Takpan

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TACPAN (TACPAN)

Composizione:

Principio attivo: tacrolimus;

1 capsula contiene tacrolimus (come tacrolimus monoidrato) 0,5 mg o 1 mg o 5 mg;

Eccipienti: ipromellosa E-5, ipromellosa E-15, lattosio anidro, croscarmellosio sodico, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (capsule 0,5 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (capsule 5,0 mg).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

0,5 mg: capsule rigide in gelatina di colore giallo chiaro di dimensione «5», contenenti una polvere granulata bianca o quasi bianca;

1 mg: capsule rigide in gelatina bianche di dimensione «5», contenenti una polvere granulata bianca o quasi bianca;

5 mg: capsule rigide in gelatina di colore rosa di dimensione «4», contenenti una polvere granulata bianca o quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Inibitori della calcineurina. Codice ATC L04A D02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti del tacrolimus sono determinati dal legame con una proteina citosolica (FKBP12), responsabile dell'accumulo intracellulare del farmaco. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega in modo specifico e competitivo alla calcineurina e la inibisce, portando così all'inibizione dipendente dal calcio delle vie di trasduzione del segnale delle cellule T, prevenendo pertanto la trascrizione di un gruppo specifico di geni linfocinici.

Il tacrolimus è un potente agente immunosoppressivo che inibisce la formazione di linfociti citotossici, principalmente responsabili del rigetto del trapianto, riduce l'attivazione delle cellule T, la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper e la produzione di linfocine (come interleuchina-2, -3 e interferone-γ), nonché l'espressione del recettore per l'interleuchina-2.

Farmacocinetica

Assorbimento. Il tacrolimus viene assorbito dal tratto gastrointestinale.

Le concentrazioni ematiche (Cmax) di tacrolimus raggiungono il picco circa 1-3 ore dopo l'assunzione. In alcuni pazienti il farmaco viene assorbito in modo prolungato, raggiungendo un profilo di assorbimento relativamente costante.

La biodisponibilità del tacrolimus dopo somministrazione orale è mediamente del 20-25%.

Dopo somministrazione orale del medicinale Takpan (0,3 mg/kg/giorno) in pazienti con trapianto epatico, la maggior parte dei pazienti raggiungeva livelli stazionari del farmaco entro 3 giorni.

La velocità e il grado di assorbimento del tacrolimus sono maggiori quando il farmaco viene assunto a digiuno. L'assunzione contemporanea di cibo riduce la velocità e il grado di assorbimento del tacrolimus, in particolare dopo un pasto ricco di grassi. L'effetto di un pasto ricco di carboidrati è meno pronunciato.

In pazienti con trapianto epatico stabile, la biodisponibilità del medicinale Takpan diminuisce quando il farmaco viene somministrato per via orale dopo un pasto con contenuto moderato di grassi. È stata osservata anche una riduzione dell'area sotto la curva farmacocinetica AUC (27%), della concentrazione massima Cmax (50%) e un aumento del tmax (173%) nel sangue intero. L'assunzione contemporanea di cibo riduce la velocità e il grado di assorbimento del farmaco.

In uno studio condotto su pazienti con trapianto renale stabile, l'assunzione orale del farmaco immediatamente dopo una colazione standard ha mostrato un effetto meno marcato sulla biodisponibilità orale. È stata osservata una riduzione dell'area sotto la curva farmacocinetica AUC (2-12%), della concentrazione massima Cmax (15-38%) e un aumento del tmax (38-80%) nel sangue intero.

L'escrezione biliare non influenza l'assorbimento del medicinale Takpan.

Esiste una forte correlazione tra AUC e livelli minimi del farmaco nel sangue intero in condizioni di equilibrio. Pertanto, il monitoraggio dei livelli minimi del farmaco nel sangue intero può aiutare a valutare adeguatamente l'esposizione sistemica al farmaco.

Distribuzione

Il profilo di distribuzione del tacrolimus dopo somministrazione endovenosa può essere descritto come bifasico.

Nella circolazione sistemica, il tacrolimus è ampiamente legato agli eritrociti. Il rapporto concentrazione "sangue intero/plasma" è di circa 20:1. Nel plasma, il farmaco è legato in larga misura (>98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica e all'α-1-glicoproteina acida.

Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nell'organismo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, calcolato sulla base delle concentrazioni plasmatiche, è di circa 1300 l (in volontari sani). Il valore corrispondente calcolato sul sangue intero è mediamente di 47,6 l.

Il tacrolimus è un farmaco con bassa clearance. In volontari sani, il valore medio della clearance totale, stimata sulla base delle concentrazioni nel sangue intero, è di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti con trapianto epatico e renale, i valori di questo parametro sono stati rispettivamente di 4,1 l/ora, 6,7 l/ora e 3,9 l/ora. Nei bambini con trapianto epatico, il valore della clearance totale è circa il doppio rispetto a quello dei pazienti adulti con trapianto epatico.

