Taxan Long: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TACNI LONG

Composizione:

principio attivo: tacrolimus (sotto forma di monoidrato di tacrolimus);

1 capsula a rilascio prolungato contiene 0,5 mg o 1 mg o 3 mg o 5 mg di tacrolimus (sotto forma di monoidrato di tacrolimus);

sostanze ausiliarie:

contenuto della capsula: etilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa (tipo 2910), monoidrato di lattosio (450M), monoidrato di lattosio (100M), magnesio stearato;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)*, Ponsio 4R (E 124)*, gelatina.

* Presente solo nella composizione della capsula da 5 mg.

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio prolungato, solide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 0,5 mg: capsule gelatinose solide di dimensione 5, riempite con polvere da bianca a quasi bianca; corpo: arancione chiaro con scritta radiale «0.5mg» di colore nero; cappuccio: giallo chiaro con scritta radiale «TR» di colore nero;

capsule da 1 mg: capsule gelatinose solide di dimensione 4, riempite con polvere da bianca a quasi bianca; corpo: arancione chiaro con scritta radiale «1mg» di colore nero; cappuccio: bianco con scritta radiale «TR» di colore nero;

capsule da 3 mg: capsule gelatinose solide di dimensione 1, riempite con polvere da bianca a quasi bianca; corpo: arancione chiaro con scritta radiale «3mg» di colore nero; cappuccio: arancione chiaro con scritta radiale «TR» di colore nero;

capsule da 5 mg: capsule gelatinose solide di dimensione 0, riempite con polvere da bianca a quasi bianca; corpo: arancione chiaro con scritta radiale «5mg» di colore nero; cappuccio: grigio-rosso con scritta radiale «TR» di colore nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Inibitori della calcineurina. Codice ATC L04AD02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti e l'accumulo intracellulare del tacrolimus sono determinati dal legame con una proteina citosolica (FKBP12). Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega in modo specifico e competitivo alla calcineurina e la inibisce, determinando così l'inibizione dipendente dal calcio delle vie di trasmissione del segnale delle cellule T, prevenendo in tal modo la trascrizione di un gruppo specifico di geni di citochine.

Il tacrolimus è un immunosoppressore ad alta attività, dimostrato in esperimenti in vitro e in vivo.

In particolare, il tacrolimus inibisce la formazione di linfociti citotossici che svolgono un ruolo chiave nella reazione di rigetto del trapianto. Il tacrolimus inibisce l'attivazione delle cellule T e la proliferazione delle cellule B dipendente dall'aiuto delle cellule T, nonché la produzione di linfocine (come interleuchina-2, -3 e interferone-γ) e l'espressione del recettore per l'interleuchina-2.

Farmacocinetica

Assorbimento

È stato dimostrato che il tacrolimus viene assorbito nell'organismo umano a livello del tratto gastrointestinale. Generalmente, il tacrolimus viene assorbito rapidamente. Il medicinale Taxan Long – formulazione a rilascio prolungato del tacrolimus – presenta un profilo di assorbimento prolungato dopo somministrazione orale; il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel sangue (Cmax) è di circa 2 ore (tmax).

L'assorbimento del tacrolimus è variabile; la biodisponibilità media del tacrolimus dopo somministrazione orale (capsule a rilascio immediato) è del 20-25% (intervallo individuale negli adulti compreso tra il 6% e il 43%). La biodisponibilità del tacrolimus dopo somministrazione orale in forma di capsule a rilascio prolungato diminuisce se assunto dopo i pasti. L'assunzione delle capsule a rilascio prolungato insieme al cibo determina una riduzione sia della velocità che dell'entità dell'assorbimento del tacrolimus.

La secrezione biliare non influenza l'assorbimento del tacrolimus; pertanto, il trattamento con Taxan Long può essere iniziato per via orale.

Dopo il raggiungimento della concentrazione di equilibrio del tacrolimus con l'assunzione di capsule a rilascio prolungato, si osserva una forte correlazione tra l'AUC e il livello minimo di tacrolimus nel sangue. Pertanto, il monitoraggio della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale permette di valutare l'esposizione sistemica al farmaco.

Distribuzione

La distribuzione del tacrolimus nell'organismo umano dopo somministrazione endovenosa ha un andamento bifasico.

Nel circolo sistemico, il tacrolimus si lega in larga misura agli eritrociti, con un rapporto di distribuzione sangue totale/concentrazione plasmatica di circa 20:1. Nel plasma, il tacrolimus è legato in larga misura (>98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica e all'α-1-glicoproteina acida.

Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nell'organismo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, calcolato sulla base delle concentrazioni plasmatiche, è di circa 1300 l (volontari sani). Il valore corrispondente calcolato sul sangue totale è mediamente di 47,6 l.

Metabolismo

Il tacrolimus viene attivamente metabolizzato nel fegato, principalmente tramite il citocromo P450 3A4. Il tacrolimus viene inoltre ampiamente metabolizzato nella parete intestinale. Sono stati identificati diversi metaboliti del tacrolimus. Negli esperimenti in vitro è stato dimostrato che solo uno dei metaboliti presenta un'attività immunosoppressiva simile a quella del tacrolimus. Gli altri metaboliti hanno un'attività immunosoppressiva debole o nulla. Nel circolo sistemico è presente soltanto uno dei metaboliti inattivi, in concentrazione minima. Pertanto, i metaboliti non influenzano l'attività farmacologica del tacrolimus.

Eliminazione

Il tacrolimus è una sostanza a bassa clearance. In volontari sani, il valore medio della clearance totale, determinato sulla concentrazione del farmaco nel sangue totale, era di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti con trapianto di fegato, rene e cuore, i valori di questo parametro erano rispettivamente di 4,1 l/ora, 6,7 l/ora e 3,9 l/ora.

La clearance aumenta in seguito a fattori come ematocrito basso e ipoproteinemia (che determinano un aumento della frazione non legata di tacrolimus) o all'uso di corticosteroidi, che aumentano l'intensità del metabolismo.

Il tempo di dimezzamento del tacrolimus è lungo e variabile. In volontari sani, il tempo di dimezzamento medio nel sangue totale era di circa 43 ore.

Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus marcato con 14C, la maggior parte della radioattività è stata ritrovata nelle feci. Circa il 2% è stato eliminato con le urine. Meno dell'1% di tacrolimus inalterato è stato ritrovato nelle urine e nelle feci, indicando che il tacrolimus viene quasi completamente metabolizzato prima dell'eliminazione dall'organismo e che la via principale di eliminazione è quella biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento del rigetto dell'allograft epatico e renale in pazienti adulti.

