тремор, сонливость; редко — синкопе; очень редко — кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); неизвестно — транзиторные ишемические атаки*, цереброваскулярное событие, миоклония, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез).

Со стороны органов зрения: очень редко — нарушение/нечеткость зрения; неизвестно — блефарит, конъюнктивальный отек, расстройства органов зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто — головокружение; неизвестно — шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — АV-блокада I степени; нечасто — сердцебиение; очень редко — стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, тахикардия; неизвестно — инфаркт миокарда, АV-блокада II или III степени, синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, отклонения на электрокардиограмме.

Со стороны сосудов: часто — гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; очень редко — колебания артериального давления; неизвестно — гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозное заболевание вен, симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.

Расстройства органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — кашель; очень редко — астма, диспноэ, застойные явления в синусах; неизвестно — бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, застойные явления в верхних дыхательных путях, продуктивный кашель, воспаление глотки, орофарингеальная боль, носовое кровотечение, расстройства дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запоры; нечасто — боль в животе, диарея, желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко — сухость во рту/в горле, панкреатит, рвота; неизвестно — дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, гематемезис, кишечная непроходимость, интестинальный отек*.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — изменения показателей функциональных проб печени; редко — гипербилирубинемия; очень редко — холестаз, гепатит, желтуха; неизвестно — холестатическая желтуха*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — отек лица, зуд, высыпания, повышенное потоотделение; редко — алопеция, неспецифические кожные расстройства; очень редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, дерматит, псориаз, крапивница; неизвестно — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия, миалгия, мышечная слабость; неизвестно — боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, остеоартрит, мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — полиурия; редко — азотемия; очень редко — острая почечная недостаточность*; неизвестно — полакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия, эректильная дисфункция; неизвестно — галакторея.

Общие расстройства: нечасто — боль в грудной клетке; очень редко — утомляемость, астения, отек, периферический отек; неизвестно — гипертермия, плохое самочувствие, недомогание.

Лабораторные показатели: очень редко — повышение уровня щелочной фосфатазы, калия, трансаминаз, лактатдегидрогеназы, липазы, иммуноглобулина, γ-глутамилтрансферазы; неизвестно — повышение содержания мочевины, креатинина, пролактина в плазме крови.

* Побочные реакции, характерные для класса ингибиторов АПФ.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аббві Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.