È necessario considerare fattori che possono portare a un aumento della clearance: bassi livelli di ematocrito e proteine (che determinano un aumento della frazione non legata di tacrolimus) o aumento del metabolismo dovuto all'assunzione di corticosteroidi.

L'emivita del tacrolimus è lunga e variabile. In volontari sani, il valore medio dell'emivita nel sangue intero è di circa 43 ore. Nei pazienti adulti e nei bambini con trapianto epatico, l'emivita media è rispettivamente di 11,7 e 12,4 ore, rispetto a 15,6 ore nei pazienti adulti con trapianto renale. Nei pazienti con trapianto, l'aumento della clearance del farmaco determina una riduzione dell'emivita.

Metabolismo

Il tacrolimus viene metabolizzato principalmente nel fegato dal citocromo P4503A4. Il tacrolimus viene inoltre ampiamente metabolizzato nell'intestino.

Sono stati identificati diversi metaboliti. Utilizzando modelli in vitro, è stato riscontrato che un solo metabolita possiede una significativa attività immunosoppressiva. Gli altri metaboliti hanno attività debole o nulla. Nel circolo sistemico è presente un solo metabolita in bassa concentrazione. Pertanto, i metaboliti non influenzano l'attività farmacologica del tacrolimus.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di tacrolimus marcato con isotopo 14C, la maggior parte del farmaco radioattivo marcato viene eliminata con le feci. Circa il 2% viene eliminato nelle urine. Meno dell'1% di tacrolimus inalterato è stato rilevato nelle urine e nelle feci, indicando che il tacrolimus viene praticamente completamente metabolizzato prima dell'eliminazione. La via principale di eliminazione è quella biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione del rigetto nell’ allotrapianto di fegato, rene o cuore.

Trattamento del rigetto dell’ allotrapianto resistente al trattamento con altri farmaci immunosoppressori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tacrolimus, ad altri macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus sistemico è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Esistono anche evidenze di un metabolismo intestinale CYP3A4 nella parete intestinale. L’assunzione concomitante di medicinali, compresi quelli di origine vegetale, con un’azione inibitrice o induttiva nota sul CYP3A4 può influenzare il metabolismo del tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o ridurre le concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Quando si utilizzano contemporaneamente sostanze che potenzialmente possono alterare il metabolismo CYP3A4, si raccomanda rigorosamente un attento monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus, dell’allungamento dell’intervallo QT (ECG), della funzionalità renale e di altri effetti indesiderati, e, se necessario, di interrompere o modificare la dose di tacrolimus per mantenere un’esposizione equivalente al tacrolimus (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze speciali»).

Inibitori del metabolismo

Per le sostanze elencate di seguito è stato clinicamente dimostrato un possibile aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Forti interazioni sono state osservate con agenti antifungini come ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo, con l’antibiotico macrolide eritromicina, con gli inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir), con inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (ad esempio telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, con o senza dasabuvir) o con l’antivirale letermovir per il trattamento dell’infezione da citomegalovirus, con l’aumentatore farmacocinetico cobicistat e con inibitori della tirosina chinasi come nilotinib e imatinib.

L’assunzione concomitante di queste sostanze può richiedere la riduzione della dose di tacrolimus in quasi tutti i pazienti.

Interazioni più deboli sono state osservate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e con medicinali contenenti estratto di Schisandra sphenanthera.

Studi in vitro hanno identificato le seguenti sostanze come potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mephenitoin, miconazolo, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina.

Cannabidiolo (inibitore della glicoproteina-P). Sono stati riportati casi di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l’assunzione concomitante di cannabidiolo. Questo effetto potrebbe essere correlato all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, che porta ad un aumento della biodisponibilità del tacrolimus. Pertanto, si raccomanda cautela nell’associazione di tacrolimus e cannabidiolo, con monitoraggio della concentrazione minima ematica di tacrolimus e, se necessario, aggiustamento della dose del medicinale Takpan (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali»).

Il succo di pompelmo può aumentare i livelli ematici di tacrolimus; pertanto, il suo consumo deve essere evitato.

Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire il metabolismo CYP3A4-mediato del tacrolimus, aumentandone così i livelli ematici.

Altre interazioni che potenzialmente aumentano i livelli ematici di tacrolimus

Il tacrolimus si lega in larga misura alle proteine plasmatiche. Sono possibili interazioni con altre sostanze attive con elevata affinità per le proteine plasmatiche (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali o ipoglicemizzanti orali).

Altre potenziali interazioni che possono aumentare l’effetto sistemico del tacrolimus includono quelle con il farmaco procinetico metoclopramide, con cimetidina e con idrossido di magnesio-alluminio.

Induttori del metabolismo

Sulla base dell’esperienza clinica, è stato stabilito che i seguenti farmaci possono ridurre la concentrazione ematica di tacrolimus:

forti interazioni sono state osservate con rifampicina, fenitoina e con medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni; in tali casi potrebbe essere necessario aumentare la dose di tacrolimus in quasi tutti i pazienti. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate anche con fenobarbital. I dosaggi di mantenimento di corticosteroidi riducono la concentrazione ematica di tacrolimus.

