Tarka®

INSTRUKCJA dotyczÄ…ca stosowania leku TARKA® (TARKA®)

Skład:

substancje czynne: trandolapryl i chlorowodorek werapamilu;

1 tabletka zawiera trandolaprylu 2 mg i chlorowodoroku werapamilu 180 mg albo

1 tabletka zawiera trandolaprylu 4 mg i chlorowodoroku werapamilu 240 mg;

substancje pomocnicze: skrobią kukurydzianą, laktozę monohydrat, powidon, hipromelozę, stearylofumaran sodu, celulozy mikrokryształycznej, alginian sodu, stearynian magnezu, wodę oczyszczoną, hydroksypropylocelulozy, makrogol 400, makrogol 6000, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, dokuzat sodu, dwutlenek tytanu (E 171), tlenki żelaza i wodorotlenki (czerwony tlenek żelaza, żółty tlenek żelaza, czarny tlenek żelaza) (E 172).

Postać leku. Tabletki z modyfikowanym uwalnianiem, pokryte powłoką filmową.

Główne cechy fizykochemiczne:

2 mg/180 mg: tabletki pokryte powÅ‚okÄ… filmowÄ…, ksztaÅ‚tu owalnego, koloru różowego, z oznaczeniem logo firmy Knoll oraz „182” po jednej stronie;

4 mg/240 mg: tabletki pokryte powÅ‚okÄ… filmowÄ…, ksztaÅ‚tu owalnego, koloru czerwono-brÄ…zowego, z oznaczeniem logo firmy Knoll oraz „244” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory ACE w kombinacji z antagonistami wapnia. Trandolapryl i werapamil. Kod ATC C09BB10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek jest stałą kombinacją antagonisty wapnia werapamilu i inhibitora ACE trandolaprylu.

Werapamil

Działanie farmakologiczne werapamilu wynika z hamowania przepływu jonów wapniowych przez wolne kanały wapniowe błony komórkowej mięśni gładkich naczyń i komórek mięśnia sercowego.

Mechanizm działania werapamilu zapewnia następujące efekty.

1. Wazodilatacja tętnicza.

Werapamil obniża ciśnienie tętnicze zarówno w stanie spoczynku, jak i podczas wysiłku fizycznego, dzięki rozszerzaniu się naczyń tętniczych obwodowych.

Zmniejszenie oporu obwodowego (obciążenia następczego) prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen i energię.

1. Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego.

Działanie negatywnie inotropowe werapamilu jest kompensowane przez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego. Indeks sercowy nie ulega zmniejszeniu, z wyjątkiem chorych z dysfunkcją lewej komory.

Werapamil nie wpływa na regulację serca przez układ współczulny, ponieważ nie blokuje receptorów beta-adrenergicznych. Dlatego astma oskrzelowa i podobne stany nie są przeciwwskazaniami do stosowania werapamilu.

Trandolapryl

Trandolapryl blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w osoczu. Inhibicja ACE prowadzi do obniżenia poziomu angiotensyny II we krwi i zmniejszenia jej działania wazopresyjnego oraz sekrecji aldosteronu. Pomimo że to ostatnie zmniejszenie jest niewielkie, może wystąpić niewielkie podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi wraz z utratą sodu i płynu. Inhibicja negatywnego wpływu angiotensyny II na sekrecję reniny powoduje zwiększenie aktywności reniny w osoczu. Sprzyja to wazodilatacji obwodowej poprzez aktywację układu prostaglandynowego. Ten mechanizm może przyczyniać się do efektów hipotensyjnych inhibitorów ACE i odpowiadać za pewne działania niepożądane. U chorych z nadciśnieniem tętniczym stosowanie inhibitorów ACE prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, w przybliżeniu w jednakowym stopniu, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości skurczów serca. Opór tętniczy obwodowy zmniejsza się bez zmiany lub z zwiększeniem wyrzutu serca.

Obserwuje się zwiększenie przepływu krwi przez nerki, a szybkość filtracji kłębuszkowej zazwyczaj pozostaje niezmieniona. Osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego u niektórych pacjentów może wymagać kilku tygodni terapii. Efekty antyhipertensyjne utrzymują się podczas długotrwałej terapii. Nagłe odstawienie leczenia nie wiązało się ze szybkim wzrostem ciśnienia tętniczego.

Efekt antyhipertensyjny trandolaprylu pojawia się 1 godzinę po przyjęciu dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny bez wpływu na rytm dobowy ciśnienia tętniczego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Tarka®

Badania nie wykazały interakcji farmakokinetycznych ani interakcji RAAS między werapamilem a trandolaprylem. W związku z tym synergiczna aktywność tych dwóch substancji czynnych, którą obserwuje się, wynika z ich komplementarnych działań farmakodynamicznych.

W badaniach klinicznych preparat Tarka® był skuteczniejszy w obniżaniu podwyższonego ciśnienia tętniczego niż każda z jego substancji czynnych stosowana oddzielnie.

Dodatkowe badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Efekty obserwowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową

W randomizowanym, otwartym, ślepych badaniu INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) oceniano śmiertelność i zachorowalność podczas terapii werapamilem SR w porównaniu z terapią atenololem u 22576 pacjentów w wieku powyżej 50 lat z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową (CHD). Pacjentom w obu grupach można było doładować dawkę do maksymalnie tolerowanej i/lub zastosować dodatkowy lek przeciwhipertensyjny nieobjęty protokołem badania. Trandolapryl zalecano wszystkim pacjentom z niewydolnością nerek, cukrzycą lub niewydolnością serca niezależnie od grupy leczenia. Okres obserwacji wynosił średnio 2,7 roku. Strategia leczenia z wykorzystaniem werapamilu była równoważna strategii terapeutycznej z wykorzystaniem atenololu w profilaktyce śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i CHD. Wyniki kontroli ciśnienia tętniczego po dwóch latach były podobne między grupami. Ponad 80 % pacjentów wymagało stosowania dwóch lub więcej leków w celu osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego. Trandolapryl stosowano jednoczesnie z werapamilem u 63 % pacjentów i u 52 % pacjentów – jednoczesnie z atenololem. Ponad 70 % pacjentów w badaniu INVEST osiągnęło docelową wartość ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym o wysokim ryzyku, np. z cukrzycą lub chorobą nerek, powinni osiągnąć jeszcze większe obniżenie ciśnienia tętniczego, aby ich stan można było uznać za kontrolowany. Ogólnie doświadczenie działań niepożądanych było minimalne, a częstość ich występowania była podobna przy obu strategiach leczenia. U pacjentów, którzy na początku badania nie mieli cukrzycy, częstość nowo wykrytej cukrzycy była niższa w grupie werapamilu SR w porównaniu z grupą atenololu (7,0 % vs 8,2 %, stosunek ryzyka – 0,85, p < 0,01).

