Тафинлар®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАФИНЛАР® (TAFINLAR®)

Состав:

действующее вещество: дабрафениб;

1 капсула содержит 50 мг или 75 мг дабрафениба (в форме дабрафениба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный;

оболочка твердой капсулы: оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), гипромеллоза (Е 464), чернила S-1-17822 или S-1-17823 (лак, оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), гидроксид аммония (Е 527), бутиловый спирт, изопропиловый спирт).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула 50 мг — непрозрачная капсула, состоящая из темно-красного корпуса и темно-красной крышки; на крышке капсулы нанесен код GS TEW, на корпусе капсулы — дозировка 50 mg; капсула 75 мг — непрозрачная капсула, состоящая из темно-розового корпуса и темно-розовой крышки; на крышке капсулы нанесен код GS LHF, на корпусе капсулы — дозировка 75 mg.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы B-Raf серин-треонинкиназы (BRAF).

Код АТХ L01Е С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Дабрафениб является ингибитором киназ семейства RAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK. Мутации в гене BRAF выявляются с высокой частотой при определённых видах опухолей, включая приблизительно 50 % случаев меланомы. Наиболее распространённой мутацией гена BRAF является мутация V600E, которая составляет около 90 % всех BRAF-мутаций при меланоме.

Дабрафениб также угнетает ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями ИК50 3,2 и 5,0 нМ соответственно. Дабрафениб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600 in vitro и in vivo.

Доклинические данные, полученные в биохимических тестах, показали, что дабрафениб ингибирует BRAF-киназы с мутациями в активирующем кодоне 600 (таблица 1).

Таблица 1. Ингибирующая активность дабрафениба в отношении киназ семейства RAF

Дабрафениб продемонстрировал супрессию сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированной ERK), а также подавление роста BRAF V600-мутантных клеточных линий меланомы in vitro и в экспериментальных моделях на животных.

У субъектов с меланомой, экспрессирующей V600-мутантный BRAF, применение дабрафениба приводило к подавлению фосфорилированной ERK в опухоли по сравнению с исходным уровнем.

Комбинация с траметинибом

Траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активированной киназы 1, регулируемой внеклеточными сигналами (MEK1), и MEK2, а также активности киназ. Белки MEK являются компонентами каскада регуляции киназ, активируемых внеклеточными сигналами (ERK).

Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы — MEK и RAF, следовательно, их комбинация обеспечивает одновременное ингибирование. Комбинация дабрафениба с траметинибом показала противоопухолевую активность в BRAF V600-мутантных клеточных линиях меланомы in vitro и замедлила развитие резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией BRAF V600 in vivo.

Определение мутации BRAF. Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. В ходе клинических исследований фазы II и III скрининг на соответствие критериям включения требовал проведения основного теста на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, выполняемого на доступных последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась исключительно для исследовательских целей (IUO). IUO представляет собой метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимый на ДНК, выделенной из фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, положительными по мутациям V600E или V600K BRAF, соответствовали критериям включения в исследование.

В дальнейшем все образцы опухолей повторно исследовались с помощью валидированного анализа THxID BRAF производства bioMerieux (bMx), имеющего маркировку СЕ. Анализ THxID BRAF bMx представляет собой аллель-специфическую ПЦР, проводимую на ДНК, выделенной из FFPE-образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для выявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5 % мутаций в аллелях V600E и V600K дикого типа при использовании ДНК из FFPE-ткани). Доклинические и клинические исследования с ретроспективными двунаправленными анализами секвенирования Сэнгера показали, что тест также выявляет менее распространенную мутацию V600D BRAF и мутацию V600E/K601E с меньшей чувствительностью. Из образцов доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были положительными по мутации при определении методом THxID BRAF и позже секвенированы с использованием эталонного метода, специфичность анализа составила 94 %.

Адъювантная терапия меланомы III стадии

BRF115532 (COMBI-AD)

Эффективность и безопасность применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом изучали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с меланомой кожи III стадии (стадии IIIA [метастазы лимфатических узлов > 1 мм], IIIB или IIIC) с мутацией V600 E/K в гене BRAF после полной резекции.

