Таксин лонг
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Такни Лонг (Tacni Long)
Состав:
действующее вещество: такролимус (в виде такролимуса моногидрата);
1 капсула пролонгированного действия твердая содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг (в виде такролимуса моногидрата);
вспомогательные вещества:
содержимое капсулы: этилцеллюлоза, гипромеллоза (тип 2910), лактозы моногидрат (450М), лактозы моногидрат (100М), магния стеарат;
оболочка капсулы: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)*, понсо 4R (E 124)*, желатин.
* Входит только в состав капсулы дозировкой 5 мг.
Лекарственная форма. Капсулы твердые пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером 5, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальным обозначением «0.5mg» черного цвета; крышечка: светло-желтая с радиальным обозначением «TR» черного цвета;
капсулы по 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером 4, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальным обозначением «1mg» черного цвета; крышечка: белая с радиальным обозначением «TR» черного цвета;
капсулы по 3 мг: твердые желатиновые капсулы размером 1, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальным обозначением «3mg» черного цвета; крышечка: светло-оранжевая с радиальным обозначением «TR» черного цвета;
капсулы по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером 0, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальным обозначением «5mg» черного цвета; крышечка: серовато-красная с радиальным обозначением «TR» черного цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код АТХ L04AD02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинейрином и ингибирует его, что приводит к зависимому от кальция подавлению путей передачи сигналов Т-клеток, тем самым предотвращая транскрипцию отдельного ряда генов цитокинов.
Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант, эффективность которого подтверждена в экспериментах in vitro и in vivo.
В частности, такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и опосредованную Т-хелперами пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика.
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Обычно такролимус быстро абсорбируется. Лекарственное средство Такни Лонг — лекарственная форма такролимуса пролонгированного действия — имеет удлинённый профиль абсорбции при пероральном применении, среднее время достижения максимальной концентрации в крови (Сmax) составляет приблизительно 2 часа (tmax).
Абсорбция такролимуса вариабельна, средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении (капсулы с немедленным высвобождением) составляет 20–25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов — от 6 до 43%). Биодоступность такролимуса при пероральном применении в форме капсул пролонгированного действия снижалась при приёме после еды. При приёме капсул пролонгированного действия вместе с пищей наблюдалось снижение как скорости, так и степени абсорбции такролимуса.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса, поэтому лечение препаратом Такни Лонг можно начинать перорально.
После достижения равновесной концентрации такролимуса при приёме капсул пролонгированного действия отмечается высокая корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови позволяет оценить системную экспозицию препарата.
Распределение
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения «цельная кровь / плазменная концентрация» составляет приблизительно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками плазмы, преимущественно с альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения, рассчитанный по плазменным концентрациям, составляет приблизительно 1300 л (у здоровых добровольцев). Соответствующий показатель, рассчитанный по концентрации в цельной крови, в среднем составляет 47,6 л.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с участием цитохрома Р450 3A4. Такролимус также в значительной степени метаболизируется в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты имеют слабую иммуносупрессивную активность или не обладают ею вообще. В системном кровотоке присутствует только один из неактивных метаболитов в незначительной концентрации. Таким образом, метаболиты не оказывают влияния на фармакологическую активность такролимуса.
Экскреция
Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, определённое по концентрации препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатами печени, почки и сердца значения этого параметра составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно.
Клиренс повышается под влиянием таких факторов, как низкий гематокрит и гипопротеинемия (что приводит к увеличению несвязанной фракции такролимуса), а также при применении кортикостероидов, которые усиливают метаболизм.
Период полувыведения такролимуса продолжительный и варьирует. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составлял приблизительно 43 часа.
После внутривенного и перорального введения 14С-меченного такролимуса основная часть радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Приблизительно 2% выводились с мочой. Менее 1% непрореагировавшего такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется перед выведением из организма, а основным путём элиминации является желчь.
Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Метаболические взаимодействия
Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Также имеются данные о кишечном метаболизме, происходящем с участием CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременное применение лекарственных средств, включая растительного происхождения, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снижать или повышать его уровень в крови. Также прекращение применения указанных лекарственных средств, включая растительного происхождения, может влиять на скорость метаболизма такролимуса и, соответственно, на его уровень в крови.
Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 в основном является результатом увеличения пероральной биодоступности такролимуса, обусловленного подавлением кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражено.