Badania dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptorów angiotensyny II (ARB). Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową lub z cukrzycą typu II towarzyszoną objawom uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na skutki nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność, podczas gdy obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i ARB, biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne. Dlatego inhibitorów ACE i ARB nie należy stosować jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Badania dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II lub niewydolnością nerek (przy szybkości filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m2)

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) polegało na testowaniu korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu II i współistniejącą przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową lub z obiema współistniejącymi chorobami. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków. W grupie aliskirenu częściej niż w grupie placebo występowały śmiertelne skutki sercowo-naczyniowe i udar, a także częściej zgłaszano działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i dysfunkcja nerek).

Farmakokinetyka.

Tarka®

Ponieważ nie stwierdzono interakcji kinetycznej między werapamilem a trandolaprylem lub trandolaprylatem, w odniesieniu do tego leku kombinowanego w całości stosuje się indywidualne parametry kinetyczne tych dwóch leków.

Tabletki leku są dwuwarstwowe: jedna warstwa zaprojektowana jest do opóźnionego uwalniania werapamilu chlorowodoranu, druga – do natychmiastowego uwalniania trandolaprylu.

Werapamil

Werapamilu chlorowodoran jest mieszaniną racemiczną składającą się z równych części enancjomeru R i enancjomeru S. Werapamil jest intensywnie metabolizowany. Norwerapamil jest jednym z 12 metabolitów wykrywanych w moczu, ma 10-20 % aktywności farmakologicznej werapamilu i stanowi 6 % wydalonego leku. Stężenia równowagowe norwerapamilu i werapamilu w osoczu krwi są podobne. Stężenie równowagowe osiągane jest po 3-4 dniach po wielokrotnym przyjmowaniu leku 1 raz na dobę.

Absorpcja

Ponad 90 % werapamilu szybko wchłania się w jelicie cienkim. Ze względu na intensywny metabolizm przy pierwszym przejściu przez wątrobę średnia dostępność biologiczna werapamilu w formie niezmienionej po jednorazowym przyjęciu wynosi 22 % i wykazuje dużą zmienność (10-35 %). Średnia dostępność biologiczna po wielokrotnym przyjmowaniu może wzrosnąć do 30 %. Średni czas osiągnięcia stężenia szczytowego w osoczu krwi wynosi od 4 do 15* godzin. Stężenie szczytowe norwerapamilu w osoczu krwi osiągane jest po 5-15* godzinach po przyjęciu dawki. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną werapamilu (* – tabletki pokryte powłoką filmową).

Rozkład

Werapamil szeroko rozkłada się w tkankach organizmu, u zdrowych ochotników objętość rozkładu wynosi od 1,8 do 6,8 l/kg. Wiązanie werapamilu z białkami osocza krwi wynosi około 90 %.

Metabolizm

Werapamil jest intensywnie metabolizowany. W badaniach metabolizmu in vitro stwierdzono, że werapamil jest metabolizowany za pomocą cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Stwierdzono, że po doustnym przyjęciu leku u zdrowych ochotników płci męskiej werapamilu chlorowodoran podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z tworzeniem się 12 metabolitów, z których większość wykrywana była w śladowych ilościach. Głównymi metabolitami były różne produkty N- i O-dealkilowane werapamilu. Spośród tych metabolitów tylko norwerapamil wywołuje działanie farmakologiczne (około 20 % pierwotnego związku), co stwierdzono w badaniach na psach.

Wydalanie

Średni okres półtrwania po wielokrotnym przyjmowaniu wynosi 8 godzin. Około 50 % podanej dawki wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, 70 % – w ciągu 5 dni. Do 16 % dawki wydala się z kałem. Około 3-4 % leku wydalanego z moczem wydala się w niezmienionej formie. Ogólny klirens werapamilu jest prawie tak wysoki jak przepływ krwi przez wątrobę i wynosi około 1 l/godz/kg (zakres – 0,7-1,3 l/godz/kg).

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci. Dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu u dzieci są ograniczone. Po wstrzyknięciu dożylnym średni okres półtrwania werapamilu wynosił 9,17 godziny, średni klirens – 30 l/godz, podczas gdy u dorosłych o masie ciała 70 kg wynosił około 70 l/godz. Po doustnym stosowaniu leku stężenia równowagowe w osoczu krwi są nieco niższe u dzieci w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym. Wiek może wpływać na farmakokinetykę werapamilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Okres półtrwania może być wydłużony u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono, że efekt antyhipertensyjny werapamilu nie zależy od wieku.

Różnice etniczne. U pacjentów rasy czarnoskórej inhibitory ACE są mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z pacjentami rasy białej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę werapamilu, co wykazano w badaniach porównawczych u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym i osób z normalną funkcją nerek. Werapamil i norwerapamil są nieznacznie usuwane podczas hemodializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Dostępność biologiczna i okres półtrwania werapamilu zwiększają się u pacjentów z marskością wątroby. Jednak kinetyka werapamilu nie zmienia się u chorych z kompensowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Trandolapryl

Trandolapryl należy do prolek i ulega hydrolizie za pomocą esteraz do aktywnego metabolitu diakcydowego – trandolaprylatu – specyficznego inhibitora ACE. Stan stężeń równowagowych trandolaprylatu osiągany jest po około 4 dniach przy wielokrotnym przyjmowaniu trandolaprylu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u młodych lub starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Absorpcja

Po doustnym stosowaniu trandolapryl jest bardzo szybko wchłaniany. Czas osiągnięcia stężenia szczytowego w osoczu krwi wynosi około 1 godziny. Bezwzględna dostępność biologiczna trandolaprylu wynosi około 10 %.

Czas osiągnięcia średnich wartości stężenia szczytowego trandolaprylatu w osoczu krwi wynosi 3–8 godzin. Po przyjęciu dawki trandolaprylu bezwzględna dostępność biologiczna trandolaprylatu wynosi około 13 %. Pokarm nie wpływa na Cmax i AUC trandolaprylatu.

Rozkład

Wiązanie trandolaprylu z białkami osocza krwi wynosi około 80 % i nie zależy od stężenia. Objętość rozkładu trandolaprylu wynosi około 18 litrów. Wiązanie trandolaprylatu z białkami osocza krwi zależy od stężenia i waha się od 65 % przy stężeniu 1000 ng/ml do 94 % przy 0,1 ng/ml, co wskazuje na nasycenie wiązania przy zwiększaniu stężenia.

Metabolizm

Trandolapryl ulega hydrolizie za pomocą esteraz do aktywnego metabolitu diakcydowego – trandolaprylatu.

Wydalanie

U zdrowych ochotników trandolapryl szybko wydala się z osocza krwi, średni okres półtrwania wynosi mniej niż 1 godzina. Przy wielokrotnym przyjmowaniu trandolaprylu stan stężeń równowagowych trandolaprylatu osiągany jest po około 4 dniach zarówno u zdrowych ochotników, jak i u młodych lub starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W stanie stężeń równowagowych efektywny okres półtrwania trandolaprylatu mieści się w granicach od 15 do 23 godzin, co prawdopodobnie wskazuje na wiązanie się z białkami osocza i ACE tkanek.