Всего 870 пациентов были рандомизированы в группу комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (99 %) и были мужского пола (55 %), средний возраст составил 51 год (18 % — ≥ 65 лет). В исследование были включены пациенты со всеми подстадиями заболевания III стадии до резекции; у 18 % этих пациентов отмечено поражение лимфатических узлов, выявляемое только под микроскопом, и отсутствие язв первичной опухоли. У большинства пациентов была выявлена мутация V600E в гене BRAF (91 %). На момент первичного анализа медиана продолжительности последующего наблюдения (время от рандомизации до последнего контакта или смерти) составила 2,83 года в группе комбинированного лечения дабрафенибом и траметинибом и 2,75 года в группе плацебо.

Удлинение интервала QT. Наиболее тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдались у 3 % пациентов, получавших дабрафениб (был отмечен один случай QT > 500 мсек в группе пациентов при оценке безопасности). В фазе III исследования MEK115306 ни у одного из пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, не отмечались наиболее тяжелые случаи удлинения интервала QTcB до > 500 мсек; QTcB повысился более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем у 1 % (3/209) пациентов. В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1 %), получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдалось повышение QTcB 3 степени (> 500 мсек). У двух из этих пациентов наблюдалось повышение QTcB 3 степени, которое также соответствовало повышению > 60 мсек по сравнению с исходным уровнем.

Потенциальное влияние дабрафениба на удлинение интервала QT оценивали в специальном исследовании с применением многократных доз. Субтерапевтическую дозу дабрафениба 300 мг два раза в сутки применяли 32 лицам с опухолями с мутацией BRAF V600. Клиническое влияние дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не было отмечено.

Другие исследования — анализ лечения пирексии

Исследования CPDR001F2301 (COMBI‑i) и CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus)

У пациентов, получавших комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом, наблюдались случаи пирексии. В ходе первоначальных регистрационных исследований комбинированной терапии неоперабельной или метастатической меланомы (COMBI-d и COMBI-v; общее количество N=559) и адъювантной терапии меланомы (COMBI-AD, N=435) рекомендовалось прервать применение только дабрафениба при пирексии (повышение температуры тела ≥38,5°C). В двух последующих исследованиях терапии неоперабельной или метастатической меланомы (контрольная группа исследования COMBI-i, N=264) и адъювантной терапии меланомы (исследование COMBI-Aplus, N=552) рекомендовалось прерывать применение обоих лекарственных средств при повышении температуры тела у пациента ≥38°C (COMBI-Aplus) или при первых симптомах пирексии (исследование COMBI-i; COMBI-Aplus — при рецидивирующей пирексии). В ходе исследований COMBI-i и COMBI-Aplus наблюдалась более низкая частота пирексии 3/4 степени, осложненной пирексии, госпитализации в связи с серьезной пирексией, нежелательных явлений, представляющих особый интерес (НЯОИ), НЯОИ «продолжительность пирексии» и окончательного прекращения применения обоих лекарственных средств в связи с НЯОИ «пирексия» (последнее — только при адъювантной терапии) по сравнению с исследованиями COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD. В ходе исследования COMBI-Aplus была достигнута первичная конечная точка с общей частотой 8,0% (95% ДИ: 5,9; 10,6) по пирексии 3/4 степени, госпитализации в связи с пирексией или окончательного прекращения лечения в связи с пирексией по сравнению с 20,0% (95 % ДИ: 16,3; 24,1) для исторического контроля (COMBI-AD).

Фармакокинетика.

Всасывание. Дабрафениб всасывается при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2 часа после приема дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального дабрафениба составляет 95 % (90 % ДИ: 81; 110 %). Максимальная концентрация и экспозиция дабрафениба (Cmax и AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне 12–300 мг после однократного введения. После применения дважды в день увеличение этих параметров не является абсолютно пропорциональным. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозирований, вероятно, вследствие индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема 150 мг дважды в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0-τ) и концентрация препарата до приема очередной дозы (Cτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг*ч/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием дабрафениба с едой снижал биодоступность (Cmax и AUC снижались на 51 % и 31 % соответственно) и замедлял всасывание дабрафениба в капсулах по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99,7 %. Объем распределения в состоянии равновесия после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм. Метаболизм дабрафениба в основном опосредован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба, который далее окисляется с помощью CYP3A4 с образованием карбоксидабрафениба. Карбоксидабрафениб может декарбоксилироваться с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафениба. Карбоксидабрафениб выделяется с желчью и мочой. Десметилдабрафениб также может образовываться в кишечнике и повторно всасываться. Десметилдабрафениб метаболизируется с помощью CYP3A4 до окисленных метаболитов. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует таковому исходного соединения и составляет 10 часов, тогда как у карбокси- и десметилметаболитов наблюдается более длительный период полувыведения (21–22 часа). Среднее соотношение AUC метаболита к исходному соединению после повторного введения составило 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба соответственно. С учетом экспозиции, относительной активности и фармакокинетических особенностей, как гидрокси-, так и десметил-дабрафениб, вероятно, вносят вклад в клиническую активность дабрафениба; тогда как активность карбоксидабрафениба вряд ли является значимой.