Trattamento del rigetto dell'allograft resistente a regimi standard di terapia immunosoppressiva in pazienti adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tacrolimus, ad altri macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus disponibile per via sistemica viene metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Sono inoltre disponibili dati sul metabolismo gastrointestinale, che avviene tramite CYP3A4 nella parete intestinale. L'assunzione concomitante di medicinali, inclusi quelli di origine vegetale, che inibiscono o inducono il CYP3A4, può influenzare il metabolismo del tacrolimus e quindi ridurre o aumentare il suo livello ematico. Allo stesso modo, l'interruzione dell'assunzione di tali medicinali, inclusi quelli di origine vegetale, può influenzare la velocità di metabolismo del tacrolimus e, di conseguenza, il suo livello ematico.

Studi farmacocinetici hanno dimostrato che l'aumento dei livelli ematici di tacrolimus in seguito all'assunzione concomitante con inibitori del CYP3A4 è principalmente dovuto all'aumento della biodisponibilità orale del tacrolimus, causato dall'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sul clearance epatico è meno pronunciato.

Quando si somministra concomitante a sostanze che possono alterare il metabolismo del CYP3A4, si raccomanda vivamente un attento monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus sotto la supervisione di un trapiantologo, nonché il monitoraggio della funzionalità del trapianto, del prolungamento dell'intervallo QT (mediante ECG), della funzionalità renale e di altre reazioni avverse (inclusi effetti neurotossici); se necessario, sospendere l'assunzione o aggiustare il dosaggio del tacrolimus al fine di mantenere un'esposizione adeguata al tacrolimus (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»). È inoltre necessario garantire un rigoroso monitoraggio dello stato dei pazienti quando il tacrolimus viene somministrato contemporaneamente a più medicinali che influenzano il CYP3A4, a causa della possibile potenziazione o neutralizzazione dell'effetto sull'esposizione al tacrolimus.

Nella tabella seguente sono descritti i medicinali che influenzano il tacrolimus. Gli esempi di interazioni farmacologiche riportati non sono esaustivi né completi; pertanto, quando si utilizza il tacrolimus in combinazione con qualsiasi medicinale, è necessario consultare le informazioni relative ai percorsi metabolici, alle possibili interazioni, ai rischi potenziali e alle avvertenze relative all'uso concomitante, riportate nel foglio illustrativo di tale medicinale.

Medicinali che influenzano il tacrolimus

Medicinale/ classe o nome della sostanza	Manifestazione dell'interazione farmacologica	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Pompelmo o succo di pompelmo	Possibile aumento della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT) (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).	Evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo.
Ciclosporina	Possibile aumento della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale. Inoltre, può verificarsi un effetto nefrotossico sinergico/additivo.	Evitare l'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).
Medicinali con effetto nefrotossico o neurotossico: aminoglicosidi, inibitori della pompa protonica, vancomicina, sulfametossazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet	Possibile potenziamento dell'effetto nefrotossico o neurotossico del tacrolimus.	Evitare l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali che esercitano un effetto nefrotossico. Se non è possibile evitarlo, è necessario monitorare la funzionalità renale e altre reazioni avverse e correggere la dose di tacrolimus se necessario.
Forti inibitori del CYP3A4: agenti antifungini (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio, telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inibitori della proteasi HIV (ad esempio, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi HCV (ad esempio, telaprevir, boceprevir e combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, assunti singolarmente o in combinazione con dasabuvir), nefazodone, potenziatore farmacocinetico cobicistat e inibitori della chinasi idelalisib, ceritinib. È stata osservata anche una forte interazione con l'antibiotico macrolide eritromicina	Possibile aumento della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT), che richiede un monitoraggio accurato (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). Possibile aumento rapido e marcato dei livelli di tacrolimus già dopo 1-3 giorni dall'uso concomitante, nonostante una immediata riduzione della dose di tacrolimus. La concentrazione totale di tacrolimus può aumentare di oltre 5 volte. Quando somministrato in combinazione con ritonavir, può verificarsi un aumento della concentrazione di tacrolimus superiore a 50 volte. La maggior parte dei pazienti potrebbe necessitare di una riduzione della dose di tacrolimus o di una sospensione temporanea della terapia. L'effetto sulla concentrazione di tacrolimus nel sangue può persistere per diversi giorni dopo la fine dell'uso concomitante.	Si raccomanda di evitare l'uso concomitante. Se non è possibile evitare l'associazione con un forte inibitore del CYP3A4, si dovrebbe considerare la possibilità di saltare la dose di tacrolimus nel giorno di inizio del trattamento con il forte inibitore del CYP3A4. La terapia con tacrolimus viene ripresa il giorno successivo, riducendo la dose in base alla concentrazione di tacrolimus nel sangue. La dose e/o la frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere adattate individualmente per ogni paziente con opportuna correzione, basandosi sulla concentrazione minima di tacrolimus, determinata all'inizio della terapia con l'inibitore del CYP3A4, monitorata regolarmente durante tale trattamento (a partire dai primi giorni) e valutata al momento e dopo un certo periodo dalla fine della terapia con l'inibitore del CYP3A4. Dopo la conclusione della terapia concomitante, la dose e la frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere determinate in base alla concentrazione di tacrolimus nel sangue. È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità renale, degli esami ECG (per rilevare il prolungamento dell'intervallo QT) e di altre reazioni avverse.
Inibitori moderati o deboli del CYP3A4: agenti antifungini (ad esempio, fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), antibiotici macrolidi (ad esempio, azitromicina), bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, farmaci per il trattamento dell'epatite C elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, antivirali per il trattamento dell'infezione da CMV letermovir, inibitori della tirosina chinasi nilotinib, crizotinib e imatinib, nonché (cinesi) medicinali a base di piante contenenti estratto di Schisandra sphenanthera	Possibile aumento della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT) (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). Possibile aumento improvviso del livello di tacrolimus.	È necessario garantire un monitoraggio frequente della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale, a partire dai primi giorni dell'uso concomitante. Se necessario, ridurre la dose di tacrolimus (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità renale, degli esami ECG (per rilevare il prolungamento dell'intervallo QT) e di altre reazioni avverse.
In studi in vitro è stato dimostrato che queste sostanze sono potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mephenitoin, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene	Possibile aumento della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT) (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).	È necessario monitorare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e ridurre la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità renale, degli esami ECG (per rilevare il prolungamento dell'intervallo QT) e di altre reazioni avverse.
Forti induttori del CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Possibile riduzione della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di rigetto (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). L'effetto massimo sulla concentrazione di tacrolimus nel sangue può manifestarsi entro 1-2 settimane dall'uso concomitante. L'effetto può persistere per 1-2 settimane dopo la fine del trattamento.	Si raccomanda di evitare l'uso concomitante. Se ciò non è possibile, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tacrolimus per i pazienti. La dose di tacrolimus deve essere adattata individualmente per ogni paziente con opportuna correzione, basandosi sulla concentrazione minima di tacrolimus, determinata all'inizio della terapia con l'induttore del CYP3A4, monitorata regolarmente durante tale trattamento (a partire dai primi giorni) e valutata al momento e dopo un certo periodo dalla fine della terapia con l'induttore del CYP3A4. Dopo la conclusione dell'uso dell'induttore del CYP3A4, potrebbe essere necessaria una correzione graduale della dose di tacrolimus. È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità del trapianto.
Induttori moderati del CYP3A4: metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina. Induttori deboli del CYP3A4: floxacillina	Possibile riduzione della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di rigetto (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità del trapianto.
Caspofungina	Possibile riduzione della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di rigetto. Il meccanismo d'interazione non è stato chiarito.	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità del trapianto.
Cannabidiolo (inibitore della glicoproteina P)	Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di tacrolimus e cannabidiolo. Ciò potrebbe essere dovuto all'inibizione della glicoproteina P nell'intestino, che porta ad un aumento della biodisponibilità del tacrolimus.	L'uso concomitante di tacrolimus e cannabidiolo richiede cautela con un accurato monitoraggio delle reazioni avverse. È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e correggere la dose di tacrolimus se necessario (vedere le sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).
Medicinali con elevata affinità per le proteine plasmatiche, come FANS, anticoagulanti orali, farmaci antidiabetici orali	Il tacrolimus si lega in larga misura alle proteine plasmatiche. È necessario considerare la possibilità di interazioni con altre sostanze attive note per avere un'elevata affinità per le proteine plasmatiche.	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e correggere la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).
Medicinali procinetici: metoclopramide, cimetidina, idrossido di magnesio e alluminio	Possibile aumento della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio, neurotossicità, prolungamento dell'intervallo QT).	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e ridurre la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). Garantire un monitoraggio accurato della funzionalità renale, degli esami ECG (per rilevare il prolungamento dell'intervallo QT) e di altre reazioni avverse.
Dosi di mantenimento di corticosteroidi	Possibile riduzione della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumento del rischio di rigetto (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). È necessario garantire un monitoraggio accurato della funzionalità del trapianto.
Alte dosi di prednisolone o metilprednisolone	Quando utilizzati per il trattamento del rigetto acuto, possono influenzare il livello ematico di tacrolimus (aumentandolo o riducendolo).	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e correggere la dose di tacrolimus se necessario.
Antivirali ad azione diretta (DAA)	Può verificarsi un effetto sulla farmacocinetica del tacrolimus dovuto a cambiamenti della funzione epatica durante il trattamento con DAA, legati all'eliminazione del virus dell'epatite. Possibile riduzione del livello ematico di tacrolimus. Tuttavia, con l'uso di alcuni DAA in grado di inibire l'attività del CYP3A4, questo effetto può essere neutralizzato o può osservarsi un aumento del livello ematico di tacrolimus.	È necessario controllare la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue totale e correggere la dose di tacrolimus se necessario per garantire un'efficacia e una sicurezza costanti.