При одновременном применении с веществами, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, настоятельно рекомендуется тщательно отслеживать уровень такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, а также осуществлять мониторинг функции трансплантата, удлинение интервала QT (с помощью ЭКГ), функции почек и других побочных реакций (включая реакции нейротоксичности), и при необходимости приостанавливать прием или корректировать дозу такролимуса для поддержания соответствующей экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Также необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния пациентов при применении такролимуса одновременно с несколькими лекарственными средствами, влияющими на CYP3A4, из-за возможного усиления или нейтрализации влияния на экспозицию такролимуса.
В таблице описаны лекарственные средства, влияющие на такролимус. Приведенные примеры медикаментозного взаимодействия не являются исчерпывающими или всеобъемлющими, поэтому при применении такролимуса в комбинации с любым лекарственным средством следует ознакомиться с информацией о путях метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и предупреждениях относительно одновременного применения, изложенными в инструкции по медицинскому применению такого лекарственного средства.
Лекарственные средства, влияющие на такролимус
| Лекарственное средство/класс или название вещества |
Проявление лекарственного взаимодействия |
Рекомендации по совместному применению |
| Грейпфрут или грейпфрутовый сок |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска развития тяжелых побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). |
Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. |
| Циклоспорин |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови. Кроме того, возможно синергическое/суммарное нефротоксическое действие. |
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»). |
| Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВС, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет |
Возможно усиление нефротоксического или нейротоксического действия такролимуса. |
Следует избегать одновременного применения такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием. Если избежать такого применения невозможно, необходимо обеспечить мониторинг функции почек и других побочных реакций, а также провести коррекцию дозы такролимуса при необходимости. |
| Сильные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы HCV-протеазы (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении отдельно или в сочетании с дазатребувиром), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицитстат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Также наблюдалась сильная взаимодействие с макролидным антибиотиком эритромицином |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска тяжелых побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможное резкое и быстрое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после совместного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая концентрация такролимуса может повышаться более чем в 5 раз. При применении в комбинации с ритонавиром может наблюдаться более чем 50-кратное увеличение концентрации такролимуса в организме. Большинству пациентов может потребоваться снижение дозы такролимуса или временная отмена терапии такролимусом. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после окончания совместного применения. |
Рекомендуется избегать совместного применения. Если невозможно избежать применения в комбинации с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть возможность пропуска дозы такролимуса в день начала лечения сильным ингибитором CYP3A4. Терапию такролимусом возобновляют на следующий день, при этом дозу уменьшают в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Дозу такролимуса и/или частоту применения корректируют для каждого пациента индивидуально с соответствующей коррекцией, проводимой с учетом минимальной концентрации такролимуса, определяемой в начале терапии ингибитором CYP3A4, регулярно контролируемой в процессе такой терапии (начиная с первых дней), а также оцениваемой в момент и через некоторое время после завершения терапии ингибитором CYP3A4. После завершения сопутствующей терапии дозу и частоту применения такролимуса определяют в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстродиол, лансопразол, омепразол, средства для лечения гепатита С — элбасвир/граспревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство для лечения ЦМВ-инфекции летермовир, ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб и иматиниб, а также (китайские) лекарственные средства растительного происхождения, содержащие экстракт Schisandra sphenanthera |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска возникновения серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Возможное резкое увеличение уровня такролимуса. |
Следует обеспечить частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых дней совместного применения. При необходимости необходимо снизить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| В исследованиях in vitro установлено, что эти вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска возникновения серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). |
Следует обеспечить мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости снизить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или лекарственные средства на основе зверобоя (Hypericum perforatum) |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1–2 недели после совместного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после завершения лечения. |
Рекомендуется избегать совместного применения. Если это невозможно, может возникнуть необходимость в увеличении дозы такролимуса для пациентов. Дозу такролимуса корректируют для каждого пациента индивидуально с соответствующей коррекцией, проводимой с учетом минимальной концентрации такролимуса, определяемой в начале терапии индуктором CYP3A4, регулярно контролируемой в процессе такой терапии (начиная с первых дней), а также оцениваемой в момент и через некоторое время после завершения терапии индуктором CYP3A4. После завершения применения индуктора CYP3A4 может возникнуть необходимость в постепенной коррекции дозы такролимуса. Следует обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин. |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Каспофунгин |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения. Механизм взаимодействия не установлен. |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Каннабидиол (ингибитор Р-гликопротеина) |