Оценка in vitro лекарственного взаимодействия.

Дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRP in vitro. Однако эти транспортеры оказывают минимальное влияние на пероральную биодоступность и выведение дабрафениба, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами Pgp или BCRP низок. Ни дабрафениб, ни три основных метаболита не являются ингибиторами Pgp in vitro.

Несмотря на то, что дабрафениб и его метаболиты — гидроксидабрафениб, карбокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб — являются ингибиторами транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3 in vitro, дабрафениб и его метаболит десметил-дабрафениб являются ингибиторами транспортеров органических катионов 2 (OCT2) in vitro, риск лекарственного взаимодействия является минимальным на основании клинической экспозиции дабрафениба и его метаболитов.

Выведение. Конечный период полувыведения после внутривенной микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба составляет 8 часов вследствие удлиненной конечной фазы после перорального применения. Внутривенный плазменный клиренс составляет 12 л/ч. Выведение с калом является основным путем элиминации после перорального применения, составляя 71 % радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой составляет 23 %.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика дабрафениба изучалась у 65 пациентов со слабым нарушением функции печени (классификация Национального института рака США [NCI]), включенных в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс дабрафениба существенно не отличался у этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печени (разница 4 %). Кроме того, слабое нарушение функции печени значимо не влияет на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Влияние слабого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс дабрафениба было незначительным и не имело клинической значимости. Отсутствуют данные у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст. Анализ популяции показывает, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси- и десметил-дабрафениба с увеличением экспозиции на 40 % у субъектов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с субъектами в возрасте < 75 лет.

Масса тела и пол. Анализ популяции выявил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс дабрафениба; масса тела также влияла на общий объем распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми.

Раса. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике дабрафениба между представителями европеоидной и азиатской рас. Недостаточно данных для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику дабрафениба.

Педиатрическая популяция. Исследования фармакокинетики дабрафениба у педиатрической популяции не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Меланома

Дабрафениб назначается в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, при наличии мутации BRAF V600 в клетках опухоли.

Адъювантная терапия меланомы

Дабрафениб в комбинации с траметинибом предназначен для адъювантной терапии взрослых пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции.

Неспелочноклеточный рак легкого (НСКЛР)

Дабрафениб в комбинации с траметинибом применяется для лечения взрослых пациентов с распространенным неспелочноклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как его активные метаболиты — гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб — являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. По возможности следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов при одновременном назначении с дабрафенибом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов (таких как кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафенибом. Необходимо избегать одновременного применения дабрафениба со сильными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)).

Комбинированное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 71 % и Cmax — на 33 % по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Комбинированная терапия приводила к увеличению AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (на 82 % и 68 % соответственно). Для карбоксидабрафениба отмечалось снижение AUC на 16 %.

Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47 %, но не изменяло Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Гемфиброзил не оказывал клинически значимого влияния на системную экспозицию метаболитов дабрафениба (≤13 %).

Прием рифампицина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки вместе с дабрафенибом в дозе 150 мг два раза в сутки приводил к снижению Cmax (на 27 %) и AUC (на 34 %) при повторном применении дабрафениба. Клинически значимых изменений AUC гидроксидабрафениба не наблюдалось. Отмечалось увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73 %, а также снижение AUC десметилдабрафениба на 30 %.

Одновременное применение повторных доз дабрафениба 150 мг два раза в сутки и препарата, повышающего pH желудка, рабепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению AUC на 3 % и снижению Cmax дабрафениба на 12 %. Клинически значимых изменений AUC и Cmax дабрафениба не отмечалось. Лекарственные средства, изменяющие pH верхних отделов ЖКТ (например, ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, включая CYP3A4, CYP2C и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, в плазме крови и может влиять на некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентраций в плазме крови может привести к потере или ослаблению клинического эффекта этих препаратов. Также существует риск увеличения образования неактивных метаболитов этих лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs (ферменты, глюкуронидирующие). Транспортный белок Pgp, а также другие транспортеры, например MRP-2, также могут быть индуцированы. Маловероятно, что происходит индукция OATP1B1/1B3 и BCRP, на основании наблюдений в клиническом исследовании розувастатина.