L'uso concomitante di tacrolimus con un inibitore della mammalian target of rapamycin (mTOR) (ad esempio, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (incluso il sindrome emolitico-uremico e la purpura trombotica trombocitopenica).

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato ad iperkaliemia o può aggravare un'iperkaliemia preesistente, si deve evitare un'eccessiva assunzione di potassio o l'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone) (vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). È necessario usare cautela quando si somministra tacrolimus con altri medicinali che aumentano i livelli sierici di potassio, in particolare trimetoprim o cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un effetto simile a quello del diuretico risparmiatore di potassio amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Effetto del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo di tali medicinali. L'emivita di eliminazione della ciclosporina risulta prolungata quando somministrata contemporaneamente a tacrolimus. Inoltre, è possibile un effetto nefrotossico sinergico/additivo. Per questi motivi, l'associazione di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e il medico deve usare cautela quando prescrive tacrolimus a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere i paragrafi "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego" e "Posologia e modo di somministrazione").

È stato dimostrato che tacrolimus aumenta i livelli ematici di fenitoina.

Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi ormonali, portando a un aumento dell'esposizione agli ormoni, si deve prestare particolare cautela nella scelta del metodo contraccettivo.

Attualmente le informazioni sull'interazione tra tacrolimus e le statine sono insufficienti. I dati clinici indicano che la farmacocinetica delle statine non viene modificata in modo significativo quando somministrata concomitantemente a tacrolimus.

Studi sugli animali hanno dimostrato che tacrolimus può potenzialmente ridurre la clearance e prolungare l'emivita del pentobarbital e dell'antipirina.

Acido micofenolico. È necessario usare cautela quando si passa da una terapia combinata con ciclosporina, che inibisce la ricircolazione enteropatica dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che non ha tale effetto, poiché ciò potrebbe portare a una variazione dell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il ciclo enteropatico dell'acido micofenolico possono ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia di questo principio attivo. Quando si passa da ciclosporina a tacrolimus o viceversa, può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus potrebbe essere meno efficace. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati (vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Caratteristiche particolari di impiego.

Sono stati riportati errori nell'uso del medicinale, inclusi casi accidentali, non intenzionali o non controllati di sostituzione di forme farmaceutiche di tacrolimus a rilascio immediato o prolungato. Ciò ha causato gravi reazioni avverse, tra cui il rigetto del trapianto, o altre reazioni avverse che possono derivare da un'esposizione insufficiente o eccessiva al tacrolimus. I pazienti devono essere trattati con una singola forma farmaceutica di tacrolimus e con un appropriato regime di dosaggio giornaliero; i cambiamenti di forma farmaceutica o di regime devono essere effettuati esclusivamente sotto stretta supervisione di un esperto in trapiantologia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Taxan Long non è raccomandato per l'uso in bambini di età inferiore a 18 anni a causa di dati limitati sulla sicurezza e/o efficacia.