Po doustnym przyjęciu radioaktywnie znakowanego trandolaprylu u mężczyzn 33 % radioaktywności pojawia się w moczu i 66 % – w kale. Około 9-14 % podanej dawki trandolaprylu wydala się z moczem w postaci trandolaprylatu. Niewielka ilość trandolaprylu wydala się z moczem w niezmienionej formie (< 0,5 %). Ogólny klirens osoczowy trandolaprylu i trandolaprylatu po podaniu dawek 2 mg dożylnie wynosi odpowiednio około 52 l/godz i 7 l/godz. Klirens nerkowy trandolaprylatu waha się w granicach 0,15-4 l/godz w zależności od dawki.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów w wieku do 18 lat.

Pacjenci w wieku podeszłym, płeć. Farmakokinetykę trandolaprylu badano u pacjentów w wieku podeszłym (> 65 lat) i u pacjentów różnej płci. Stężenia trandolaprylu w osoczu krwi wzrastają u pacjentów w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym, ale stężenia trandolaprylatu i hamowanie aktywności ACE u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym są podobne. Farmakokinetyka trandolaprylu i trandolaprylatu oraz hamowanie aktywności ACE nie różnią się u pacjentów różnej płci z nadciśnieniem tętniczym.

Rasa. Różnic w farmakokinetyce u różnych ras nie badano.

Pacjenci z niewydolnością nerek. W porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji nerek u pacjentów ze stopniem klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min i u pacjentów poddawanych hemodializie stężenie trandolaprylu i trandolaprylatu w osoczu krwi jest około 2 razy wyższe, a klirens nerkowy jest zmniejszony o około 85 %. W przypadku zaburzeń funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Stężenia trandolaprylu i trandolaprylatu w osoczu krwi u chorych na marskość wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami były odpowiednio 9 razy i 2 razy wyższe, ale hamowanie aktywności ACE nie było zaburzone. Pacjentom z niewydolnością wątroby należy zmniejszyć dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze normalizuje się po podaniu separatynowo ttrandolaprylu i werapamilu w takich samych dawkach, lub przy niewystarczającym kontrolowaniu ciśnienia tętniczego przy stosowaniu tylko jednego z aktywnych składników leku.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

• Stosowanie u dzieci i młodzieży (< 18 lat).

• Jednoczesne dożylne stosowanie blokerów β-adrenoreceptorów (z wyjątkiem prowadzenia intensywnej terapii).

Przeciwwskazania związane z obecnością wapamilu chlorowodoranu w leku Tarka®.

• Ostrzeżenie kardiogenne.

• Blokada przedsionkowo-komorowa II lub III stopnia (z wyjątkiem pacjentów z działającym sztucznym stymulatorem serca).

• Zespół słabości węzła zatokowego (z wyjątkiem pacjentów z działającym sztucznym stymulatorem serca).

• Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutu mniejszą niż 35 % i/lub ciśnieniem w zamknięciu tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg.

• Migotanie/porachunki przedsionków w obecności dodatkowych dróg przewodzenia (np. zespół Wolffa-Parkinsona-White’a, zespół Lowna-Ganonga-Levine’a). U takich pacjentów stosowanie wapamilu chlorowodoranu wiąże się z ryzykiem wystąpienia komorowej arytmi serca, w tym migotania komór.

• Stosowanie w połączeniu z iwabradyną (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przeciwwskazania związane z obecnością ttrandolaprylu w leku Tarka®.

• Angioedema związane z leczeniem inhibitorami ACE w wywiadzie.
• Dziedziczne/idiopatyczne angioedema.
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami NEP, takimi jak sakubitryl i racecadotryl (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Ciąża lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Dializa.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przy szybkości filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakodynamika”).
• Wątrobica z wodobrzuściem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalne interakcje związane z obecnością werapamilu w leku Tarka®.

Badania metabolizmu werapamilu chlorowodoranu in vitro wykazały, że metabolizowany jest przez cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP2C18. Werapamil wykazuje działanie hamujące na enzymy CYP3A4 i białko P-glikoproteinę (P-gp). Opisano klinicznie istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4, które powodowały zwiększenie stężenia werapamilu w osoczu, podczas gdy induktory CYP3A4 powodowały obniżenie stężenia werapamilu w osoczu, dlatego konieczne jest monitorowanie możliwych interakcji z innymi lekami. Stosowanie łączone werapamil/ttrandolapryl oraz leków, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 lub są substratami P-gp, może być związane ze wzrostem stężenia tych leków, co może nasilać lub wydłużać zarówno efekty terapeutyczne, jak i niepożądane efekty współpodawanego leku.

Prazozyna: zwiększenie Cmax prazozyny (~40 %) bez zmiany okresu półtrwania. Efekt hipotensyjny addytywny.

Terazozyna: zwiększenie AUC (~24 %) i Cmax (~25 %) terazozyny. Efekt hipotensyjny addytywny.

Flekainid: minimalny wpływ na klirens osoczowy flekainidu (<~10 %); brak wpływu na klirens osoczowy werapamilu (patrz również „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” (leki przeciwarhythmiczne, β-blokery)).

Chinidyna: zmniejszenie klirensu doustnej chinidyny (~35 %). Możliwe wystąpienie hipotensji tętniczej. Możliwy obrzęk płuc u pacjentów z hipertroficzną kardiomiopatią obturacyjną. Efekty elektrofizjologiczne chinidyny i werapamilu na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe badano u 8 pacjentów. Werapamil znacząco przeszkadzał w działaniu chinidyny na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Opisywano przypadki zwiększenia stężenia chinidyny podczas terapii werapamilem.

Teofilina: zmniejszenie klirensu doustnego i ogólnego o około 20 %, u palaczy – o 11 %.

Karbamazepina: zwiększenie AUC karbamazepiny (~46 %) u pacjentów z oporną padaczką częściową. Zwiększenie stężenia karbamazepiny może powodować efekty niepożądane karbamazepiny, takie jak podwójne widzenie, ból głowy, ataksja lub zawroty głowy.

Fenytoina: zmniejszenie stężenia werapamilu w osoczu.

Imipramina: zwiększenie AUC imipraminy (~15 %) bez wpływu na stężenie jej aktywnego metabolitu – desypraminy.

Gliburyd: zwiększenie Cmax (~28 %) i AUC (~26 %) gliburydu.

Metformina: jednoczesne stosowanie werapamilu z metforminą może obniżać skuteczność metforminy.

Kolchicyna: zwiększenie AUC (około 2-krotnie) i Cmax (około 1,3-krotnie) kolchicyny. Dawkę kolchicyny należy zmniejszyć (patrz instrukcja do stosowania leku kolchicyna).

Leki przeciwbakteryjne

Klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna: możliwe zwiększenie stężenia werapamilu.

Ryfampicyna: zmniejszenie AUC (~97 %), Cmax (~94 %) i dostępności bioogólnej po podaniu doustnym (~92 %) werapamilu, co może zmniejszyć efekt hipotensyjny.