In vitro дабрафениб вызывает дозозависимую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) снизились на 47 % и 65 % соответственно при одновременном применении с повторными дозами дабрафениба.

Применение дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки и варфарина приводило к снижению AUC S- и R-варфарина на 37 % и 33 % соответственно по сравнению с применением варфарина в качестве монотерапии. Cmax S- и R-варфарина увеличилось на 18 % и 19 %.

Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые метаболизируются или активно транспортируются. Если лечение такими препаратами имеет важное значение для пациента, а коррекция дозы затруднена на основании мониторинга эффективности или плазменной концентрации, следует избегать назначения этих лекарственных средств или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментов.

Ожидается, что количество лекарственных средств, подверженных влиянию, будет большим, хотя степень взаимодействия будет различной. Группы лекарственных средств, которые могут подвергаться влиянию, включают, но не ограничиваются:

• Анальгетики (например, фентанил, метадон)
• Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
• Противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин (см. раздел «Особенности применения»))
• Противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Нейролептики (например, галоперидол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды (например, дигоксин (см. раздел «Особенности применения»))
• Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон)
• Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренц, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)
• Гормональные контрацептивы (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»)
• Снотворные (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
• Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)
• Статины, метаболизирующиеся через CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция, вероятно, развивается через 3 дня после начала повторного применения дабрафениба. После прекращения приема дабрафениба индукция постепенно прекращается, концентрации чувствительных к CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP-глюкуронилтрансферазы (UGT) и субстратов транспортеров (например, Pgp или MRP-2) могут увеличиваться, поэтому необходимо проводить мониторинг состояния пациентов на предмет токсичности и необходимости коррекции дозировки этих препаратов.

In vitro дабрафениб способен ингибировать CYP3A4, поэтому в первые несколько дней лечения возможно транзиторное угнетение CYP3A4.

Влияние дабрафениба на транспортные системы других веществ. Дабрафениб in vitro является ингибитором транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного применения однократной дозы розувастатина (субстрата OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с повторными дозами дабрафениба 150 мг два раза в сутки у 16 пациентов Cmax розувастатина увеличилось в 2,6 раза, тогда как AUC изменилось минимально (увеличение на 7 %). Маловероятно, что повышенное Cmax розувастатина имеет клиническую значимость.

Комбинация с траметинибом. Совместное применение повторных доз траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не привело к клинически значимым изменениям Cmax и AUC траметиниба или дабрафениба, поскольку увеличение составило 16 % и 23 % соответственно для Cmax и AUC дабрафениба. Фармакокинетические данные указывают на незначительное снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12 %, когда траметиниб применялся в комбинации с дабрафенибом — индуктором CYP3A4.

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкций по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств, касающихся возможных взаимодействий между ними.

Влияние пищи на дабрафениб. Пациентам следует принимать дабрафениб не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи из-за влияния пищи на всасывание дабрафениба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Особенности применения.

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению траметиниба до начала комбинированной терапии. Кроме того, следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению траметиниба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности и предупреждениях, касающихся лечения траметинибом.

Определение BRAF V600. Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены у пациентов с мутацией BRAF дикого типа при злокачественной меланоме или недиагнозе меланомы и дикого типа BRAF при немелкоклеточном раке легкого, соответственно, дабрафениб не следует применять у пациентов с мутацией BRAF дикого типа при злокачественной меланоме или дикого типа BRAF при немелкоклеточном раке легкого (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов, у которых отмечено прогрессирование заболевания после предыдущей терапии ингибитором BRAF.

Данные по пациентам, получающим комбинацию дабрафениба с траметинибом и у которых отмечено прогрессирование заболевания после предыдущей терапии ингибитором BRAF, ограничены. Эти данные показывают, что эффективность комбинации у таких пациентов будет снижаться (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует рассмотреть возможность применения других вариантов лечения до использования данной комбинации у пациентов, ранее получавших терапию ингибитором BRAF. Последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания после предыдущей терапии ингибитором BRAF не установлена.

Новые злокачественные новообразования. Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникать при применении дабрафениба как монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Кожные злокачественные новообразования.