Negli adulti non sono disponibili dati clinici sull'uso del tacrolimus a rilascio prolungato per il trattamento del rigetto del trapianto allotrapiantato resistente ad altri immunosoppressori.

Attualmente non esistono dati clinici sull'uso del tacrolimus a rilascio prolungato per la profilassi del rigetto del trapianto nel trapianto cardiaco negli adulti.

Durante il periodo post-trapianto iniziale, è necessario monitorare regolarmente i seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e visivo, glicemia a digiuno, livelli di elettroliti (in particolare potassio), funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, coagulogramma e livello di proteine nel plasma. In caso di alterazioni clinicamente significative, è necessaria una correzione della terapia immunosoppressiva.

Medicinali che possono interagire con il prodotto

A causa della probabilità di interazioni farmacologiche che possono causare gravi reazioni avverse, inclusi rigetto o tossicità, gli inibitori o induttori del CYP3A4 possono essere utilizzati contemporaneamente al tacrolimus solo dopo consultazione con un trapiantologo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare i livelli ematici di tacrolimus, causando gravi reazioni avverse, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e allungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con il tacrolimus. Se non è possibile evitarne l'uso concomitante, è necessario effettuare un frequente monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus a partire dal primo giorno di trattamento concomitante, sotto supervisione del trapiantologo, per aggiustare la dose di tacrolimus, se necessario, al fine di mantenere un effetto terapeutico costante. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità renale, i parametri dell'ECG, inclusi l'intervallo QT, e lo stato clinico del paziente. Nell'aggiustamento della dose, si deve considerare la situazione individuale di ogni paziente. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Analogamente, la sospensione di un inibitore del CYP3A4 può influenzare il tasso di biotrasformazione del tacrolimus e causare livelli subterapeutici di tacrolimus nel sangue; pertanto, deve essere effettuata sotto stretta supervisione e controllo del trapiantologo.

Induttori del CYP3A4. L'uso concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre i livelli ematici di tacrolimus, aumentando il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina). Se non è possibile evitarne l'uso concomitante, è necessario effettuare un frequente monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus sotto supervisione del trapiantologo, a partire dai primi giorni di trattamento concomitante, per aggiustare la dose, se necessario, al fine di mantenere un effetto terapeutico costante. È inoltre necessario monitorare attentamente la funzionalità del trapianto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Analogamente, la sospensione di un induttore del CYP3A4 può influenzare il tasso di biotrasformazione del tacrolimus e causare livelli sopra-terapeutici di tacrolimus nel sangue; pertanto, deve essere effettuata sotto stretta supervisione e controllo del trapiantologo.

Glicoproteina P. Il tacrolimus deve essere usato con cautela in combinazione con medicinali che inibiscono la glicoproteina P, a causa della possibile aumentata concentrazione di tacrolimus. È necessario effettuare un attento monitoraggio della concentrazione di tacrolimus nel sangue intero e dello stato clinico del paziente. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Medicinali a base di piante. Nell'uso del tacrolimus si deve evitare la somministrazione di preparati vegetali contenenti l'iperico (Hypericum perforatum) o altri preparati vegetali, a causa del rischio di interazioni che possono portare a una riduzione della concentrazione ematica di tacrolimus e quindi a una riduzione dell'effetto terapeutico, oppure a un aumento della concentrazione ematica di tacrolimus e al rischio di tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altre interazioni. Si deve evitare l'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus; si deve usare cautela nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno precedentemente usato ciclosporina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

È inoltre necessario evitare l'assunzione di elevate quantità di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Alcune combinazioni di tacrolimus con medicinali che hanno effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare il rischio di tali effetti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione; la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con tacrolimus. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Nefrotossicità

Il tacrolimus può causare alterazioni della funzionalità renale nei pazienti dopo trapianto. Se non si adottano misure adeguate, l'insufficienza renale acuta può evolvere in forma cronica. È necessario garantire un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare con l'uso concomitante di tacrolimus e medicinali associati a nefrotossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali che esercitano un effetto nefrotossico. Se non è possibile evitarne l'uso concomitante, è necessario effettuare un rigoroso controllo del livello minimo ematico di tacrolimus e della funzionalità renale e considerare la possibilità di ridurre la dose in caso di insorgenza di nefrotossicità.

Disturbi gastrointestinali

In pazienti trattati con tacrolimus sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. La perforazione del tratto gastrointestinale è una complicanza clinicamente grave che può portare a uno stato di grave pericolo o potenzialmente letale; in caso di comparsa di sintomi o segni sospetti, si deve iniziare immediatamente un trattamento adeguato. Poiché i livelli ematici di tacrolimus possono variare notevolmente durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio aggiuntivo della concentrazione di tacrolimus durante tali episodi.

Disturbi cardiaci

In pazienti trattati con tacrolimus a rilascio immediato sono stati raramente riportati casi di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto cardiaco, descritti come cardiomiopatie; tali casi possono verificarsi anche con il tacrolimus a rilascio prolungato. La maggior parte dei casi è stata reversibile e si è verificata principalmente con concentrazioni ematiche di tacrolimus significativamente superiori a quelle raccomandate. Altri fattori che aumentano il rischio di questo evento indesiderato includono: preesistente malattia cardiaca, uso di corticosteroidi, ipertensione arteriosa, disfunzione renale ed epatica, infezioni, ipervolemia ed edemi. Ai pazienti ad alto rischio e sottoposti a terapia immunosoppressiva intensiva, si raccomanda un controllo ecocardiografico e ECG prima e dopo il trapianto (dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di comparsa di alterazioni, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di Taxan Long o di sostituire il trattamento con un altro agente immunosoppressivo. Il tacrolimus può allungare l'intervallo QT e causare torsades de pointes. Si deve usare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell'intervallo QT, pazienti con scompenso cardiaco congestizio, bradiaritmie, alterazioni dei livelli di elettroliti. Si deve inoltre usare cautela nei pazienti con sindrome congenita diagnosticata o sospetta di allungamento dell'intervallo QT o allungamento acquisito dell'intervallo QT, e nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che allungano l'intervallo QT, causano alterazioni dei livelli di elettroliti o aumentano l'esposizione al tacrolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Sono stati riportati casi di malattie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr (EBV) e di altre neoplasie maligne, inclusi tumori della pelle e sarcoma di Kaposi, in pazienti trattati con tacrolimus (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso concomitante di immunosoppressori con anticorpi antilinfocitari (come basiliximab, daclizumab) aumenta il rischio di sviluppare malattie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr. È stato riportato che il rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi è aumentato nei pazienti sieronegativi per l'antigene capsidico del virus di Epstein-Barr (EBV-VCA). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con tacrolimus, a questi pazienti deve essere effettuato un test sierologico per EBV-VCA. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio dell'EBV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Una PCR positiva per EBV può persistere per mesi e di per sé non indica una malattia linfoproliferativa o linfoma.