Alte dosi di prednisolone o metilprednisolone, utilizzate per il trattamento del rigetto acuto, possono aumentare o ridurre i livelli ematici di tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus.

Effetto del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; pertanto, l’assunzione concomitante di tacrolimus con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo di tali farmaci.

L’emivita della ciclosporina aumenta se somministrata contemporaneamente al tacrolimus. Inoltre, può verificarsi un effetto sinergico o un aumento dell’effetto nefrotossico. Per questi motivi, l’associazione di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e il medico deve prestare particolare cautela quando prescrive tacrolimus a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali»).

È stato dimostrato che il tacrolimus può causare un aumento dei livelli ematici di fenitoina.

Poiché il tacrolimus può ridurre l’intervallo terapeutico dei contraccettivi ormonali, generalmente portando ad un aumento dell’esposizione ormonale, si raccomanda particolare attenzione e cautela nella scelta del metodo contraccettivo.

Attualmente, le conoscenze sull’interazione tra tacrolimus e statine sono insufficienti. I dati clinici indicano che la farmacocinetica delle statine non è significativamente alterata dall’assunzione concomitante di tacrolimus.

Studi sugli animali hanno mostrato che il tacrolimus può ridurre il clearance e aumentare l’emivita del pentobarbital e della fenazone.

Acido micofenolico

È necessario prestare cautela quando si passa da una terapia combinata con ciclosporina (che influenza la circolazione enteropatica dell’acido micofenolico) al tacrolimus (che non ha tale effetto), poiché ciò potrebbe alterare l’effetto dell’acido micofenolico. I medicinali che influenzano il ciclo enteropatico dell’acido micofenolico possono ridurre i livelli plasmatici e l’efficacia dell’acido micofenolico.

Quando si passa dalla ciclosporina al tacrolimus o viceversa, può essere utile un monitoraggio terapeutico dell’acido micofenolico.

Altre interazioni che possono causare effetti clinicamente dannosi

L’assunzione concomitante di tacrolimus con medicinali dotati di effetto nefrotossico o neurotossico può aumentare tali effetti (ad esempio, aminoglicosidi, inibitori della girasi (topoisomerasi II), vancomicina, cotrimossazolo, sulfametazolo-trimethoprim, FANS, ganciclovir o aciclovir). È stata segnalata un’aumentata nefrotossicità dopo l’assunzione di anfotericina B e ibuprofene in combinazione con tacrolimus.

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aggravare un’iperekaliemia preesistente, si deve evitare un eccessivo apporto di potassio o l’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus potrebbe essere meno efficace. Si deve evitare l’uso di vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Sono stati riportati errori nell'uso del medicinale, inclusi casi di somministrazione accidentale, involontaria o non controllata di formulazioni inadeguate di tacrolimus, come quelle a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Ciò può portare a gravi reazioni avverse, compreso il rigetto del trapianto o altre reazioni avverse dovute a un effetto insufficiente o eccessivo del tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione di tacrolimus con un appropriato regime di dosaggio giornaliero; i cambiamenti di formulazione o regime devono avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione da parte di un esperto in trapianti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Nel periodo post-trapianto iniziale, è necessario effettuare un monitoraggio periodico dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e visivo, glicemia a digiuno, concentrazione di elettroliti (in particolare potassio), funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, coagulogramma e livello di proteine nel sangue. In caso di alterazioni clinicamente significative, è necessaria una correzione della terapia immunosoppressiva.

Quando si utilizzano medicinali con potenziali interazioni, specialmente inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina), è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus per mantenere i livelli di esposizione richiesti.

Glicoproteina P

È necessario prestare cautela quando si somministra contemporaneamente il medicinale Takpan con inibitori della glicoproteina P, poiché ciò può portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus e lo stato clinico del paziente. Potrebbe essere necessaria una modifica della dose di tacrolimus (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nell'uso del medicinale Takpan, si deve evitare l'assunzione di prodotti a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di interazioni che possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus e compromettere l'effetto terapeutico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare la somministrazione contemporanea di ciclosporina e tacrolimus; si deve usare cautela nel trattare con tacrolimus pazienti che hanno precedentemente ricevuto ciclosporina (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare l'assunzione di farmaci/alimenti contenenti elevate quantità di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Quando il tacrolimus viene somministrato contemporaneamente a medicinali con nota attività nefrotossica o neurotossica, il rischio di reazioni nefrotossiche e neurotossiche può aumentare (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con tacrolimus. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Disturbi gastrointestinali

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono state riportate perforazioni gastrointestinali. La perforazione del tratto gastrointestinale è una complicanza clinicamente rilevante che può portare a condizioni potenzialmente letali o gravi. In caso di comparsa di sintomi sospetti, si deve iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