Сообщалось о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть обусловлено подавлением Р-гликопротеина в кишечнике, что приводит к увеличению биодоступности такролимуса. |
Одновременное применение такролимуса и каннабидиола требует осторожности с обеспечением тщательного мониторинга побочных реакций. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). |
| Лекарственные средства, обладающие высокой аффинностью к белкам плазмы крови, такие как НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические препараты |
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими действующими веществами, для которых установлено, что они обладают высокой аффинностью к белкам плазмы крови. |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). |
| Прокинетические лекарственные средства: метоклопрамид, циметидин, гидроксид магния и алюминия |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска возникновения серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| Поддерживающие дозы кортикостероидов |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повысить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона |
При применении для лечения острого отторжения могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышать или понижать). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости. |
| Противовирусные препараты прямого действия (DAA) |
Может наблюдаться влияние на фармакокинетику такролимуса, обусловленное изменениями функции печени во время лечения DAA, связанными с клиренсом вируса гепатита. Возможное снижение уровня такролимуса в крови. Однако при применении некоторых DAA, способных подавлять активность CYP3A4, этот эффект может нивелироваться или наблюдаться повышение уровня такролимуса в крови. |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и скорректировать при необходимости дозу такролимуса для обеспечения стабильной эффективности и безопасности. |
Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру).
Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усиливать проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо с осторожностью применять такролимус одновременно с другими лекарственными средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, в частности с триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует подобно калийсберегающему диуретику амилориду. Рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус является известным ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP3A4, может влиять на метаболизм таких препаратов. Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, возможен синергический/суммарный нефротоксический эффект. По этим причинам комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, и врачу следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее принимавшим циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Установлено, что такролимус повышает уровень фени тоина в крови.
Поскольку такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, что приводит к увеличению экспозиции гормонов, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.
На данный момент недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют, что фармакокинетика статинов не изменяется в значительной степени при одновременном применении с такролимусом.
Исследования на животных показали, что такролимус потенциально может снижать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирину.
Микофеноловая кислота. Следует соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии циклоспорином, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который не обладает таким эффектом, поскольку это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, которые препятствуют энтерогепатическому циклу микофеноловой кислоты, могут снижать уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты.
Иммуносупрессанты могут влиять на реакцию на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).
Особенности применения.
Отмечены ошибки при применении лекарственного средства, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это приводило к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата, или другим побочным реакциям, которые могут быть результатом недостаточной или чрезмерной экспозиции такролимуса в организме. Для лечения пациентов следует применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом суточной дозировки; изменения лекарственной формы или режима должны осуществляться исключительно под тщательным наблюдением специалиста по трансплантологии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Лекарственное средство Такни Лонг не рекомендуется для применения детям в возрасте до 18 лет из-за ограниченных данных о безопасности и/или эффективности.
У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению такролимуса пролонгированного действия при лечении отторжения аллотрансплантата, рефрактерного к терапии другими иммунодепрессантами.
На данный момент отсутствуют клинические данные по применению такролимуса пролонгированного действия для профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца у взрослых пациентов.
В ранний посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, уровень электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Лекарственные средства, которые могут взаимодействовать с препаратом
Из-за вероятности лекарственного взаимодействия, которое может привести к возникновению тяжелых побочных реакций, включая отторжение или токсичность, ингибиторы или индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с такролимусом исключительно после консультации с трансплантологом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 возможно повышение уровня такролимуса в крови, что может привести к появлению тяжелых побочных реакций, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телиприм, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если избежать такого применения невозможно, необходимо осуществлять частый мониторинг уровня такролимуса в крови, начиная с первого дня сопутствующего приема, под наблюдением трансплантолога для коррекции дозы такролимуса, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ, включая интервал QT, и клинического состояния пациента. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную ситуацию каждого пациента. Может возникнуть необходимость в немедленном снижении дозы при начале лечения (см. раздел «Взаимодейств游戏副本
Способ применения и дозы.