Doksyrubicyna: jednoczesne stosowanie doksyrubicyny i werapamilu zwiększa AUC (104 %) i Cmax (61 %) doksyrubicyny w osoczu u pacjentów z małokomórkowym rakiem płuca.

Fenobarbital: zwiększenie klirensu werapamilu po podaniu doustnym (około 5-krotnie).

Buspiron: zwiększenie AUC i Cmax buspironu około 3,4-krotnie.

Midazolam: zwiększenie AUC midazolamu około 3-krotnie i Cmax – około 2-krotnie.

Metoprolol: zwiększenie AUC (~32,5 %) i Cmax (~41 %) metoprololu u pacjentów z chorobą wieńcową (patrz również „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” (leki przeciwarhythmiczne, β-blokery)).

Propranolol: zwiększenie AUC (~65 %) i Cmax (~94 %) propranololu u pacjentów z chorobą wieńcową (patrz również „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” (leki przeciwarhythmiczne, β-blokery)).

Digoksyna: zmniejszenie całkowitego klirensu digoksyny (~27 %) i klirensu pozanerkowego (~29 %).

Digoksyna: zwiększenie Cmax (~44 %), C12h (~53 %), Css (~44 %) i AUC (~50 %) digoksyny u zdrowych ochotników. Należy zmniejszyć dawkę digoksyny (patrz również „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cymetydyna: zwiększenie AUC R-werapamilu (~25 %) i S-werapamilu (~40 %) oraz odpowiednie zmniejszenie klirensu R- i S-werapamilu.

Cyklosporyna: zwiększenie AUC, Css, Cmax cyklosporyny o około 45 %.

Ewerolimus: zwiększenie AUC (około 3,5-krotnie) i Cmax (około 2,3-krotnie) ewerolimusu, zwiększenie Ctrough (około 2,3-krotnie) werapamilu. Może być konieczne oznaczanie stężenia i korekta dawki ewerolimusu.

Syrolimus: zwiększenie AUC (około 2,2-krotnie) syrolimusu, zwiększenie AUC (około 1,5-krotnie) S-werapamilu. Może być konieczne oznaczanie stężenia i korekta dawki syrolimusu.

Takrolimus: możliwe zwiększenie stężenia tego leku w osoczu.

Leki obniżające poziom lipidów (inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny))

Atorwastatyna: możliwe zwiększenie stężenia atorwastatyny. Atorwastatyna zwiększa AUC werapamilu o około 43 %.

Lowastatyna: możliwe zwiększenie stężenia lowastatyny. Zwiększenie AUC (~63 %) i Cmax (~32 %) werapamilu.

Sywastatyna: zwiększenie AUC sywastatyny o około 2,6-krotnie, Cmax sywastatyny – o 4,6-krotnie.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy („statyny”)

Leczenie inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (takimi jak sywastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna) u pacjentów przyjmujących werapamil należy rozpoczynać od najniższej możliwej dawki i stopniowo ją zwiększać. Opisywano przypadki, w których jednoczesne stosowanie werapamilu i wysokich dawek sywastatyny zwiększało ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy. Jeśli leczenie werapamilem jest przepisywane pacjentom, którzy już przyjmują inhibitor HMG-CoA-reduktazy (sywastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna), dawkę statyny należy zmniejszyć i dostosować zgodnie z poziomem cholesterolu w surowicy.

Fluwastatyna, prawastatyna i rozuwastatyna nie są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i mają mniejsze prawdopodobieństwo interakcji z werapamilem.

Almotryptan: zwiększenie AUC (~20 %) i Cmax (~24 %) almotryptanu.

Sulfipirazon: zwiększenie klirensu werapamilu po podaniu doustnym o około 3-krotnie, zmniejszenie dostępności bioogólnej o około 60 %. Może wystąpić zmniejszenie efektu hipotensyjnego.

Dabigatran: zwiększenie Cmax (do 90 %) i AUC (do 70 %) dabigatranu. Może wzrosnąć ryzyko krwawienia. Przy jednoczesnym stosowaniu z doustnym werapamilem może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu (patrz instrukcja do stosowania leku dabigatran w odniesieniu do zaleceń dawkowania).

Inne doustne doustne leki przeciwkrzepne o działaniu bezpośrednim (PPAK):

Zwiększona absorpcja PPAK, ponieważ są one substratami P-gp, oraz, jeśli dotyczy, zmniejszone wydalanie PPAK, które są metabolizowane przez CYP3A4, może zwiększyć ogólnodostępność systemową PPAK.

Niektóre dane pozwalają przypuszczać możliwe zwiększenie ryzyka krwawienia, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Może być konieczne zmniejszenie dawki PPAK przy stosowaniu z doustnym werapamilem (patrz instrukcja do stosowania leku PPAK w odniesieniu do dawkowania).

Iwabradyna: jednoczesne stosowanie z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na dodatkowy efekt obniżania częstości skurczów serca przez werapamil w porównaniu z efektem iwabradyny (patrz „Przeciwwskazania”).

Sok grejpfrutowy: zwiększenie AUC R- (~49 %) i S-werapamilu (~37 %), zwiększenie Cmax R- (~75 %) i S-werapamilu (~51 %) bez wpływu na okres półtrwania i klirens nerkowy. Nie należy spożywać soku grejpfrutowego w połączeniu z lekiem Tarka®.

Ziele świętojańskie: zmniejszenie AUC R- (~78 %) i S-werapamilu (~80 %) oraz odpowiednie zmniejszenie Cmax.

Leki hipotensyjne, diuretyki, wazodylatory nasilają efekt hipotensyjny leku.

Leki przeciwwirusowe (HIV): ze względu na zdolność niektórych leków przeciwwirusowych (HIV), takich jak rytonawir, do hamowania metabolizmu, stężenia werapamilu w osoczu mogą wzrosnąć. Należy zachować ostrożność lub zmniejszyć dawkę werapamilu.

Lit: opisywano zwiększoną neurotoksyczność litu przy jednoczesnym stosowaniu wapamilu chlorowodoranu i litu, bez lub z podwyższeniem stężenia litu w surowicy. Jednak u pacjentów, którzy stale przyjmowali tę samą dawkę litu doustnie, dodanie wapamilu chlorowodoranu prowadziło do obniżenia stężenia litu w surowicy. Pacjenci otrzymujący oba leki powinni być pod ścisłą kontrolą.

Leki przeciwbakteryjne dożylne: leki przeciwbakteryjne dożylne nie powinny być przepisywane podczas leczenia lekiem Tarka® (patrz „Przeciwwskazania”). Połączenie werapamilu z blokerami β może wywołać poważne zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, które w niektórych przypadkach może prowadzić do ciężkiej bradykardii: może również wystąpić poważne zahamowanie czynności serca.

Blokery nerwowo-mięśniowe: możliwe nasilenie efektów blokerów nerwowo-mięśniowych. Dane kliniczne i badania na zwierzętach wskazują, że wapamil chlorowodoran może potencjonować działanie blokerów nerwowo-mięśniowych (kurarepodobnych i depolaryzujących).