Nei pazienti con diarrea, i livelli ematici di tacrolimus possono variare notevolmente; in caso di diarrea è necessario un monitoraggio aggiuntivo e accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Malattie cardiache

Sono stati riportati raramente casi di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto cardiaco, descritti come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi, l'ipertrofia miocardica era reversibile e si verificava principalmente nei bambini con concentrazioni ematiche di tacrolimus superiori ai livelli raccomandati. Altri fattori che aumentano il rischio di questo evento indesiderato includono: preesistente malattia cardiaca, uso di corticosteroidi, ipertensione arteriosa, disfunzione renale o epatica, infezioni, ipervolemia ed edema. Di conseguenza, nei pazienti a rischio elevato, in particolare nei bambini più piccoli e nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva intensiva, prima e dopo il trapianto (a 3 mesi e successivamente a 9-12 mesi), è necessario effettuare un controllo ecocardiografico ed ECG. In caso di anomalie, si deve considerare la riduzione della dose di Takpan o la sostituzione con un altro immunosoppressore.

Il tacrolimus può prolungare l'intervallo QT e indurre torsades de pointes. Si deve prestare cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con prolungamento QT congenito o familiare, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, alterazioni degli elettroliti. Si deve prestare cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT o prolungamento QT acquisito, o nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che prolungano l'intervallo QT, comprese alterazioni degli elettroliti o un'elevata esposizione al tacrolimus (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Nei pazienti trattati con Takpan, è possibile lo sviluppo di malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) associate al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti passati al trattamento con Takpan non si devono somministrare contemporaneamente anticorpi anti-linfociti. Nei bambini EBV sieronegativi di età inferiore a 2 anni è stato osservato un rischio aumentato di sviluppare malattie linfoproliferative. Pertanto, in questi pazienti prima dell'inizio del trattamento con Takpan è necessario effettuare un test sierologico per l'antigene capsidico di EBV. Durante il trattamento, si deve monitorare attentamente la PCR (reazione a catena della polimerasi) per il virus di Epstein-Barr. Una PCR positiva per EBV può persistere per mesi e non è indicativa di malattia linfoproliferativa o linfoma.

Come con altri medicinali immunosoppressori, a causa del rischio di sviluppare neoplasie cutanee, si deve limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Il rischio di sviluppare un cancro secondario con l'uso di medicinali immunosoppressori non è noto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

È stato riportato che nei pazienti trattati con tacrolimus si può sviluppare la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se nei pazienti in trattamento con tacrolimus compaiono sintomi di PRES, come cefalea, alterazioni dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, si devono effettuare procedure diagnostiche appropriate (ad esempio, risonanza magnetica). In caso di diagnosi di PRES, si deve interrompere immediatamente la somministrazione sistemica di tacrolimus e controllare adeguatamente la pressione arteriosa. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo un trattamento adeguato.

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati osservati disturbi agli organi della vista, talvolta con progressione fino alla perdita della vista. In singoli casi, si è reso necessario passare a un'altra terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare alterazioni dell'acutezza visiva, cambiamenti nella percezione dei colori, offuscamento della vista o comparsa di difetti del campo visivo; in tali casi si raccomanda un esame immediato con invio all'oculista, se necessario.

Infezioni, comprese infezioni opportunistiche

Nei pazienti che ricevono immunosoppressori, inclusi Takpan, esiste un rischio aumentato di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), in particolare nefropatia da virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC. Esiste inoltre un rischio aumentato di infezioni virali epatiche (ad esempio, riattivazione dell'epatite B e C o nuova infezione, nonché epatite E, che può evolvere in forma cronica). Queste infezioni sono spesso associate a un'elevata immunosoppressione generale e possono portare a conseguenze gravi o letali, che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con peggioramento della funzionalità epatica o renale o con sintomi neurologici. La profilassi e il trattamento devono essere in linea con le raccomandazioni cliniche.

Casi di vera aplasia eritroide

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati osservati casi di vera aplasia eritroide (VSE). Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per VSE, come infezione da parvovirus B19, malattia di base o assunzione concomitante di farmaci associati alla VSE.

Componenti ausiliari

Il medicinale Takpan contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi Lapp (Lapp) o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il principio attivo può attraversare la placenta.

Alcuni dati nei riceventi di trapianti indicano l'assenza di evidenze di un rischio aumentato di effetti negativi sulla gravidanza rispetto ad altri farmaci immunosoppressori. Tuttavia, sono stati registrati casi di aborto spontaneo. Altri dati epidemiologici attualmente non sono disponibili. Il trattamento con tacrolimus durante la gravidanza è possibile solo quando non esiste un'alternativa più sicura e quando il beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Al fine di identificare potenziali effetti indesiderati del tacrolimus, si raccomanda il monitoraggio dei neonati le cui madri hanno assunto tacrolimus durante la gravidanza (in particolare la funzionalità renale). Esiste un rischio di parto pretermine (37 settimane) e un rischio di iperkaliemia nel neonato, che tuttavia si risolve spontaneamente.