Лекарственное средство Такни Лонг — это пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия препаратом Такни Лонг требует тщательного контроля со стороны медицинского персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать препарат Такни Лонг и вносить изменения в проводимую иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с трансплантированными органами. Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического наблюдения.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с разным высвобождением является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию, вследствие клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны строго придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны осуществляться только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перехода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Способ применения
Рекомендуемые начальные дозы, приведённые ниже, являются ориентировочными. В ранний послеоперационный период лекарственное средство Такни Лонг, как правило, применяют одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировку препарата Такни Лонг следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также с учётом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в подразделе «Терапевтический мониторинг препарата»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
У пациентов после трансплантации почки и печени de novo показатель AUC0-24 такролимуса для капсул пролонгированного действия в 1-й день был на 30% и 50% ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы препарата в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения. На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни) была одинаковой для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с трансплантацией почки и трансплантацией печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при применении препарата Такни Лонг в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус — вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Такни Лонг может потребоваться несколько дней.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Профилактика отторжения трансплантата почки
Пероральную терапию препаратом Такни Лонг следует начинать с суточной дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, которую применяют однократно утром. Приём препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации.
Дозу препарата Такни Лонг, как правило, следует снижать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможно отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии препаратом Такни Лонг. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей коррекции дозы препарата Такни Лонг.
Профилактика отторжения трансплантата печени
Пероральную терапию препаратом Такни Лонг следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 1 раз в сутки утром. Приём препарата начинать через 12–18 часов после трансплантации.
Дозу препарата Такни Лонг, как правило, следует снижать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможно отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии препаратом Такни Лонг. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей коррекции дозы препарата Такни Лонг.
Перевод пациентов с лечения такролимусом в форме капсул с немедленным высвобождением на Такни Лонг
Если пациентов после аллотрансплантации, которые принимали препарат в форме капсул с немедленным высвобождением в поддерживающей дозе 2 раза в сутки, необходимо перевести на приём препарата Такни Лонг 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Лекарственное средство Такни Лонг следует применять утром.
У стабильных пациентов, переведённых с такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением (2 раза в сутки) на терапию такролимусом в форме капсул пролонгированного действия (1 раз в сутки) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0-24) для препарата в форме капсул пролонгированного действия была приблизительно на 10% ниже, чем для такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC 0-24) для капсул пролонгированного действия такое же, как для такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением. При переходе с такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением на капсулы Такни Лонг следует измерять минимальную концентрацию препарата до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса и при необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.
Переход с циклоспорина на такролимус
Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию препаратом Такни Лонг необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможен влияние на клиренс циклоспорина в крови.
Лечение отторжения аллотрансплантата
С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжёлые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)) может потребоваться снижение дозы препарата Такни Лонг.
Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени
При переходе с других иммуносупрессантов на применение препарата Такни Лонг лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почки и печени соответственно.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца
Для взрослых пациентов, переведённых на лекарственное средство Такни Лонг, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сут утром.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов
Клинический опыт применения такролимуса в форме капсул пролонгированного действия для лечения пациентов после трансплантации лёгких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Такролимус в форме капсул с немедленным высвобождением назначали для лечения пациентов после трансплантации лёгких в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сут, пациентам после трансплантации поджелудочной железы — в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сут и после трансплантации кишечника — в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сут.
Терапевтический мониторинг препарата
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы используются различные методы определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо проводить с учётом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровень такролимуса в крови контролируется преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обеих лекарственных форм такролимуса (капсулы пролонгированного действия и капсулы с немедленным высвобождением) практически одинакова.
В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после начала приёма препарата Такни Лонг перед следующим приёмом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, — периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с такролимуса в форме капсул с немедленным высвобождением на лекарственное средство Такни Лонг, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота мониторинга уровня препарата определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус — это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Такни Лонг может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в ранний посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5–15 нг/мл.
Особые популяции
Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы.
Почечная недостаточность. Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчёт клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
Раса. Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой.
Пол. Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола требуются различные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации.
Пациенты пожилого возраста. Свидетельств того, что пациентам пожилого возраста требуются особые дозы препарата, нет.
Метод применения
Пероральную суточную дозу лекарственного средства Такни Лонг рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки. Приём капсул пролонгированного действия препарата Такни Лонг следует осуществлять сразу после того, как их вынули из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии во вложении влагопоглотителя, который не предназначен для приёма. Капсулы следует принимать целиком, запивая жидкостью (желательно водой). Для достижения максимальной абсорбции лекарственное средство Такни Лонг рекомендуется принимать натощак или по крайней мере за 1 час до или через 2–3 часа после приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Пропущенную утреннюю дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть начата терапия такролимусом с внутривенным введением (см. инструкцию по медицинскому применению такролимуса, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе, приблизительно равной 1/5 от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.