Kwas acetylosalicylowy: jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z werapamilem może nasilać profil działań niepożądanych kwasu acetylosalicylowego (zwiększony ryzyko krwawienia).

Ethanole (alkohol): zwiększenie stężenia etanolu w osoczu. Etanol zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej.

Fosforan dysopyramidu: brak danych dotyczących możliwej interakcji między werapamilem a fosforanem dysopyramidu. Dlatego dysopyramid nie powinien być stosowany 48 godzin przed lub w ciągu 24 godzin po podaniu werapamilu.

Anestetyki inhalacyjne: przy jednoczesnym stosowaniu anestetyków inhalacyjnych i antagonistów wapnia, takich jak wapamil chlorowodoran, każdy z nich należy starannie dozować, aby uniknąć nadmiernej depresji układu sercowo-naczyniowego.

Potencjalne interakcje związane z obecnością ttrandolaprylu w leku Tarka®

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemy

Inhibitory NEP: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami NEP, takimi jak sakubitryl (dostępny jako stała dawka w kombinacji z walzartanem) i racecadotryl, jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i neprylizyny (neutralna endopeptydaza, NEP) może zwiększyć ryzyko wystąpienia angioedemy (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walzartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemy (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory mTOR lub wylaglityna: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racecadotrylem, inhibitorami mTOR (takimi jak syrolimus, ewerolimus, temsirimus) i wylaglitynem może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia angioedemy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze substancje zawierające potas

Chociaż poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów przyjmujących ttrandolapryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substancje zastępcze zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ttrandolaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, np. z trimetoprimem i kotrimoksazolem (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jako diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja ttrandolaprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana. Jeśli istnieje wskazanie do jednoczesnego stosowania, należy stosować je z ostrożnością i przy częstym monitorowaniu stężenia potasu w surowicy.

Cyklosporyna: hiperkaliemia może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna: hiperkaliemia może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Terapia diuretykami lub innymi lekami hipotensyjnymi: kombinacja z diuretykami lub innymi lekami hipotensyjnymi może nasilać efekt hipotensyjny ttrandolaprylu. U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie przy zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej, na początku leczenia inhibitorami ACE może nadmiernie obniżyć się ciśnienie tętnicze (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Prawdopodobieństwo nasilenia efektów hipotensyjnych lekiem Tarka® może być zminimalizowane poprzez przerwanie stosowania diuretyków przed rozpoczęciem terapii. Jeśli przerwanie terapii diuretykami nie jest możliwe, należy zmniejszyć dawkę początkową leku Tarka®.

Ttrandolapryl może osłabiać utratę potasu spowodowaną przez diuretyki tiazydowe.

Połączenie z blokerami receptorów angiotensyny II (BRA) lub aliskirenem: dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE z BRA lub aliskirenem wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Leki przeciwdiabetyczne: podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie leków przeciwdiabetycznych (insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących) może prowadzić do nasilenia efektu obniżania poziomu glukozy we krwi z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipoglikemii.

Lit: ttrandolapryl może opóźniać wydalanie litu z organizmu. Należy często kontrolować stężenie litu w osoczu.

Preparaty złota: rzadko opisywano reakcje nitrytoidne (objawy obejmujące zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję tętniczą) u pacjentów leczonych doustnymi preparatami złota (sodowym aurotiomalatem) jednocześnie z inhibitorem ACE, w tym lekiem Tarka®.

Hemodializa: opisywano reakcje anafilaktyczne na błony poliakrylonitrylowe o wysokiej gęstości przepływu, stosowane w hemodializie, u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Podobnie jak w przypadku innych leków hipotensyjnych tej samej klasy chemicznej, stosowanie inhibitorów ACE należy unikać pacjentom poddawanym dializie nerek.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ): podobnie jak w przypadku wszystkich leków hipotensyjnych, stosowanie NLPZ (w tym kwasu acetylosalicylowego w podwyższonych dawkach jako leku przeciwzapalnego, np. do łagodzenia bólu) może prowadzić do osłabienia efektu hipotensyjnego ttrandolaprylu. Przy dodawaniu lub odstawianiu NLPZ należy wzmocnić kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących ttrandolapryl. Ponadto opisywano, że NLPZ i inhibitory ACE wykazują efekt addytywny w odniesieniu do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, podczas gdy funkcja nerek może się pogorszyć. Te efekty są odwracalne i występują zazwyczaj u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Należy unikać stosowania NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego (z wyjątkiem przypadków, gdy stosowany jest w niskich dawkach jako lek przeciwagregacyjny), razem z inhibitorami ACE u pacjentów z niewydolnością serca.

Anestetyki inhalacyjne: inhibitory ACE mogą nasilać efekt hipotensyjny niektórych anestetyków inhalacyjnych.

Allopurinol, cytostatyki lub immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokaina mogą zwiększać ryzyko wystąpienia leukopenii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE.

Antacidy mogą zmniejszać dostępność bioogólną inhibitorów ACE.

Sympatomimetyki mogą zmniejszać efekty hipotensyjne inhibitorów ACE. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów.

Neuroleptyki, trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji: podobnie jak w przypadku wszystkich leków hipotensyjnych, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej przy łączeniu leku z neuroleptykami lub trójcyklicznymi lekami przeciwdziałającymi depresji.

Jednoczesne stosowanie fluorochinolonów i inhibitorów ACE może wywołać ostre niewydolność nerek.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ostrzeżenie związane z obecnością trandolaprylu w leku Tarka®

Urazowe obrzęki

Trandolapryl może powodować urosy o charakterze angioneurotycznym, w tym obrzęki twarzy, kończyn, języka, szpary głosowej i/lub krtani. U pacjentów rasy czarnej częściej obserwuje się rozwój angioneurotycznych obrzęków podczas stosowania inhibitorów ACE w porównaniu z osobami rasy europejskiej. Zwiększony ryzyko wystąpienia urozów angioneurotycznych istnieje u pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz wildaagliptynę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ze względu na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i neprylizyny (neutralnej endopeptydazy, NEP) może zwiększyć ryzyko wystąpienia urozów angioneurotycznych, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitorów NEP (np. sacubitryl, racecadotryl) jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie należy rozpoczynać terapii lekiem sacubitryl/valsartan wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki trandolaprylu. Leczenie trandolaprylem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zgłaszano również przypadki obrzęku jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia tej reakcji u pacjentów z objawami bólu brzucha (z lub bez nudności i wymiotów).

Pacjentom, u których wystąpią urosy angioneurotyczne, należy natychmiast przerwać leczenie i poddać obserwacji do ustąpienia objawów. Obrzęki twarzy zazwyczaj ustępują spontanicznie. Obrzęk obejmujący nie tylko twarz, ale również szparę głosową, może stanowić zagrożenie dla życia z powodu ryzyka obturacji dróg oddechowych. W przypadku obrzęku języka, szpary głosowej lub krtani należy natychmiast podać podskórnie 0,3–0,5 ml roztworu adrenaliny (1:1000) oraz podjąć inne działania terapeutyczne, jeśli to konieczne.