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК). У пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, отмечались случаи развития плоскоклеточного рака кожи (включая случаи, классифицированные как кератоакантома). В клинических исследованиях III фазы MEK115306 и MEK116513 с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой ПКРК возник у 10 % (22/211) пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии, и у 18 % (63/349) пациентов, получавших вемурафениб в виде монотерапии, соответственно. В популяции комплексной оценки безопасности с метастатической меланомой и распространенным немелкоклеточным раком легкого кожный плоскоклеточный рак наблюдался у 2 % (19/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Медиана времени до диагностики первого случая ПКРК в исследовании MEK115306 составила 223 дня (диапазон от 56 до 510 дней) в группе комбинированной терапии и 60 дней (диапазон от 9 до 653 дней) в группе монотерапии дабрафенибом. В ходе исследования III фазы BRF115532 (COMBI-AD) адъювантного лечения меланомы кожный плоскоклеточный рак развивался у 1 % (6/435) пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, по сравнению с 1 % (5/432) пациентов, принимавших плацебо. В ходе исследования адъювантного лечения среднее время до начала развития кожного плоскоклеточного рака в группе комбинированной терапии составило приблизительно 18 недель. В группе плацебо это время составило 33 недели.

Рекомендуется проведение обследования кожи перед началом терапии дабрафенибом и ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после лечения. Мониторинг следует продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии.

При возникновении ПКРК лечение проводится хирургическим путем, а терапия дабрафенибом должна продолжаться без коррекции дозы. Пациентов следует информировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичных меланомах. Эти случаи были выявлены в течение первых 5 месяцев терапии, новообразования лечили хирургическим удалением и они не требовали коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как это описано выше для плоскоклеточного рака кожи.

Некожные вторичные/рецидивные злокачественные новообразования. В исследованиях in vitro была выявлена парадоксальная активация митоген-активированной протеинкиназы (MAP-киназы), наблюдаемая в клетках с BRAF дикого типа с мутациями RAS под воздействием ингибиторов BRAF. Это может привести к повышенной вероятности некожных злокачественных новообразований при приеме дабрафениба при наличии мутаций RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы как при применении другого ингибитора BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожной плоскоклеточный рак головы и шеи), так и при применении дабрафениба в комбинации с ингибиторами MEK — траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи пациентов, включая как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпацию лимфатических узлов, а также выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки/брюшной полости. Во время лечения обследование пациентов следует проводить в соответствии с медицинскими показаниями, что может включать осмотр головы и шеи каждые 3 месяца и КТ органов грудной клетки/брюшной полости каждые 6 месяцев. Осмотр анальной области и органов таза (у женщин) рекомендуется проводить до и в конце лечения или при наличии клинических показаний к проведению обследования. Клинический анализ крови следует проводить по клиническим показаниям.

Преимущества и риски применения дабрафениба следует тщательно взвесить у пациентов с анамнезом или текущим раком, связанным с мутациями RAS. При применении в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

После прекращения приема дабрафениба обследование с целью выявления некожных вторичных/рецидивных злокачественных новообразований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует лечить в соответствии с утвержденными клиническими практиками.

Кровотечение. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровотечения и летальные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения зрения. В клинических испытаниях у пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, включая увеит, иридоциклит и ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов (например, изменений зрения, светобоязни и боли в глазах).

Модификация дозы не требуется, пока применение эффективных местных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не поддается местной офтальмологической терапии, следует приостановить применение дабрафениба до исчезновения воспаления глаз, после чего возобновить лечение, снизив дозу на один уровень. При применении в комбинации с дабрафенибом после диагностики увеита модификация дозы траметиниба не требуется.

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникать отслоение пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом после диагностики окклюзии вен сетчатки или отслоения пигментного эпителия сетчатки модификация дозы дабрафениба не требуется.

Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении дабрафениба как монотерапии и в комбинации с траметинибом: у 1 % пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определяемые как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острым преренальным почечным повреждением у пациентов с исходно нормальной функцией почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки, как правило, наблюдалось в течение первого месяца терапии. Пациенты с признаками серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и на поддерживающую терапию.

При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась у 57 % (119/209) пациентов, при этом у 7 % — 3 степени, по сравнению с группой дабрафениба как монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33 % (69/211) пациентов, при этом у 2 % — 3 степени. В ходе исследования II фазы BRF113928 с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого частота и тяжесть пирексии несколько увеличивались при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (48 %, 3 % степени 3) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (39 %, 2 % степени 3). В ходе исследования III фазы BRF115532 адъювантного лечения меланомы частота и степень тяжести пирексии были выше в группе приема дабрафениба в комбинации с траметинибом (67 %; 6 % степени 3/4) по сравнению с группой плацебо (15 %; < 1 % степени 3).