Дети.
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Такни Лонг у детей в возрасте до 18 лет до настоящего времени не установлена. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозировке.
Передозировка.
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки такролимуса. При этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы.
На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо применить стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде, выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови ожидается, что диализ будет неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокой концентрацией в плазме крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация для снижения токсических концентраций. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти мероприятия начаты сразу после приёма препарата.
Побочные реакции.
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, которые одновременно применяют после трансплантации, точное установление профиля побочных реакций иммунносупрессантов затруднительно.
Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у >10% пациентов) являются тремор, нарушение функции почек, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, артериальная гипертензия и бессонница.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.
Инфекции и инвазии. На фоне терапии такролимусом, как и другими мощными иммунносупрессантами, у пациентов часто повышается риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Возможны как локальные, так и генерализованные инфекции.
У пациентов, получающих иммунносупрессанты, включая такролимус в форме капсул пролонгированного действия, сообщалось о случаях ЦМВ-инфекции, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна–Барр (EBV), злокачественные новообразования кожи и саркому Капоши.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз; нечасто – коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагуляции и кровотечения, тромботическая микроангиопатия; редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна – истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны эндокринной системы: редко – гирсутизм.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия; часто – метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия; нечасто – обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.
Со стороны психики: очень часто – бессонница; часто – спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревоги, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары; нечасто – психотическое расстройство.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, тремор; часто – нарушения нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма; нечасто – энцефалопатия, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия; редко – гипертония; очень редко – миастения; частота неизвестна – синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).
Со стороны органов зрения: часто – нарушения со стороны органов зрения, помутнение зрения, светобоязнь; нечасто – катаракта; редко – слепота; частота неизвестна – оптическая нейропатия.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто – шум в ушах; нечасто – снижение слуха; редко – нейросенсорная глухота; очень редко – нарушения слуха.
Со стороны сердца: часто – ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто – сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, наджелудочковые аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение; редко – экссудативный перикардит; очень редко – аритмия типа torsades de pointes.
Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипертензия; часто – тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства; нечасто – тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит; нечасто – дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, язвы и перфорации ЖКТ, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул; нечасто – острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко – псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – нарушение функции печени; часто – расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха; редко – веноокклюзионное заболевание печени, тромбоз печеночной артерии; очень редко – печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто – дерматит, фоточувствительность; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса–Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях; нечасто – расстройства со стороны суставов; редко – снижение подвижности.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, отклонения в показателях мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто – гемолитико-уремический синдром, анурия; очень редко – нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – дисменорея и маточное кровотечение.
Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто – лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции; нечасто – гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды; редко – падение, язвы, ощущение сжатия в грудной клетке, жажда; очень редко – увеличение массы жировой ткани.
Исследования: очень часто – отклонения от нормы показателей функции печени; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела; нечасто – повышение уровня амилазы в крови, отклонения от нормы показателей ЭКГ, отклонения от нормы пульса и частоты сердечных сокращений, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови; очень редко – отклонения от нормы показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – первичная дисфункция трансплантата.
Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, включая случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Описание отдельных побочных реакций
Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Такая боль обычно является двусторонней, симметричной, интенсивной, восходящей в нижних конечностях и может быть связана с чрезмерно высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Этот синдром может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях требовался переход на альтернативную иммуносупрессию.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности.
Капсулы пролонгированного действия твердые по 0,5 мг и 1 мг – 2 года.
Капсулы пролонгированного действия твердые по 3 мг и 5 мг – 2,5 года.
Срок годности после вскрытия алюминиевого пакета – 1 год, но не более срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.
**Несовместимость. **
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Трубки, шприцы и другое оборудование, используемое для приготовления суспензии из содержимого капсул Такни Лонг, не должны содержать ПВХ.
Упаковка.
По 10 капсул пролонгированного действия твердых в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете, содержащем влагопоглощающий пакетик; по 1 алюминиевому пакету в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. АО Фармацевтический завод Тева.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.