Stężenie potasu w osoczu

Stosowanie inhibitorów ACE może prowadzić do hiperkaliemii, ponieważ hamują one uwalnianie aldosteronu. Ten efekt jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zastępcy soli), diuretyki zwiększające reabsorpcję potasu, trimetoprym lub ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny, może rozwijać się hiperkaliemia. Należy ostrożnie stosować diuretyki zwiększające reabsorpcję potasu i blokery receptora angiotensyny u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a także należy monitorować stężenie potasu w osoczu i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii obejmują jednoczesne stosowanie leków stosowanych w hipokaliemii, cukrzycy i/lub dysfunkcji lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Pacjenci z nadciśnieniem naczyniowo-nerek

Inhibitory ACE można stosować do czasu wykonania leczenia radykalnego nadciśnienia naczyniowo-nerek lub w przypadku, gdy takie zabiegi nie są możliwe. U pacjentów z jednostronnym lub dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej stosowanie inhibitorów ACE zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Diuretyki mogą dodatkowo zwiększać to ryzyko. Zaburzenia funkcji nerek mogą objawiać się niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w osoczu, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynać w szpitalu pod ścisłą obserwacją lekarską, w małych dawkach i z ostrożnym doborem dawki. Należy przerwać stosowanie diuretyków i w pierwszych tygodniach leczenia monitorować funkcję nerek oraz stężenie potasu w osoczu.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min może być konieczne zmniejszenie dawki trandolaprylu. Badanie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zawsze powinno obejmować ocenę funkcji nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek, przewlekłą niewydolnością serca lub dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy jednej działającej nerce (np. u pacjentów z przeszczepioną nerką) istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek. U niektórych pacjentów bez widocznych chorób nerek jednoczesne stosowanie trandolaprylu z diuretykami może prowadzić do wzrostu stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie fluorochinolonów i inhibitorów ACE może powodować ostre niewydolności nerek u pacjentów, szczególnie u tych z umiarkowanym lub ciężkim stopniem niewydolności nerek oraz u pacjentów starszych. Należy ocenić funkcję nerek przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować ją podczas terapii fluorochinolonami i inhibitorami ACE.

Białkomocz

Białkomocz może wystąpić szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek lub przy stosowaniu stosunkowo wysokich dawek inhibitorów ACE.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z blokerami receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecana (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”). Jeśli konieczność leczenia podwójną blokadą jest absolutnie konieczna, należy ją stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty oraz z częstym monitorowaniem funkcji nerek, poziomów elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i ARB pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Kaszel

Podczas leczenia inhibitorami ACE może wystąpić suchy, niemucowy kaszel, który ustępuje po przerwaniu przyjmowania leku.

Ciąża

Nie można rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w czasie ciąży. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zastąpić tę terapię alternatywnym leczeniem przeciwnadciśnieniowym o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Karmienie piersią

Trandolapryl/verapamil nie jest zalecany kobietom karmiącym piersią (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Objawowa hipotensja tętnicza

Objawowa hipotensja tętnicza obserwowana była u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym po podaniu początkowej dawki trandolaprylu lub po jej zwiększeniu. Ryzyko wystąpienia tego stanu wzrasta przy zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej spowodowanych stosowaniem diuretyków, dietą ubogosolną, dializą, odwodnieniem, biegunką lub wymiotami. Takim pacjentom przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać stosowanie diuretyków i przywrócić objętość krwi krążącej (OBK) oraz poziom soli. Jeśli przerwanie terapii diuretykami nie jest możliwe, początkową dawkę leku Tarka® należy zmniejszyć.

Agranulocytoza/podrażnienie szpiku kostnego

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE obserwowano agranulocytozę i podrażnienie szpiku kostnego. Uważa się, że ryzyko rozwoju neutropenii jest związane z dawką i rodzajem przyjmowanego leku oraz zależy od stanu klinicznego pacjenta. Te reakcje mogą częściej występować u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie przy chorobach tkanki łącznej. Z tego powodu należy regularnie monitorować liczbę białych krwinek i poziom białka w moczu u pacjentów z chorobami tkanki łącznej (np. toczeń układowy, twardzina), szczególnie jeśli są one związane z zaburzeniami funkcji nerek i towarzyszącą terapią, w tym kortykosteroidami i antymetabolitami. Zjawiska te są odwracalne po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE.

Stenoza aorty/przeszkoda odpływu z komory

Trandolaprylu nie należy stosować w przypadku stenozy aorty lub przeszkody odpływu z komory.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ trandolapryl jest metabolizowany do swojego aktywnego metabolitu w wątrobie, pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby wymagają szczególnej uwagi i starannego monitorowania.

Zabiegi chirurgiczne/narkoza

U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub w czasie narkozy z użyciem środków powodujących hipotensję tętniczą, trandolapryl może blokować powstawanie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne uwalnianie reniny.

Desensytyzacja

Reakcje anafilaktyczne (w niektórych przypadkach zagrażające życiu) mogą wystąpić podczas stosowania inhibitorów ACE i jednoczesnej desensytyzacji do jadów pochodzenia zwierzęcego.

Afereza LP(a)

Zgłoszono przypadki zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów poddawanych aferezie LP(a) i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE.

Ostrzeżenie związane z obecnością werapamilu w leku Tarka®

Ostry zawał mięśnia sercowego

Z uwagi na zawartość werapamilu w leku należy stosować go ostrożnie u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, powikłanym bradykardią, znaczną hipotensją tętniczą lub dysfunkcją lewej komory.

Blok serca/blok AV I stopnia/bradykardia/asystolia

Weraamilu chlorowodorek wpływa na węzeł przedsionkowo-komorowy i węzeł zatokowy oraz wydłuża czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Należy stosować ostrożnie, ponieważ rozwój bloku przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia (co stanowi przeciwwskazanie) lub blokady jedno-, dwu- lub trzypęczkowej nogi pęczka Hisa wymaga odstawienia kolejnych dawek werapamilu chlorowodoroku oraz podania odpowiedniej terapii w razie potrzeby.

Weraamilu chlorowodorek wpływa na węzeł przedsionkowo-komorowy i węzeł zatokowy i bardzo rzadko może wywołać rozwój bloku przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia, bradykardię oraz nadzwyczaj rzadko – asystolię. Takie objawy są bardziej prawdopodobne u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego (choroba węzła zatokowego), który częściej występuje u osób starszych.