Sono stati riportati casi di sarcoma di Kaposi, inclusi casi con forme aggressive ed esiti letali, in pazienti trattati con tacrolimus. In alcuni casi si è osservata regressione del sarcoma di Kaposi dopo riduzione dell'intensità dell'immunosoppressione.

Come per altri potenti immunosoppressori, il rischio di sviluppare un cancro secondario è sconosciuto.

Come per altri medicinali immunosoppressivi, a causa del potenziale rischio di sviluppare neoplasie cutanee, è necessario limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Infezioni, inclusi infezioni opportuniste

Nei pazienti che ricevono immunosoppressori, inclusi il tacrolimus, aumenta il rischio di infezioni, inclusi infezioni opportuniste (batteriche, fungine, virali, protozoarie), come infezione da CMV, nefropatia associata al virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Nei pazienti aumenta anche il rischio di epatiti virali (ad esempio, nuova infezione o reattivazione degli epatiti B e C, nonché epatite E, che può evolvere in forma cronica). Queste infezioni sono spesso associate a un elevato carico immunosoppressivo e possono causare conseguenze gravi, inclusi rigetto del trapianto o esito letale, aspetti che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con peggioramento della funzionalità epatica o renale o comparsa di sintomi neurologici. La profilassi e il trattamento devono essere effettuati in conformità con le linee guida cliniche appropriate.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con tacrolimus. Se nei pazienti in trattamento con tacrolimus compaiono sintomi di PRES, come cefalea, alterazioni dello stato mentale, convulsioni e disturbi visivi, devono essere effettuate adeguate procedure diagnostiche (ad esempio, risonanza magnetica). Alla diagnosi di PRES, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione sistemica di tacrolimus, garantire un adeguato controllo della pressione arteriosa e delle convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti si verifica una completa normalizzazione dello stato dopo le misure appropriate.

Disturbi degli organi della vista

In pazienti trattati con tacrolimus sono stati riportati disturbi degli organi della vista, talvolta progrediti fino alla perdita della vista. In alcuni casi è stato riportato il passaggio a un'alternativa terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare alterazioni dell'acutezza visiva, cambiamenti nella percezione dei colori, visione offuscata o comparsa di deficit del campo visivo; in tali casi si raccomanda un esame immediato e, se necessario, il riferimento a un oftalmologo.

Microangiopatia trombotica (TMA) (incluso sindrome emolitico-uremica (HUS) e porpora trombotica trombocitopenica (TTP))

La diagnosi di TMA, inclusa TTP e HUS, che talvolta può portare a insufficienza renale o esito letale, deve essere considerata in pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, manifestazioni neurologiche instabili, alterazioni della funzionalità renale e febbre. Se diagnosticata TMA, è necessario un trattamento immediato e, a discrezione del medico, si deve considerare l'interruzione del tacrolimus. L'uso concomitante di tacrolimus con un inibitore della proteina bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (ad esempio, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di TMA (inclusi HUS e TTP).

Aplasia eritroide vera

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera (AEV) in pazienti trattati con tacrolimus. In tutti i pazienti sono stati riportati fattori di rischio per AEV, come infezione da parvovirus B19, presenza di malattia di base o assunzione concomitante di medicinali associati all'AEV.

Popolazioni particolari

L'esperienza sull'uso del medicinale in pazienti non appartenenti alla razza caucasica e in pazienti con rischio immunologico elevato (ad esempio, in caso di re-trapianto, presenza di anticorpi reattivi al pannello, PRA) è limitata.

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze ausiliarie

Lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ponzo 4R. Questa sostanza può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. I dati sull'uso del medicinale nell'uomo indicano che il tacrolimus attraversa la placenta nelle donne. Dati limitati su riceventi di trapianto mostrano l'assenza di evidenze di un aumento del rischio di effetti avversi sul decorso e gli esiti della gravidanza con l'uso di tacrolimus rispetto ad altri medicinali immunosoppressori. Tuttavia, sono stati registrati casi di aborto spontaneo. Attualmente non sono disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. Il trattamento con tacrolimus in donne in gravidanza può essere considerato solo in casi in cui non esista un'alternativa più sicura e quando il beneficio potenziale giustifichi il rischio potenziale per il feto. Per rilevare potenziali effetti avversi del tacrolimus, si raccomanda il monitoraggio dei neonati le cui madri hanno assunto tacrolimus durante la gravidanza (in particolare la funzionalità renale). Esiste un rischio di parto pretermine (<37 settimane) (frequenza 66/123 nati, cioè 53,7%, sebbene i dati abbiano mostrato che la maggior parte dei neonati aveva un peso normale per l'età gestazionale alla nascita), nonché un rischio di iperkaliemia nel neonato (frequenza 8 su 111 neonati, cioè 7,2%), che tuttavia si normalizza spontaneamente. Negli studi su ratti e conigli, il tacrolimus ha causato effetti di tossicità embrio-fetale quando somministrato a dosi associate a tossicità materna.

Periodo di allattamento al seno. I dati indicano che il tacrolimus passa nel latte materno umano. Poiché non si può escludere un effetto avverso del tacrolimus sul neonato, le donne che assumono il medicinale Taxan Long devono interrompere l'allattamento al seno.

Fertilità. Nei ratti è stato osservato un effetto negativo del tacrolimus sulla fertilità maschile, manifestato da riduzione del numero e della mobilità degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici, specialmente in combinazione con alcol. Non sono disponibili studi sull'effetto del tacrolimus sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Taxan Long è una formulazione orale di tacrolimus da assumere una volta al giorno. La terapia con Taxan Long richiede un attento controllo da parte di personale qualificato e dotato di attrezzature adeguate. Solo medici esperti nella terapia immunosoppressiva per pazienti trapiantati possono prescrivere e apportare modifiche al regime terapeutico in corso. Le diverse formulazioni orali di tacrolimus non devono essere sostituite senza supervisione clinica.