Negli studi sugli animali, il tacrolimus ha causato tossicità embrione-fetale a dosi che provocano tossicità materna.

Allattamento

Il tacrolimus passa nel latte materno. Poiché non si può escludere un effetto avverso sul neonato, le donne che assumono Takpan devono interrompere l'allattamento.

Fertilità

Negli animali è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile: riduzione del numero di spermatozoi e della loro motilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Questi effetti possono essere accentuati dall'assunzione contemporanea di alcol.

Modalità di somministrazione e dosaggio

La terapia con il medicinale Takpan richiede un controllo rigoroso da parte di personale qualificato dotato di apparecchiature adeguate. Solo medici esperti nella terapia immunosoppressiva per pazienti trapiantati possono prescrivere questo medicinale e modificare il regime terapeutico immunosoppressivo.

La sostituzione accidentale, involontaria o non controllata di una formulazione farmaceutica di tacrolimus a rilascio immediato o prolungato è pericolosa. Ciò può portare al rigetto del trapianto e aumentare il rischio di reazioni avverse, compresa immunosoppressione insufficiente o eccessiva, a causa di differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica al tacrolimus. Ai pazienti deve essere somministrata una sola formulazione farmaceutica di tacrolimus con un appropriato schema posologico; qualsiasi modifica della formulazione o della modalità di somministrazione deve avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione di un esperto in trapianti (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a qualsiasi altra formulazione farmaceutica alternativa, è necessario monitorare la concentrazione di tacrolimus nel sangue e correggere la dose del medicinale per mantenere un'esposizione sistemica adeguata al tacrolimus.

Informazioni generali

La posologia del medicinale Takpan deve essere stabilita principalmente in base alla valutazione clinica del rischio di rigetto, alla tollerabilità individuale del medicinale e ai livelli ematici di tacrolimus (vedi raccomandazioni seguenti per la determinazione della concentrazione minima nel sangue). In caso di comparsa di sintomi clinici di rigetto, si deve considerare la necessità di modificare il regime terapeutico immunosoppressivo.

Il tacrolimus può essere somministrato per via endovenosa e orale. Se necessario, il contenuto delle capsule può essere disciolto in acqua e somministrato tramite sonda nasogastrica.

Nel periodo postoperatorio iniziale, il medicinale Takpan deve generalmente essere somministrato contemporaneamente ad altri agenti immunosoppressivi. La dose del medicinale può essere modificata in base al regime immunosoppressivo scelto.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di suddividere la dose giornaliera orale del medicinale in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo l'asportazione dalla confezione blister. Le capsule devono essere inghiottite intere con liquido (preferibilmente acqua).

Per ottenere un'assorbimento massimo, il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 1 ora prima o 2-3 ore dopo i pasti).

Per prevenire il rigetto del trapianto, lo stato di immunosoppressione deve essere mantenuto costantemente; pertanto, la durata della terapia non è limitata.

Trapianto epatico

Prevenzione del rigetto del trapianto negli adulti

La terapia orale con il medicinale Takpan deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,1–0,2 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni (mattina e sera). Il trattamento deve essere iniziato 12 ore dopo l'intervento chirurgico.

Se le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale, il tacrolimus in un'altra formulazione farmaceutica deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore a una dose di 0,01–0,05 mg/kg/giorno.

Prevenzione del rigetto del trapianto nei bambini

La dose iniziale orale del medicinale di 0,3 mg/kg/giorno deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non consentono la somministrazione orale, il tacrolimus in un'altra formulazione farmaceutica deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore a una dose di 0,05 mg/kg/giorno.

Terapia di mantenimento negli adulti e nei bambini

Durante la terapia di mantenimento, la dose del medicinale di solito viene ridotta. In alcuni casi è possibile sospendere i farmaci concomitanti della terapia immunosoppressiva, utilizzando il medicinale Takpan come monoterapia. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessaria una correzione della dose del medicinale.

Trattamento del rigetto negli adulti e nei bambini

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario somministrare dosi più elevate del medicinale Takpan in combinazione con terapia corticosteroidea aggiuntiva e cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Nei pazienti che passano alla terapia con il medicinale Takpan, si raccomandano le stesse dosi iniziali previste per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sul passaggio dalla terapia con ciclosporina al medicinale Takpan, vedere le sezioni seguenti «Popolazioni particolari», «Passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus».

Trapianto renale

Prevenzione del rigetto del trapianto negli adulti

La terapia orale con il medicinale deve essere iniziata con una dose di 0,2–0,3 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Se le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale, il tacrolimus in un'altra formulazione farmaceutica deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore a una dose di 0,05–0,1 mg/kg/giorno.

Prevenzione del rigetto del trapianto nei bambini

La terapia orale con il medicinale deve essere iniziata con una dose di 0,3 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Se le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale, il tacrolimus in un'altra formulazione farmaceutica deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore a una dose di 0,075–0,1 mg/kg/giorno.