Asystolia u pacjentów bez zespołu słabości węzła zatokowego jest zazwyczaj krótkotrwała (kilka sekund lub mniej), z samoczynnym powrotem do rytmu węzła przedsionkowo-komorowego lub normalnego rytmu zatokowego. Jeśli zjawisko to nie jest przejściowe, należy natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leki przeciwarhythmiczne, β-blokery

Wzajemne nasilenie działania kardiowaskularnego (zwiększenie stopnia bloku przedsionkowo-komorowego, znaczne zmniejszenie częstości skurczów serca, wystąpienie niewydolności serca, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego). U pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię kroplami ocznymi z timololem (β-bloker) na tle doustnego stosowania werapamilu chlorowodoroku obserwowano bezobjawową bradykardię (36 uderzeń/min) z wędrującym węzłem przedsionkowym.

Digoksyna

Przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z digoksyną należy zmniejszyć dawkę digoksyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność serca

Z uwagi na zawartość werapamilu w leku przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tarka® należy skompensować niewydolność serca u pacjentów z frakcją wyrzutową powyżej 35% i odpowiednio kontrolować ją przez cały okres leczenia.

Hipotensja tętnicza

U niektórych chorych przyjmujących diuretyki, szczególnie jeśli terapia ta została rozpoczęta niedawno, na początku przyjmowania trandolaprylu może dojść do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny) – patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Choroby, w których występuje uszkodzenie przekazywania nerwowo-mięśniowego

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzonym przekazywaniem nerwowo-mięśniowym (miastenia gravis, zespół Lamberta-Eatona, postępująca dystrofia mięśniowa Duchenne’a).

Kardiomiopatia przerostowa

U 120 pacjentów z kardiomiopatią przerostową (większość z nich była oporną lub nietolerującą propranololu), którzy otrzymywali terapię werapamilem w dawkach do 720 mg/dobę, zaobserwowano poważne działania niepożądane. U trzech pacjentów stwierdzono zgon z powodu obrzęku płuc; u nich obserwowano ciężką obturację odpływu z lewej komory i późniejszą dysfunkcję lewej komory. U ośmiu innych pacjentów wystąpił obrzęk płuc i/lub ciężka hipotensja tętnicza; u większości z nich stwierdzono niepoddający się normalizacji (powyżej 20 mmHg) ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych i znaczną obturację odpływu z lewej komory. U 11% pacjentów wystąpiła bradykardia zatokowa, u 4% – blok AV II stopnia, a u 2% – zatrzymanie węzła zatokowego. Należy wziąć pod uwagę, że ta grupa pacjentów miała poważną chorobę z wysokim współczynnikiem śmiertelności. Większość działań niepożądanych ustąpiła po zmniejszeniu dawki, a odstawienie werapamilu było konieczne tylko w rzadkich przypadkach.

Inne

Niewydolność nerek

Chociaż dane z potwierdzonych badań porównawczych wskazują, że niewydolność nerek nie wpływa na farmakokinetykę werapamilu u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek, istnieje kilka doniesień sugerujących, że werapamil należy stosować ostrożnie i pod ścisłym nadzorem u pacjentów z niewydolnością nerek. Werapamil nie jest usuwany podczas hemodializy.

Niewydolność wątroby

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby.

Laktoza

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy (1 tabletka 2 mg/180 mg zawiera do 108,625 mg laktozy, 1 tabletka 4 mg/240 mg zawiera do 110,37 mg laktozy w postaci monohydratu laktozy).

Chlorek sodu

Ten lek zawiera 1,12 mmol (lub 25,71 mg) sodu w jednej dawce (tabletki 2 mg/180 mg) lub 1,49 mmol (lub 34,3 mg) sodu w jednej dawce (tabletki 4 mg/240 mg). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących dietę ubogą w sod.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Leku nie należy stosować kobietom w ciąży ani tym, które planują zajście w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić ten lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w ciąży (patrz „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Bezpieczne stosowanie leku w czasie ciąży nie jest potwierdzone, jednak istnieją przypadkowe doniesienia o hipoplazji płuc u noworodków, opóźnieniu rozwoju wewnątrzmacicznego płodu, niezamkniętej przewodzie tętniczej i hipoplazji czaszki jako skutku działania inhibitorów ACE na płód.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego spowodowanego działaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do fetotoksyczności u ludzi (pogorszenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). W przypadku stwierdzenia stosowania trandolaprylu w II trymestrze ciąży należy przeprowadzić badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i kości czaszki. Noworodkom, których matki stosowały inhibitory ACE, należy dokładnie badać pod kątem wystąpienia hipotensji tętniczej.

Weraamil może hamować czynność kurczliwą mięśnia sercowego podczas stosowania go na końcu ciąży. Ponadto, ze względu na jego właściwości farmakologiczne, nie można wykluczyć wystąpienia bradykardii i hipotensji tętniczej u płodu.

Karmienie piersią. Weraamilu chlorowodorek w małych ilościach przenika do mleka matki. Brak informacji o stosowaniu trandolaprylu w czasie karmienia piersią.

W czasie karmienia piersią stosowanie leku nie jest zalecane, a bardziej odpowiednie jest stosowanie leków o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie podczas opieki nad noworodkami lub wcześniakami.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

W zależności od indywidualnej wrażliwości pacjenta zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn może być pogorszona, szczególnie na początku leczenia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich niepożądanych skutków jak zawroty głowy i uczucie zmęczenia. Lek może podnosić poziom alkoholu we krwi i spowalniać jego eliminację, dlatego efekty alkoholu mogą być nasilone.

Sposób stosowania i dawki.

Dorosłym stosować 1 tabletę 1 raz na dobę, rano, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tabletkę należy połknąć całą, nie żując i zapijając wodą.

Pacjenci w podeszłym wieku. U niektórych pacjentów w podeszłym wieku może występować bardziej wyrażony efekt obniżania ciśnienia tętniczego spowodowany wyższą biodostępnością ogólnoustrojową w porównaniu z młodszych pacjentami z nadciśnieniem tętniczym.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci i u młodzieży (< 18 lat) ze względu na brak badań klinicznych w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Najwyższa dawka podczas badań klinicznych wynosiła 16 mg traniloprylu, co nie prowadziło do wystąpienia objawów lub symptomów nietolerancji.

W przypadku przedawkowania leku mogą wystąpić następujące objawy kliniczne spowodowane werapamilem: wyrażona hipotensja tętnicza, bradykardia, zaburzenia przewodnictwa serca (np. rytm przedsionkowo-komorowy z dysocjacja przedsionkowo-komorową i z blokadą przedsionkowo-komorową wysokiego stopnia, w tym asystolią), działanie negatywne inotropowe (np. niewydolność serca) oraz ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej. W wyniku przedawkowania odnotowano przypadki śmiertelne. O przedawkowaniu mogą świadczyć inne objawy na tle hipoperfuzji, takie jak kwasica metaboliczna, hiperglikemia, hiperkaliemia, dysfunkcja nerek oraz drgawki.

W przypadku przedawkowania leku mogą wystąpić następujące objawy i objawy spowodowane traniloprylem: ciężka hipotensja tętnicza, wstrząs, stupor, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, uczucie kołatania serca, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel.