La sostituzione accidentale, involontaria o non controllata di diverse formulazioni orali del medicinale con diversi profili di rilascio è pericolosa. Ciò può portare al rigetto del trapianto o all’aumento degli eventi avversi, compresi effetti di immunosoppressione insufficiente o eccessiva, a causa di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono attenersi a una singola formulazione orale di tacrolimus con un appropriato schema di dosaggio giornaliero; ogni modifica della formulazione o della modalità di somministrazione deve avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione di un esperto in trapianti (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a qualsiasi altra formulazione alternativa, è necessario monitorare la concentrazione di tacrolimus nel sangue e correggere la dose del medicinale per mantenere un’esposizione sistemica adeguata al tacrolimus.

Modalità di somministrazione

Le dosi iniziali raccomandate di seguito sono indicative. Nel periodo postoperatorio iniziale, il medicinale Taxan Long viene generalmente somministrato in associazione con altri agenti immunosoppressivi. La dose può essere modificata in base al regime immunosoppressivo scelto. Il dosaggio di Taxan Long deve essere stabilito principalmente in base alla valutazione clinica del rischio di rigetto, alla tollerabilità individuale del medicinale e ai dati del monitoraggio del livello di tacrolimus nel sangue (vedi sotto nella sezione «Monitoraggio terapeutico del medicinale»). In caso di comparsa di sintomi clinici di rigetto, va considerata la necessità di modificare il regime di terapia immunosoppressiva.

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trapianto epatico de novo, l’AUC0-24 del tacrolimus per le capsule a rilascio prolungato era il 30% e il 50% inferiore rispetto a quella osservata con la stessa dose del medicinale in forma di capsule a rilascio immediato. Al quarto giorno, l’esposizione sistemica al tacrolimus (misurata come livelli minimi) era simile per le due formulazioni sopra menzionate nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trapianto epatico. Al fine di garantire un’esposizione adeguata al tacrolimus durante le prime due settimane dopo il trapianto con Taxan Long, si raccomanda un monitoraggio regolare e accurato della concentrazione minima di tacrolimus nel sangue. Poiché il tacrolimus è una sostanza con basso clearance, possono essere necessari diversi giorni per raggiungere concentrazioni di equilibrio dopo una modifica della dose di Taxan Long.

Per prevenire il rigetto del trapianto, lo stato di immunosoppressione deve essere mantenuto costantemente; pertanto, la durata della terapia non è limitata.

Prevenzione del rigetto del trapianto renale

La terapia orale con Taxan Long deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,2-0,3 mg/kg/die, somministrata in un’unica dose al mattino. Il trattamento deve iniziare entro 24 ore dal trapianto.

La dose di Taxan Long deve generalmente essere ridotta nel periodo post-trapianto. In alcuni casi, è possibile interrompere la terapia immunosoppressiva concomitante, portando a una monoterapia con Taxan Long. I cambiamenti post-trapianto nello stato del paziente possono alterare la farmacocinetica del tacrolimus e richiedere ulteriori aggiustamenti della dose di Taxan Long.

Prevenzione del rigetto del trapianto epatico

La terapia orale con Taxan Long deve essere iniziata con una dose giornaliera di 0,1-0,2 mg/kg una volta al giorno, al mattino. Il trattamento deve iniziare 12-18 ore dopo il trapianto.

Passaggio dai pazienti in trattamento con tacrolimus in capsule a rilascio immediato a Taxan Long

Se è necessario passare dai pazienti sottoposti ad allotrapianto, in precedenza trattati con capsule a rilascio immediato alla dose di mantenimento due volte al giorno, al trattamento con Taxan Long una volta al giorno, il rapporto tra le dosi giornaliere durante il passaggio deve essere 1:1 (mg:mg). Il medicinale Taxan Long deve essere somministrato al mattino.

In pazienti stabili passati dal tacrolimus in capsule a rilascio immediato (due volte al giorno) al tacrolimus in capsule a rilascio prolungato (una volta al giorno) in rapporto 1:1 (mg:mg) in base alla dose giornaliera totale, l’esposizione sistemica al tacrolimus (AUC 0-24) per le capsule a rilascio prolungato era approssimativamente il 10% inferiore rispetto al tacrolimus in capsule a rilascio immediato. Il rapporto tra il livello minimo di tacrolimus (C24) e l’esposizione sistemica (AUC 0-24) per le capsule a rilascio prolungato è simile a quello del tacrolimus in capsule a rilascio immediato. Nel passaggio dal tacrolimus in capsule a rilascio immediato alle capsule Taxan Long, è necessario misurare la concentrazione minima del medicinale prima del passaggio e nei due settimane successive. Dopo il passaggio, va monitorato il livello minimo di tacrolimus e, se necessario, va corretta la dose per mantenere la stessa esposizione sistemica. È necessario aggiustare la dose per mantenere l’esposizione sistemica al tacrolimus al livello precedente.

Passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus

Va usata cautela nel passare dai pazienti trattati con ciclosporina come terapia di base al tacrolimus come terapia di base (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. La terapia con Taxan Long deve essere iniziata dopo aver determinato la concentrazione di ciclosporina nel sangue e valutato lo stato clinico del paziente. Il passaggio deve essere rinviato in caso di livelli elevati di ciclosporina nel sangue. Nella pratica, la terapia con tacrolimus inizia 12-24 ore dopo l’interruzione della ciclosporina. Dopo il passaggio, si raccomanda di monitorare il livello di ciclosporina nel sangue, poiché è possibile un effetto sul suo clearance.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto

Per controllare il rigetto del trapianto, si raccomandano i seguenti approcci: aumento della dose di tacrolimus, intensificazione della terapia con corticosteroidi, cicli brevi di terapia con anticorpi monoclonali/policlonali. In caso di comparsa di segni di tossicità da tacrolimus (ad esempio, reazioni avverse gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»)), può essere necessaria una riduzione della dose di Taxan Long.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto renale o epatico

Nel passaggio da altri immunosoppressori all’uso di Taxan Long, il trattamento deve iniziare con le dosi orali iniziali raccomandate per la prevenzione del rigetto del trapianto in seguito a trapianto renale ed epatico, rispettivamente.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto dopo trapianto cardiaco

Per i pazienti adulti passati al medicinale Taxan Long, la dose orale iniziale è di 0,15 mg/kg/die al mattino.