Terapia di mantenimento negli adulti e nei bambini

Durante la terapia di mantenimento, la dose del medicinale Takpan deve essere ridotta. In alcuni casi è possibile sospendere i farmaci concomitanti della terapia immunosoppressiva, utilizzando il medicinale Takpan come componente di base di una terapia doppia. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessaria una correzione della dose del medicinale.

Trattamento della reazione di rigetto negli adulti e nei bambini

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario somministrare dosi più elevate del medicinale in combinazione con terapia corticosteroidea aggiuntiva e cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali. Se si osservano segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Nei pazienti che passano alla terapia con il medicinale Takpan, si raccomandano le stesse dosi iniziali previste per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sul passaggio dalla terapia con ciclosporina al medicinale Takpan, vedere le sezioni seguenti «Popolazioni particolari», «Passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus».

Trapianto cardiaco

Prevenzione del rigetto del trapianto nei pazienti adulti

Il medicinale può essere somministrato con o senza anticorpi induttori (tenendo conto di un'inizio ritardato della terapia con il medicinale) per pazienti clinicamente stabili.

Dopo l'induzione con anticorpi, la terapia orale con il medicinale deve essere iniziata con una dose di 0,075 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). La somministrazione del medicinale deve essere iniziata entro 5 giorni dal termine dell'intervento chirurgico, non appena lo stato clinico del paziente si stabilizza. Se le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale, il tacrolimus in un'altra formulazione farmaceutica deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore a una dose di 0,01–0,02 mg/kg/giorno.

È stato pubblicato un approccio alternativo, in cui l'assunzione orale di tacrolimus inizia entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio viene applicato a pazienti senza segni di disfunzione d'organo (ad esempio renale). In questo caso, il tacrolimus alla dose iniziale di 2–4 mg/giorno deve essere combinato con micofenolato mofetile e corticosteroidi oppure con sirolimus e corticosteroidi.

Prevenzione del rigetto del trapianto nei bambini

Dopo il trapianto cardiaco nei bambini, l'immunosoppressione primaria con il medicinale Takpan può essere effettuata sia con che senza induzione con anticorpi.

Nei casi in cui non viene effettuata l'induzione con anticorpi, il tacrolimus in un'altra formulazione farmaceutica deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 24 ore a una dose di 0,03–0,05 mg/kg/giorno fino al raggiungimento di una concentrazione di tacrolimus nel sangue intero di 15–25 ng/ml. Non appena clinicamente possibile, il paziente deve essere passato alla somministrazione orale del medicinale con una dose iniziale di 0,3 mg/kg/giorno, da somministrare 8–12 ore dopo la fine dell'infusione endovenosa.

Dopo l'induzione con anticorpi, la terapia orale con il medicinale deve essere iniziata con una dose di 0,1–0,3 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Terapia di mantenimento negli adulti e nei bambini

Durante la terapia di mantenimento, le dosi del medicinale Takpan devono essere ridotte. Il miglioramento delle condizioni del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica del tacrolimus, rendendo necessaria una correzione della dose del medicinale.

Trattamento del rigetto negli adulti e nei bambini

Per il trattamento degli episodi di rigetto è necessario somministrare dosi più elevate del medicinale Takpan in combinazione con terapia corticosteroidea aggiuntiva e cicli brevi di anticorpi monoclonali/policlonali.

Nei pazienti adulti che passano alla terapia con il medicinale Takpan, la dose iniziale del medicinale di 0,15 mg/kg/giorno deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera).

Nei bambini che passano alla terapia con il medicinale Takpan, la dose iniziale del medicinale di 0,2–0,3 mg/kg/giorno deve essere suddivisa in due somministrazioni (ad esempio, mattina e sera). Le informazioni sul passaggio dalla terapia con ciclosporina al medicinale Takpan sono riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Trattamento del rigetto nel trapianto di altri organi

Il trattamento dei pazienti con trapianto polmonare con il medicinale Takpan deve essere iniziato con una dose di 0,1–0,15 mg/kg/giorno, dei pazienti con trapianto di pancreas con una dose di 0,2 mg/kg/giorno, e dei pazienti con trapianto intestinale con una dose di 0,3 mg/kg/giorno.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tacrolimus per mantenere i livelli minimi di tacrolimus nel sangue entro il range terapeutico raccomandato.

Insufficienza renale

Poiché la funzionalità renale non influenza la farmacocinetica del tacrolimus, non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale (inclusi i livelli sierici di creatinina, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

Pazienti anziani

Non ci sono evidenze che indichino la necessità di dosi particolari del medicinale nei pazienti anziani.

Passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus

Si deve prestare cautela nel passare i pazienti da una terapia di base con ciclosporina a una terapia di base con tacrolimus (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La terapia con il medicinale Takpan deve essere iniziata dopo aver determinato la concentrazione plasmatica di ciclosporina e aver valutato lo stato clinico del paziente. Il passaggio deve essere rinviato in caso di livelli elevati di ciclosporina nel sangue. Nella pratica, la terapia con il medicinale Takpan inizia 12–24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Dopo il passaggio, si raccomanda di monitorare il livello di ciclosporina nel sangue, poiché potrebbe verificarsi un'influenza sul suo clearance ematico.

Raccomandazioni per raggiungere il livello necessario di concentrazione del medicinale nel sangue intero

La dose del medicinale deve essere stabilita in base ai risultati della valutazione clinica del processo di rigetto e alla tollerabilità individuale del medicinale da parte di ciascun paziente.

Al fine di ottimizzare la posologia del medicinale, la concentrazione di tacrolimus nel sangue intero viene determinata mediante metodi immunologici, inclusi saggio immunoenzimatico semiautomatico su microsferette. Il confronto dei dati sulla concentrazione di tacrolimus nel sangue pubblicati nella letteratura medica con i parametri clinici individuali deve essere effettuato con cautela, sulla base della conoscenza e della comprensione del metodo di valutazione utilizzato. Nella pratica medica attuale, per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue intero si utilizzano metodi immunologici.

Nel periodo immediatamente successivo all'intervento chirurgico, devono essere monitorati i livelli minimi di tacrolimus nel sangue intero. Con la somministrazione orale, i livelli minimi di tacrolimus nel sangue intero devono essere determinati ogni 12 ore immediatamente prima della somministrazione della dose successiva. La frequenza del monitoraggio della concentrazione del medicinale nel sangue dipende dalle esigenze cliniche. Poiché il medicinale Takpan è un farmaco con basso clearance, l'aggiustamento dello schema posologico può richiedere alcuni giorni prima che i cambiamenti nei livelli del medicinale nel sangue diventino evidenti. I livelli minimi del medicinale nel sangue devono essere determinati circa due volte alla settimana durante il periodo post-trapianto iniziale, e successivamente periodicamente durante la terapia di mantenimento. È inoltre necessario monitorare i livelli minimi di tacrolimus nel sangue dopo modifiche della dose del medicinale, modifiche del regime immunosoppressivo o somministrazione concomitante di farmaci che possono influenzare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I risultati degli studi analizzati suggeriscono che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo mantenendo i livelli minimi di tacrolimus nel sangue al di sotto di 20 ng/ml. Nell'interpretare i dati sulla concentrazione del medicinale nel sangue intero, è importante valutare lo stato clinico del paziente.

Nella pratica clinica, nel periodo iniziale dopo il trapianto, i livelli minimi del medicinale nel sangue intero sono generalmente compresi tra 5–20 ng/ml dopo trapianto epatico e tra 10–20 ng/ml dopo trapianto renale e cardiaco. Successivamente, durante la terapia di mantenimento dopo trapianto epatico, renale e cardiaco, le concentrazioni del medicinale nel sangue variano da 5 a 15 ng/ml.

Bambini

Per raggiungere il livello necessario del medicinale nel sangue, ai bambini sono generalmente necessarie dosi da 1,5 a 2 volte superiori rispetto agli adulti.

Sovradosaggio

Le informazioni sul sovradosaggio sono limitate. Sono stati riportati alcuni episodi di sovradosaggio accidentale in pazienti che assumevano tacrolimus. I sintomi includevano tremore, cefalea, nausea, vomito, infezioni, orticaria, stato letargico, aumento dell'azotemia, della creatinina sierica e dell'alanina aminotransferasi (ALT).

Attualmente non esistono antidoti specifici per il medicinale Takpan. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto standard e deve essere effettuato un trattamento sintomatico.

A causa dell'elevata massa molecolare del tacrolimus, della scarsa solubilità in acqua e del forte legame con eritrociti e proteine plasmatiche, la dialisi è inefficace. In singoli pazienti con concentrazioni ematiche molto elevate di tacrolimus, sono state efficaci emofiltrazione o diafiltrazione. In caso di sovradosaggio orale, possono essere efficaci lavanda gastrica e/o somministrazione di agenti assorbenti (ad esempio carbone attivo), se queste misure vengono avviate immediatamente dopo l'assunzione del medicinale.

Effetti indesiderati.

A causa delle caratteristiche della malattia di base e del gran numero di farmaci somministrati contemporaneamente dopo il trapianto, è difficile definire con precisione il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte delle reazioni avverse descritte di seguito sono reversibili e/o scompaiono con la riduzione della dose.

Con l’assunzione orale si osserva un numero inferiore di casi di reazioni avverse rispetto alla somministrazione endovenosa.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a <1/10); non frequente (≥ 1/1000 fino a <1/100); raro (≥ 1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell’insufficienza dei dati). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Nel contesto della terapia con tacrolimus, come con altri potenti immunosoppressori, nei pazienti si riscontra spesso un aumento del rischio di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoarie). Può peggiorare l’andamento di infezioni preesistenti. Possono manifestarsi sia infezioni locali che infezioni generalizzate.