Leczenie. Po przedawkowaniu tabletek traniloprylu/werapamilu należy przeprowadzić pełne przemywanie jelit. Aby zapobiec dalszemu wchłanianiu werapamilu w przewodzie pokarmowym, należy przeprowadzić przemywanie żołądka, podać środek adsorpcyjny (węgiel aktywny) oraz środek przeczyszczający.

Oprócz ogólnych środków (utrzymywanie odpowiedniej objętości krwi krążącej z zastosowaniem osocza lub zamienników osocza), mających na celu wyeliminowanie ciężkiej hipotensji (np. wstrząs), można również zastosować wsparcie inotropowe przy użyciu dopaminy, dobutaminy lub izoprenaliny.

Leczenie przedawkowania powinno być głównie wspierające. Leczenie przedawkowania werapamilu chlorowodoranu obejmuje podawanie dożylnie leków wapniowych, stymulację beta-adrenergiczną oraz przemywanie przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwą opóźnioną absorpcję werapamilu wskutek spowolnionego uwalniania substancji czynnej pacjenci mogą wymagać obserwacji medycznej i hospitalizacji przez okres do 48 godzin. Werapamilu chlorowodoranu nie usuwa się za pomocą hemodializy.

W przypadku przedawkowania traniloprylu zaleca się dożylne wlewanie roztworu fizjologicznego. Jeśli wystąpi hipotensja, pacjentowi należy nadać pozycję przeciwszokową. W razie możliwości można również rozważyć zastosowanie wlewów angiotensyny II i/lub dożylne podanie katecholamin. Jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie traniloprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie środków adsorpcyjnych i siarczanu sodu). Nie wiadomo, czy tranilopryl (lub jego aktywny metabolit, traniloprylat) można usunąć za pomocą hemodializy. W przypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne wskazane jest zastosowanie stymulatora serca. Należy przeprowadzać częste monitorowanie podstawowych parametrów życiowych, elektrolitów surowicy krwi oraz stężenia kreatyniny.

Reakcje niepożądane.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych, stosowania po wprowadzeniu na rynek lub w fazie IV badań klinicznych. Dla każdego układu narządów reakcje niepożądane sklasyfikowano pod względem częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: rzadko – opryszcz zwykły; bardzo rzadko – zapalenie oskrzeli; nieznane – infekcja dróg oddechowych górnych, zapalenie gardła, zapalenie zatok*, katar*, zapalenie języka*, infekcja dróg moczowych.

Z układu krwi i chłonnego: bardzo rzadko – leukopenia, pancytopenia, trombocytopenia; nieznane – agranulocytoza, obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu, anemia hemolityczna*.

Z układu odpornościowego: nieczęsto – nadwrażliwość.

Z zaburzeń metabolizmu i odżywiania: nieczęsto – hiperlipidemia; rzadko – anoreksja; nieznane – zwiększenie apetytu, hiperkaliemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiponatremia, hiperurykemia, dnia, zaburzenia enzymatyczne.

Z zaburzeń psychicznych: bardzo rzadko – agresywność, niepokój, depresja, drażliwość; nieznane – bezsenność, zaburzenia snu*, halucynacje, obniżenie libidum, dezorientacja*.

Z układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; nieczęsto – drżenie, senność; rzadko – omdlenie; bardzo rzadko – krwawienie do mózgu, utrata przytomności, bezsenność, zaburzenia równowagi, hiperestezja, parestezje, dysgezja (zaburzenia wrażenia smaku); nieznane – przejściowe ataki niedokrwienne*, zdarzenie mózgowe, mioklonie, migrena, zaburzenia ekstrapiramidowe, porażenie (tetraparez).

Z narządów wzroku: bardzo rzadko – zaburzenia/nieostrość widzenia; nieznane – zapalenie powiek, obrzęk spojówek, zaburzenia narządów wzroku.

Z narządów słuchu i labiryntu: często – zawroty głowy; nieznane – szumy w uszach.

Z układu serca: często – blok przedsionkowo-komorowy I stopnia; nieczęsto – kołatania serca; bardzo rzadko – dławica piersiowa, migotanie przedsionków, bradykardia, zatrzymanie serca, niewydolność serca, tachykardia; nieznane – zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, zespół węzła zatokowego, zatrzymanie węzła zatokowego, asystolia, arytmia, tachykardia komorowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, odchylenia na elektrokardiogramie.

Z układu naczyń: często – hipotensja, hipotensja ortostatyczna, wstrząs, zaczerwienienie, napływy; bardzo rzadko – wahania ciśnienia tętniczego; nieznane – nadciśnienie, angiopatia, zaburzenia naczyń obwodowych, żylaki, przypadek objawowy lub ciężka hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej: często – kaszel; bardzo rzadko – astma, duszność, zastoje w zatokach; nieznane – skurcz oskrzeli, zapalenie dróg oddechowych górnych, zastoje w drogach oddechowych górnych, kaszel produktywny, zapalenie gardła, ból gardła, krwawienie z nosa, zaburzenia oddychania.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; nieczęsto – ból brzucha, biegunka, zaburzenia przewodu pokarmowego, nudności; bardzo rzadko – suchość w ustach/gardle, zapalenie trzustki, wymioty; nieznane – dyskomfort brzuszny, niestrawność, zapalenie żołądka, wzdęcia, hiperplazja dziąseł, hematemesis, niedrożność jelit, obrzęk jelitowy*.

Z układu wątrobowo-pęcherzykowego: nieczęsto – zmiany wyników badań czynności wątroby; rzadko – hiperbilirubinemia; bardzo rzadko – cholestaza, zapalenie wątroby, żółtaczka; nieznane – żółtaczka cholestatyczna*.

Z skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – obrzęk twarzy, świąd, wysypka, nadmierne pocenie się; rzadko – łysienie, niestandardowe zaburzenia skóry; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zespół wielopostaciowej rumieniowatości, zapalenie skóry, łuszczycę, pokrzywkę; nieznane – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, purpura, egzema, trądzik, suchość skóry.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko – ból stawów, ból mięśni, osłabienie mięśni; nieznane – ból pleców, ból kończyn, ból kości, osteoartretyzm, skurcz mięśni.

Z układu nerek i dróg moczowych: nieczęsto – poliuria; rzadko – azotemia; bardzo rzadko – ostre niewydolność nerek*; nieznane – polakiuria.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia, zaburzenia erekcji; nieznane – galaktoreja.

Zaburzenia ogólne: nieczęsto – ból w klatce piersiowej; bardzo rzadko – zmęczenie, osłabienie, obrzęk, obrzęk obwodowy; nieznane – hipertermia, złe samopoczucie, niedowolność.

Wskaźniki laboratoryjne: bardzo rzadko – wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej, potasu, transaminaz, dehydrogenazy mleczanowej, lipazy, immunoglobuliny, γ-glutamylotransferazy; nieznane – wzrost stężenia mocznika, kreatyniny, prolaktyny we krwi.

* Reakcje niepożądane charakterystyczne dla klasy inhibitorów ACE.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Niemcy / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Niemcy / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.