Trattamento del rigetto dell’allotrapianto dopo trapianto di altri allotrapianti

L’esperienza clinica con l’uso di tacrolimus in capsule a rilascio prolungato per il trattamento di pazienti dopo trapianto polmonare, trapianto di pancreas o trapianto intestinale è assente. Il tacrolimus in capsule a rilascio immediato è stato somministrato per il trattamento di pazienti dopo trapianto polmonare con una dose orale iniziale di 0,10-0,15 mg/kg/die, ai pazienti dopo trapianto di pancreas con una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e dopo trapianto intestinale con una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Monitoraggio terapeutico del medicinale

La scelta delle dosi deve basarsi sulla valutazione clinica del rischio individuale di rigetto e sulla tollerabilità del medicinale, nonché sui dati del monitoraggio del livello terapeutico minimo di tacrolimus nel sangue.

Per la selezione della dose ottimale si utilizzano diversi metodi per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto tra i risultati del monitoraggio pubblicati in letteratura e quelli ottenuti in una singola clinica deve essere effettuato tenendo conto del metodo utilizzato per determinare la concentrazione di tacrolimus nel sangue. Nella pratica clinica attuale, il livello di tacrolimus nel sangue viene controllato principalmente mediante metodi di immunodosaggio. La correlazione tra il livello minimo di concentrazione (C24) e l’esposizione sistemica (AUC0-24) di tacrolimus nel sangue con l’uso di entrambe le formulazioni orali (capsule a rilascio prolungato e capsule a rilascio immediato) è praticamente identica.

Nel periodo post-trapianto, è necessario monitorare il livello minimo di tacrolimus nel sangue. Il livello minimo di tacrolimus nel sangue deve essere determinato circa 24 ore dopo l’assunzione di Taxan Long, prima della successiva dose. Nei primi due settimane dopo il trapianto, si raccomanda un controllo più frequente del livello minimo di tacrolimus, seguito da monitoraggio periodico durante la terapia di mantenimento. Il livello terapeutico minimo di tacrolimus nel sangue deve essere monitorato con particolare attenzione dopo il passaggio dal tacrolimus in capsule a rilascio immediato a Taxan Long, dopo la correzione della dose, dopo modifiche al regime di terapia immunosoppressiva o con l’uso concomitante di medicinali che possono alterare la concentrazione di tacrolimus nel sangue (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La frequenza del monitoraggio del livello del medicinale è determinata dalla necessità clinica. Poiché il tacrolimus è una sostanza con basso clearance, possono essere necessari diversi giorni per raggiungere concentrazioni di equilibrio nel sangue dopo una modifica della dose di Taxan Long.

Secondo i dati degli studi clinici, nella maggior parte dei casi il trattamento dei pazienti è efficace con livelli terapeutici minimi di tacrolimus nel sangue non superiori a 20 ng/ml. Nell’interpretare i dati sulla concentrazione terapeutica minima di tacrolimus nel sangue, va considerato lo stato clinico del paziente. Secondo le evidenze disponibili, nel periodo post-trapianto iniziale nei pazienti sottoposti a trapianto epatico il livello terapeutico del medicinale nel sangue si colloca nell’intervallo 5-20 ng/ml, mentre dopo trapianto renale o cardiaco è di 10-20 ng/ml. Durante la terapia immunosoppressiva di mantenimento nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, renale o cardiaco, la concentrazione del medicinale nel sangue è generalmente compresa tra 5-15 ng/ml.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica può essere necessaria una riduzione della dose per mantenere il livello minimo di tacrolimus nel sangue entro il range terapeutico raccomandato.

Insufficienza renale. Poiché la funzionalità renale non influenza la farmacocinetica del tacrolimus, non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (inclusi i valori di creatinina sierica, il calcolo del clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

Razza. Ai pazienti di razza non caucasica possono essere necessarie dosi più elevate di tacrolimus rispetto ai pazienti di razza caucasica per raggiungere concentrazioni minime simili.

Sesso. Non vi sono evidenze che i pazienti di sesso maschile e femminile necessitino di dosi diverse del medicinale per raggiungere una concentrazione minima simile.

Pazienti anziani. Non vi sono evidenze che i pazienti anziani necessitino di dosi particolari del medicinale.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di assumere la dose giornaliera orale del medicinale Taxan Long al mattino, una volta al giorno. Le capsule a rilascio prolungato di Taxan Long devono essere assunte immediatamente dopo essere state estratte dalla confezione. I pazienti devono essere avvertiti della presenza nell’imballaggio di un disidratante non destinato all’assunzione. Le capsule devono essere assunte intere, con un liquido (preferibilmente acqua). Per ottenere un’assorbimento massimo, si raccomanda di assumere Taxan Long a digiuno o almeno un’ora prima o da 2 a 3 ore dopo i pasti (vedi sezione «Farmacocinetica»). In caso di dimenticanza della dose mattutina, questa deve essere assunta il prima possibile nello stesso giorno. Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo.

Per i pazienti che non possono assumere medicinali per via orale immediatamente dopo il trapianto d’organo, può essere iniziata una terapia con tacrolimus per via endovenosa (vedi istruzioni per l’uso di tacrolimus, concentrato 5 mg/ml per soluzione per infusione) a una dose approssimativamente pari a 1/5 della dose orale raccomandata per le indicazioni corrispondenti.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Taxan Long nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati, ma non sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Sovradosaggio.

Le informazioni sul sovradosaggio sono limitate. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio accidentale di tacrolimus. I sintomi osservati includevano: tremore, cefalea, nausea, vomito, infezioni, orticaria, stato letargico, aumento dell’azotemia, aumento della creatinina sierica, aumento dell’alanina aminotransferasi.

Attualmente non esistono antidoti specifici per il tacrolimus. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto standard e trattamento sintomatico.

A causa dell’elevata massa molecolare del tacrolimus, della scarsa solubilità in acqua, del marcato legame con eritrociti e proteine plasmatiche, si prevede che la dialisi sia inefficace. In singoli pazienti con concentrazioni plasmatiche molto elevate, sono risultate efficaci emofiltrazione o diafiltrazione per ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di sovradosaggio orale, possono essere efficaci lavanda gastrica e/o somministrazione di adsorbenti (ad esempio carbone attivo), se queste misure vengono avviate immediatamente dopo l’assunzione del medicinale.

Effetti indesiderati.

A causa delle caratteristiche della patologia di base e del gran numero di farmaci somministrati contemporaneamente dopo il trapianto, è difficile definire con precisione il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

Gli effetti indesiderati più comuni (osservati in >10% dei pazienti) sono tremore, alterazioni della funzionalità renale, stati iperglicemici, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell’insufficienza dei dati). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni. Nei pazienti trattati con tacrolimus, come con altri potenti immunosoppressori, si verifica spesso un aumento del rischio di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoarie). Può aggravarsi l’andamento di infezioni preesistenti. Possono manifestarsi infezioni sia localizzate che generalizzate.