Среди пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались три или более эпизодов.

Лечение (дабрафенибом при монотерапии, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии) следует прекратить, если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºC (см. раздел «Фармакодинамика»). При рецидиве терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов, если жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции. Терапию можно возобновить после того, как лихорадка прекратится. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками или симптомами, то терапию следует возобновить в сниженной дозе после того, как лихорадка прекратится, и в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка. Были получены сообщения о том, что дабрафениб в комбинации с траметинибом может снижать фракцию выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность была выявлена у < 1 % пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию, и у ≤ 1 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и, как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую поддерживающую терапию. Были зарегистрированы случаи гранулематозного нефрита (см. раздел «Побочные реакции»). В течение терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровней креатинина терапию дабрафенибом можно прервать по клиническим показаниям. Применение дабрафениба пациентами с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхней границы нормы) не изучалось, соответственно, в таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночные проявления. В ходе клинических исследований дабрафениба в комбинации с траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом, рекомендуется определять показатели функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. По клиническим показаниям мониторинг функции печени может быть продолжен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертензия

Были получены сообщения о повышении артериального давления при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с наличием или отсутствием существующей гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

В ходе клинических испытаний дабрафениба в комбинации с траметинибом наблюдались случаи пневмонита или ИЗЛ. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Если дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, лечение дабрафенибом может быть продолжено в той же дозе.

Высыпания

Высыпания были зарегистрированы примерно у 24 % пациентов в клинических исследованиях дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев высыпания имели степень тяжести 1 или 2 и не требовали прекращения лечения или снижения дозы. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Рабдомиолиз

Были получены сообщения о появлении острого некроза скелетных мышц у пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Панкреатит. Панкреатит был выявлен у < 1 % пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом в ходе клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и у около 4 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом в ходе клинического исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Один из случаев наблюдался в первый день применения дабрафениба пациентом с метастатической меланомой и повторился при повторном введении препарата в сниженной дозе. В ходе исследования адъювантного лечения меланомы панкреатит наблюдался у < 1 % (1/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и не наблюдался ни у одного из пациентов группы плацебо. Следует немедленно провести обследование при необоснованной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен/легочная эмболия. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом могут возникать легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При легочной эмболии, угрожающей жизни, следует прекратить применение траметиниба и дабрафениба.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

Сообщалось во время лечения комбинацией дабрафениб/траметиниб о случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая синдром Стивенса-Джонсона и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о таких симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки, свидетельствующие о наличии SCARs, следует отменить дабрафениб и траметиниб.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (раздел «Особенности применения»).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

В пострегистрационный период у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, отмечались случаи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Следует с осторожностью применять дабрафениб в комбинации с траметинибом. Если подтвержден ГЛГ, применение дабрафениба и траметиниба следует прекратить и начать лечение ГЛГ.

Влияние других веществ на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать применения сильных индукторов этих ферментов, если это возможно, поскольку эти лекарственные средства могут снижать эффективность дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов метаболизма, что может привести к потере эффективности многих часто используемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соответственно, анализ применения лекарственных средств (DUR) очень важен при начале лечения дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафениба с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами некоторых ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если мониторинг эффективности и коррекция дозы невозможны.

Одновременное применение дабрафениба с варфарином может привести к снижению эффекта варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), если дабрафениб применяют одновременно с варфарином и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дабрафениба с дигоксином может привести к снижению эффективности дигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг дигоксина (субстрат транспортера) при одновременном применении дабрафениба и при прекращении терапии дабрафенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Саркоидоз

Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, преимущественно с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. В большинстве случаев лечение траметинибом и дабрафенибом продолжалось. При установлении диагноза саркоидоз следует рассмотреть соответствующее лечение. Важно не трактовать саркоидоз как прогрессирование заболевания.

Применение в период беременности и лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 2 недель после прекращения применения дабрафениба и 16 недель после приема последней дозы траметиниба при применении в комбинации с дабрафенибом. Дабрафениб может снижать эффективность пероральных или системных гормональных контрацептивов, поэтому необходимо применять эффективный альтернативный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность. Нет данных о применении дабрафениба у беременных женщин. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность и эмбриофетотоксичность, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб следует назначать беременным только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает риск для плода. Если пациентка беременеет во время терапии дабрафенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации с траметинибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Лактация. Неизвестно, проникает ли дабрафениб в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного влияния на новорожденного при грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема дабрафениба должно основываться на результатах оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы приема препарата для матери.

