Такпан: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАКПАН (TACPAN)

Состав:

действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимуса (в виде такролимуса моногидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза Е-5, гипромеллоза Е-15, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, стеарат магния, желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) (капсулы 0,5 мг), оксид железа красный (Е 172) (капсулы 5,0 мг).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

0,5 мг: светло-желтые твердые желатиновые капсулы размером «5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок;

1 мг: белые твердые желатиновые капсулы размером «5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок;

5 мг: розовые твердые желатиновые капсулы размером «4», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Иммуносупрессоры. Ингибиторы кальцинейрина. Код АТХ L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, тем самым предотвращая транскрипцию отдельной группы лимфокиновых генов.

Такролимус — это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, в основном ответственных за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С_max) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приёме внутрь составляет в среднем 20–25 %.

После перорального применения лекарственного средства Такпан (0,3 мг/кг/сут) у пациентов с трансплантатом печени в большинстве случаев равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.

Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приёме препарата натощак. При одновременном приёме препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приёма пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Такпан снижалась при пероральном применении препарата после приёма пищи с умеренным содержанием жиров. Также отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (на 27 %), максимальной концентрации С_max (на 50 %) и увеличение t_max (на 173 %) в цельной крови. При одновременном приёме препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции препарата.

В исследовании пациентов с трансплантатом почки в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства сразу после стандартного лёгкого завтрака влияние на пероральную биодоступность было менее выраженным. Отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (на 2–12 %), максимальной концентрации С_max (на 15–38 %) и увеличение t_max (на 38–80 %) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию лекарственного средства Такпан.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата.

Распределение

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазовый.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение «цельная кровь/плазменная концентрация» составляет приблизительно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками крови, в основном с альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Объём распределения в равновесном состоянии на основе плазменных концентраций составляет приблизительно 1300 л (у здоровых добровольцев). Соответствующий показатель на основе цельной крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемое по концентрациям препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса приблизительно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени.

Следует учитывать такие факторы, как низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса), а также повышение метаболизма в результате приёма кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса является длительным и вариабельным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет приблизительно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часа у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения.

Метаболизм

Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролимус также значительно метаболизируется в кишечнике.

Определено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro установлено, что только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении обнаружен только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не оказывают влияния на фармакологическую активность такролимуса.

Элиминация

После перорального введения такролимуса, меченного изотопом 14С, большая часть радиоактивно меченого препарата выводилась с калом. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизменённого такролимуса было обнаружено в моче и кале, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путём элиминации является жёлчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммунносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любой из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также имеются данные о метаболизме CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, включая растительного происхождения, с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или снижать концентрацию такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется тщательно контролировать уровень такролимуса в крови, удлинение интервала QT (на ЭКГ), функцию почек и другие побочные эффекты, а при необходимости — прервать или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторы метаболизма

Для нижеперечисленных веществ клинически показана возможность повышения уровня такролимуса в крови. Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при применении с дасабувиром или без него), противовирусным средством для лечения цитомегаловирусной инфекции летермовиром, фармакокинетическим усилителем кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом.

Одновременное применение этих веществ может потребовать снижения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими экстракт лимонника китайского (Schisandra sphenanthera).

In vitro были определены вещества, являющиеся потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенидоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Канабидол (ингибитор Р-гликопротеина). При одновременном применении такролимуса с канабидолом сообщалось о повышении уровня такролимуса в крови. Это может быть связано с подавлением кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. Поэтому следует с осторожностью назначать одновременное применение такролимуса и канабидола, контролируя минимальную концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректируя дозу препарата Такпан (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Грейпфрутовый сок может повысить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально могут повысить уровень такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, обладающими высокой сродностью к белкам плазмы крови (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные гипогликемические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут повысить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут снижать следующие препараты:

сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут повышать или снижать уровни такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус является известным ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких препаратов.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, возможно синергическое действие/дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса показано, что он может вызывать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую внимательность и осторожность при выборе методов контрацепции.

На данный момент накоплено недостаточно данных о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов существенно не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может снижать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус (у которого этот эффект отсутствует), поскольку это может изменить воздействие микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты.

При переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот может быть целесообразен терапевтический мониторинг действия микофеноловой кислоты.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, может усиливать эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы ДНК-гиразы (топоизомеразы II типа), ванкомицин, ко-тримоксазол, сульфаметазол-триметоприм, НПВС, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или усилить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммунносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое применение несоответствующих лекарственных форм такролимуса, например, форм с немедленным высвобождением или пролонгированным действием. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, включая отторжение трансплантата или другие побочные реакции, которые могут быть следствием недостаточной или чрезмерной активности такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения лекарственных форм или режимов должны осуществляться только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В раннем посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторов CYP3A4 (таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телипримицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови для поддержания необходимых показателей экспозиции такролимуса.