In pazienti in trattamento con immunosoppressori, compreso il tacrolimus in forma di capsule a rilascio prolungato, sono stati riportati casi di infezione da CMV, nefropatia associata al virus BK, nonché casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi). Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva esiste un aumentato rischio di sviluppare neoplasie maligne. Con l’uso di tacrolimus sono state riportate sia neoplasie benigne che maligne, inclusi disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV), neoplasie maligne della cute e sarcoma di Kaposi.

Ematologico e sistema linfatico: comune – anemia, trombocitopenia, leucopenia, alterazioni degli indici eritrocitari, leucocitosi; non comune – coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, alterazioni della coagulazione e sanguinamenti, angiopatia microangiopatica trombotica; raro – purpura trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; frequenza non nota – aplasia eritroide vera, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Sistema immunitario: nei pazienti trattati con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sistema endocrino: raro – irsutismo.

Metabolismo e nutrizione: molto comune – diabete mellito, stati iperglicemici, iperkaliemia; comune – acidosi metabolica, altri squilibri elettrolitici, iponatriemia, ritenzione idrica, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, riduzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia; non comune – disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia.

Psichiatrici: molto comune – insonnia; comune – confusione mentale e disorientamento, depressione, sintomi d’ansia, allucinazioni, disturbi psichici, umore depresso, disturbi e alterazioni dell’umore, incubi notturni; non comune – disturbo psicotico.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea, tremore; comune – disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiri, parestesie e disestesie, disturbi della scrittura; non comune – encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e alterazioni della circolazione cerebrale, coma, disturbi del linguaggio e dell’articolazione, paralisi e paresi, amnesia; raro – ipertonia; molto raro – miastenia; frequenza non nota – sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES).

Organo della vista: comune – disturbi dell’occhio, offuscamento della vista, fotofobia; non comune – cataratta; raro – cecità; frequenza non nota – neuropatia ottica.

Organo dell’udito e dell’equilibrio: comune – acufene; non comune – perdita dell’udito; raro – sordità neurosensoriale; molto raro – disturbi dell’udito.

Cuore: comune – disturbi coronarici ischemici, tachicardia; non comune – insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni; raro – pericardite essudativa; molto raro – aritmia di tipo torsades de pointes.

Sistema vascolare: molto comune – ipertensione; comune – complicanze tromboemboliche e ischemiche, disturbi ipotensivi vascolari, emorragie, disturbi vascolari periferici; non comune – trombosi venosa profonda degli arti, shock, infarto.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – disturbi parenchimali polmonari, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e rinite; non comune – insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma; raro – sindrome da distress respiratorio acuto.

Apparato gastrointestinale: molto comune – diarrea, nausea; comune – manifestazioni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, malattie infiammatorie gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, ulcere e perforazioni gastrointestinali, ascite, stomatite e ulcere, stitichezza, sintomi e manifestazioni dispeptiche, meteorismo, sensazione di gonfiore e distensione addominale, evacuazioni molli; non comune – pancreatite acuta e cronica, ostruzione intestinale paralitica, malattia da reflusso gastroesofageo, alterazioni della funzione evacuativa gastrica; raro – pseudocisti del pancreas, parziale ostruzione intestinale (subileo).

Fegato e vie biliari: molto comune – alterazione della funzionalità epatica; comune – disturbi delle vie biliari, lesioni epatocellulari ed epatite, colestasi e ittero; raro – malattia epatica da occlusione venosa, trombosi dell’arteria epatica; molto raro – insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia, acne, iperidrosi; non comune – dermatite, fotosensibilità; raro – necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro – sindrome di Stevens-Johnson.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti; non comune – disturbi articolari; raro – riduzione della mobilità.

Renali e sistema urinario: molto comune – alterazione della funzionalità renale; comune – insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulare, alterazioni degli esami urinari, oliguria, disturbi della vescica e dell’uretra; non comune – sindrome emolitico-uremica, anuria; molto raro – nefropatia, cistite emorragica.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – dismenorrea e sanguinamento uterino.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – stati febbrili, dolore e disagio, stati astenici, edemi, alterazioni della termoregolazione; non comune – sindrome simil-influenzale, sensazione di ansia, peggioramento del benessere generale, insufficienza multiorgano, sensazione di pressione al torace, alterazioni della percezione della temperatura ambientale; raro – cadute, ulcere, sensazione di costrizione al torace, sete; molto raro – aumento della massa di tessuto adiposo.

Esami di laboratorio: molto comune – alterazioni degli indici di funzionalità epatica; comune – aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del peso corporeo; non comune – aumento dell’amilasi nel sangue, alterazioni dell’ECG, alterazioni del polso e della frequenza cardiaca, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue; molto raro – alterazioni dell’ecocardiogramma, prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: comune – disfunzione primaria del trapianto.

Sono stati riportati errori nell’uso del medicinale, inclusi casi accidentali, involontari o non controllati di sostituzione tra formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Sono stati riportati casi di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Il dolore agli arti è descritto in diversi rapporti pubblicati come parte del sindrome doloroso indotto dagli inibitori della calcineurina (CIPS). Questo dolore è generalmente bilaterale, simmetrico, intenso, ascendente negli arti inferiori e può essere associato a livelli terapeutici eccessivamente elevati di tacrolimus. Questo sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati. Tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

Capsule a rilascio prolungato, dure, da 0,5 mg e 1 mg – 2 anni.

Capsule a rilascio prolungato, dure, da 3 mg e 5 mg – 2,5 anni.

Periodo di validità dopo l’apertura della confezione in alluminio – 1 anno, ma non oltre la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità e dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il tacrolimus è incompatibile con il cloruro di polivinile (PVC). Tubi, siringhe e altri dispositivi utilizzati per preparare la sospensione dal contenuto delle capsule Taxan Long non devono contenere PVC.

Confezionamento.

10 capsule a rilascio prolungato, dure, in blister; 5 blister in un sacchetto di alluminio contenente un disidratante; 1 sacchetto di alluminio in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AT Farmaceutico dello stabilimento Teva.

Indirizzo dello stabilimento produttore e sede dell’attività.

Divisione 1; H-4042 Debrecen, strada Pallagi 13, Ungheria.