Фертильность. Отсутствуют данные по людям. Дабрафениб может отрицательно влиять на фертильность мужчин и женщин, поскольку наблюдались побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчин следует информировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабрафениб имеет незначительную способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие умственной активности, моторных или когнитивных навыков. Пациентов необходимо информировать о возможном влиянии слабости и проблем со зрением на эти виды деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема дабрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования.

Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены у пациентов с меланомой дикого типа BRAF; соответственно, дабрафениб не следует применять у пациентов с меланомой дикого типа BRAF (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дозы. Рекомендуемая доза дабрафениба как при применении в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 300 мг).

При применении в комбинации с дабрафенибом рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения. Терапию рекомендуется продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза для пациента, или до появления непереносимых признаков токсичности (см. таблицу 2). В группе пациентов, получающих адъювантную терапию меланомы, лечение следует проводить в течение 12 месяцев при отсутствии рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.

Пропущенные дозы. Если пропущена очередная доза, ее можно принять, если интервал между пропущенной и следующей дозой составляет более 6 часов.

В случае пропуска очередной дозы траметиниба, если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба следует принять, если до момента приема следующей дозы остается более 12 часов.

Коррекция дозы. В наличии имеются два вида капсул дабрафениба — по 50 мг и 75 мг — для эффективного обеспечения потребностей в коррекции дозы.

Контроль побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы препарата или окончательного прекращения терапии (см. таблицы 1 и 2).

При развитии плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

При увеите коррекция дозы не требуется, если эффективное местное лечение позволяет контролировать воспаление глаз. Если увеит не поддается местной офтальмологической терапии, следует временно приостановить применение дабрафениба до исчезновения воспаления глаз, после чего возобновить лечение, снизив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые уровни снижения дозы и рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 1 и таблице 2 соответственно.

Таблица 1. Рекомендуемые уровни снижения дозы

Таблица 2. Схема коррекции дозы дабрафениба в зависимости от степени тяжести побочных реакций (за исключением лихорадки)

В случае эффективного лечения побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг дважды в сутки.

Пирексия

Если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС, лечение (дабрафениб в случае монотерапии, а также траметиниб и дабрафениб при комбинированной терапии) следует прекратить. При рецидиве терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов, если жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции и, при необходимости, лечить в соответствии с местной практикой (см. раздел «Особенности применения»). Лечение дабрафенибом, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии следует возобновить, если у пациента отсутствуют симптомы в течение не менее чем 24 часов, либо (1) в той же дозе, либо (2) в дозе, сниженной на один уровень, если пирексия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая дегидратацию, гипотензию или почечную недостаточность.

В случае возникновения токсических эффектов, связанных с лечением, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, следует одновременно снизить дозы обоих препаратов или прервать или прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификация дозы необходима только для одного из двух препаратов, подробно описаны ниже и касаются таких заболеваний, как увеит, злокачественные внекожные новообразования с мутацией RAS, снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вен сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициальной болезни легких/пневмонита (связанных в основном с траметинибом).

Исключения, касающиеся модификации дозы (когда дозу снижают только для одного из двух препаратов) при возникновении отдельных побочных реакций

Увеит модификация дозы не требуется, пока применяются

При увеите эффективные препараты местного действия помогают контролировать воспаление глаз. Если увеит не поддается местной офтальмологической терапии, следует отложить применение дабрафениба до исчезновения воспаления глаз, после чего возобновить лечение, снизив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные внекожные новообразования с мутацией RAS

Прежде чем продолжить лечение дабрафенибом у пациентов с внекожными злокачественными новообразованиями, имеющими мутацию RAS, следует взвесить пользу и риски. При применении в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)/дисфункция левого желудочка

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба в случае, когда дабрафениб применяют в комбинации с траметинибом, абсолютное снижение показателя ФВЛЖ составляет > 10 % по сравнению с исходным уровнем, а значение фракции выброса — ниже институциональной нижней границы нормы (НГН), см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба у пациентов, сообщающих о возникновении новых нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом, см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафениба не требуется при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба пациентам, получающим дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых подозревается ИБЛ или пневмонит, включая пациентов, у которых развились новые или прогрессирующие существующие симптомы со стороны легких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до получения результатов клинических анализов см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для случаев ИБЛ или пневмонита модификация дозы дабрафениба не требуется при его применении в комбинации с траметинибом.