Р-гликопротеин

Следует с осторожностью назначать одновременное применение лекарственного средства Такпан с ингибиторами Р-гликопротеина, поскольку это может привести к повышению уровня такролимуса в крови. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении лекарственного средства Такпан следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и уменьшению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших такролимус, сообщали о перфорациях желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта является клинически значимым осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни, или серьезным последствиям. При появлении подозрительных проявлений или симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечно-сосудистые заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, описанные как кардиомиопатия, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам с высоким риском, особенно детям младшего возраста и пациентам, получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев), необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. При выявлении аномалий следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Такпан или замене препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших лечение препаратом Такпан, возможен развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение препаратом Такпан, не следует одновременно применять антилимфоцитарные препараты. У ВЭБ-серонегативных детей в возрасте до 2 лет был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения препаратом Такпан необходимо проводить серологическое исследование с определением капсидного антигена ВЭБ. В ходе лечения следует тщательно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна—Барр. Положительная ПЦР ВЭБ может сохраняться месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с риском развития злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака при применении иммуносупрессивных лекарственных средств неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

Сообщалось о развитии у пациентов, получавших такролимус, синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Если у пациентов, принимающих такролимус, наблюдаются симптомы СОЗЛ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует провести соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностике СОЗЛ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса и обеспечить адекватный контроль артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливают после соответствующего лечения.

Нарушения зрения

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались нарушения со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цвета, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если необходимо.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая Такпан, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как нефропатия, вызванная вирусами BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), вызванная вирусами JC. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивации гепатитов В и С или нового инфицирования, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов со сниженным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим рекомендациям.

Случаи истинной эритроидной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроидной аплазии (ИЭА). У всех пациентов имелись факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Такпан содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат может проникать через плаценту.

Некоторые данные у реципиентов после трансплантации органов свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска негативного влияния на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. Другие эпидемиологические данные в настоящее время отсутствуют. Лечение такролимусом беременных женщин возможно только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (37 недель), а также риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, проходит самостоятельно.

В исследованиях на животных такролимус вызывал признаки эмбриофетальной токсичности в дозах, вызывающих материнскую токсичность.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Такпан, следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

У животных отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические нарушения. Эти реакции могут усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Терапия лекарственным средством Такпан требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать этот лекарственный препарат и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантированными органами.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или пролонгированным высвобождением такролимуса является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата и увеличивает риск побочных реакций, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию, обусловленную клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациентам необходимо применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим графиком дозирования; изменение лекарственной формы или режима применения должно осуществляться только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перехода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Общая информация

Дозировку лекарственного средства Такпан следует устанавливать, в первую очередь, на основе клинической оценки риска отторжения, индивидуальной переносимости препарата и уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Такролимус применяют внутривенно и перорально. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В ранний послеоперационный период лекарственное средство Такпан, как правило, следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу препарата можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения

Рекомендуется разделять суточную пероральную дозу препарата на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглатывать, запивая жидкостью (лучше — водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать натощак или как минимум за 1 час до или через 2–3 часа после приема пищи.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством Такпан следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг, которую разделяют на 2 приема (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 часов после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме вводят внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии доза лекарственного средства, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуют те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.

О переходе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан см. ниже разделы «Особые популяции», «Переход с циклоспорина на такролимус».

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, разделив ее на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме вводят внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Такпан следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов

Лекарственное средство можно применять вместе с индукционными антителами (с учетом отложенного начала терапии препаратом) или без них для клинически стабильных пациентов.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.

Опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход применяют к пациентам без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут следует комбинировать с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Такпан можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и без нее.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус в другой лекарственной форме следует вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством необходимо начинать с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Такпан следует уменьшать. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует распределить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переходе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан изложена в разделе «Особенности применения».

Лечение отторжения при трансплантации других органов

Лечение пациентов с трансплантацией легких лекарственным средством Такпан следует начинать с дозы 0,1–0,15 мг/кг/сут, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы — с дозы 0,2 мг/кг/сут, с трансплантацией кишечника — с дозы 0,3 мг/кг/сут.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельств о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, нет.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Такпан необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такпан начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможен его влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови

Дозу препарата следует назначать в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

С целью оптимизации дозирования препарата концентрацию такролимуса в цельной крови определяют с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах. Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в медицинской литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью, на основе знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в цельной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в цельной крови следует определять каждые 12 часов непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Такпан является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует определять приблизительно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Результаты анализа исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний период после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови, как правило, колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Дети.

Для достижения необходимого уровня препарата в крови детям, как правило, требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

На данный момент не существует специфических антидотов к лекарственному средству Такпан. В случае передозировки необходимо применять стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти мероприятия начаты сразу после приема препарата.

Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и/или исчезают при снижении дозы.

При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным введением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммунодепрессантами, у пациентов часто наблюдается повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Возможны проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая лекарственное средство Такпан, сообщали о нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщали как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи, ассоциированные с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.

Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.

Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Частота неизвестна: зрительная нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушения слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, наджелудочковые аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, язвы и перфорации ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, боли в животе и брюшной полости, диспептические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы.

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушения функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионные заболевания печени.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, фоточувствительность.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса—Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих органов

Очень часто: почечная недостаточность, нарушения функции почек.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения терморегуляции.

Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко: жажда, падения, сдавливающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщали о случаях ошибок в лечении, включая случаи случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замены препаратов такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением. Также сообщали о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях требовался переход на альтернативную иммуносупрессию.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 10 капсул твердых в блистере, по 5 блистеров или по 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Панацея Биотек Фарма Лтд.

Местонахождение производителя.

Малпур, Бадди, Техсил Налагарх, Район Солан, Химачал Прадеш, 173 205, Индия.