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, inclusi il medicinale Takpan, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK, nonché casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Neoplasie (benigne, maligne e non specificate)

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva esiste un rischio aumentato di sviluppare neoplasie maligne. Con l’uso di tacrolimus sono state segnalate sia neoplasie benigne che maligne, comprese malattie linfoproliferative e neoplasie cutanee associate al virus di Epstein-Barr (EBV).

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Frequente: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, alterazioni negli esami ematici degli eritrociti.

Non frequente: coagulopatie, alterazioni dei parametri di coagulazione e sanguinamenti, pancitopenia, neutropenia.

Raro: purpura trombotrombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica.

Frequenza non nota: aplasia eritroide vera, agranulocitosi, anemia emolitica.

Patologie del sistema immunitario

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Patologie del sistema endocrino

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: stati di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia.

Frequente: ipomagnesiemia, ipofosfatemìa, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, ritenzione idrica, iperuricemia, riduzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altri squilibri elettrolitici.

Non frequente: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente: tremore, cefalea.

Frequente: crampi, alterazioni della coscienza, parestesie e disestesie, neuropatie periferiche, vertigini, disturbi della scrittura, disturbi del sistema nervoso.

Non frequente: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale (SNC) e alterazioni della circolazione cerebrale, paralisi e paresi, encefalopatia, disturbi del linguaggio e dell’articolazione, amnesia.

Raro: ipertensione.

Molto raro: miastenia.

Patologie dell’occhio

Frequente: offuscamento della vista, fotofobia, disturbi oculari.

Non frequente: cataratta.

Raro: cecità.

Frequenza non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell’orecchio e dell’orecchio interno

Frequente: acufene.

Non frequente: riduzione dell’udito.

Raro: sordità neurosensoriale.

Molto raro: disturbi dell’udito.

Patologie cardiache

Frequente: disturbi coronarici ischemici, tachicardia.

Non frequente: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, alterazioni elettrocardiografiche, alterazioni del ritmo, della frequenza cardiaca e del polso.

Raro: pericardite.

Molto raro: alterazioni ecocardiografiche, prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, aritmia tipo torsades de pointes.

Patologie vascolari

Molto frequente: ipertensione arteriosa.

Frequente: emorragie, complicanze tromboemboliche e ischemiche, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari.

Non frequente: infarto, trombosi venosa profonda degli arti, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequente: dispnea, alterazioni parenchimali polmonari, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e rinite.

Non frequente: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma bronchiale.

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: diarrea, nausea.

Frequente: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcere e perforazioni gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcere, ascite, vomito, dolore addominale e gastrointestinale, sintomi dispeptici, costipazione, meteorismo, sensazione di gonfiore e distensione addominale, feci molli, manifestazioni e sintomi gastrointestinali.

Non frequente: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento del livello ematico di amilasi, malattia da reflusso gastroesofageo, alterazioni della funzione evacuativa dello stomaco.

Raro: ostruzione intestinale parziale (sub-ileo), pseudocisti del pancreas.

Patologie epatobiliari

Frequente: alterazioni della funzionalità epatica e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danni epatocellulari ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattie epatiche da occlusione venosa.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: prurito, eruzioni cutanee, alopecia, acne, iperidrosi.

Non frequente: dermatite, fotosensibilità.

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: dolore articolare, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena.

Non frequente: disturbi articolari.

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto frequente: insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale.

Frequente: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulare, nefropatia tossica, alterazioni degli esami urinari, disturbi della vescica e dell’uretra.

Non frequente: anuria, sindrome emolitico-uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non frequente: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Frequente: stati astenici, febbre, edemi, dolore e disagio, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del peso corporeo, alterazioni della termoregolazione.

Non frequente: insufficienza multiorgano, sindrome simil-influenzale, alterazioni della percezione della temperatura ambientale, sensazione di oppressione toracica, sensazione di ansia, peggioramento del benessere generale, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, dolore costrittivo al torace, riduzione della mobilità, ulcere.

Molto raro: aumento della massa di tessuto adiposo.

Frequenza non nota: neutropenia febbrile.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Frequente: disfunzione primaria del trapianto.

Sono stati riportati errori terapeutici, inclusi casi di sostituzione accidentale, involontaria o non controllata di farmaci a base di tacrolimus a rilascio immediato o prolungato. Sono stati inoltre riportati casi di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Il dolore agli arti è descritto in diversi rapporti clinici pubblicati come parte del dolore indotto dagli inibitori della calcineurina. Questo dolore è generalmente bilaterale, simmetrico, intenso, ascendente negli arti inferiori, può essere associato a livelli terapeutici elevati di tacrolimus e può rispondere alla riduzione della dose. In alcuni casi è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezionamento. 10 capsule rigide in blister, 5 o 6 blister per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Panacea Biotec Ltd.

Indirizzo del produttore. Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.