Пациенты неевропеоидной расы. Данные об эффективности и безопасности применения дабрафениба пациентам неевропеоидной расы ограничены. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике дабрафениба между представителями европеоидной и азиатской рас. Коррекция дозы дабрафениба для пациентов азиатской расы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте > 65 лет специальная коррекция начальной дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Пациентам со слабым или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные по пациентам с тяжелым нарушением функции почек, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить невозможно (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении как монотерапии или в комбинации с траметинибом дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Отсутствуют клинические данные по пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить невозможно (см. раздел «Фармакокинетика»). Метаболизм в печени и секреция с желчью являются основными путями выведения дабрафениба и его метаболитов, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения. Тафинлар® предназначен для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Их не следует жевать или разламывать, а также смешивать с пищей или напитками из-за химической нестабильности дабрафениба.

Рекомендуется принимать дозы дабрафениба каждый день в одно и то же время, оставляя между дозами интервал, составляющий приблизительно 12 часов. Когда дабрафениб и траметиниб применяют в комбинации, суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время, как утром, так и вечером.

Дабрафениб следует принимать не менее чем за 1 час до или не менее чем через 2 часа после еды.

Если после применения дабрафениба у пациента наблюдается рвота, не следует повторно принимать дозу, а нужно продолжить терапию приемом следующей запланированной дозы.

Для получения информации о способе применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дабрафениба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют.

Передозировка.

Отсутствует специфическое лечение в случае передозировки дабрафенибом. В случае передозировки пациент должен получать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом при необходимости.

Побочные реакции.

Профиль безопасности основан на данных пяти клинических исследований монотерапии с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали дабрафениб в дозе 150 мг дважды в сутки. Наиболее частыми побочными реакциями (≥15 %), о которых сообщалось при применении дабрафениба, были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, боль в суставах, слабость, тошнота, папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в ходе комплексной оценки безопасности с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции (адъювантная терапия) и распространённым немелкоклеточным раком лёгкого с мутацией BRAF V600, которые получали дабрафениб в дозе 150 мг дважды в сутки и траметиниб в дозе 2 мг один раз в сутки. Среди этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных клинических исследований III фазы MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 — комбинацию в рамках адъювантной терапии меланомы III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования III фазы BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пациента получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака лёгкого с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования II фазы с несколькими группами BRF113928.

Наиболее частые нежелательные реакции (≥20 %) при применении комбинации дабрафениба и траметиниба включают такие явления, как лихорадка, утомление, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, боль в суставах, рвота.

Побочные реакции, связанные с дабрафенибом, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, приведены ниже для монотерапии дабрафенибом (табл. 3) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (табл. 4).

Зарегистрированные побочные реакции указаны ниже по системно-органным классам MedDRA и частоте. Классификация частоты:

очень часто ≥ 1/10

часто ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100

редко ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко <1/10 000

неизвестно — невозможно определить на основании имеющихся данных

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия дабрафенибом

Таблица 3. Побочные реакции при монотерапии дабрафенибом

Лечение с применением комбинации дабрафениба и траметиниба

Таблица 4. Побочные реакции при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом

Описание отдельных побочных реакций

Плоскоклеточный рак кожи. У 10 % пациентов, получавших дабрафениб, отмечались случаи развития плоскоклеточного рака кожи (включая случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Около 70 % случаев наблюдались в течение первых 12 недель лечения со срединой времени до появления явления 8 недель. У 2 % пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, диагностировали плоскоклеточный рак кожи. Явления возникали позже, чем при применении дабрафениба как монотерапии, при этом медиана времени до появления явления составляла 18–31 неделю. Все пациенты, у которых развился плоскоклеточный рак кожи, получавшие дабрафениб как монотерапию, а также все пациенты, получавшие комбинированное лечение, продолжали лечение без коррекции дозы.

Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований дабрафениба сообщалось о случаях новых первичных меланом, которые лечились хирургическим удалением и не требовали коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»). Новых случаев первичной меланомы не зафиксировано в рамках исследования фазы II с участием пациентов с недробно-клеточным раком легких (BRF113928).

Некожные злокачественные новообразования. Активация митоген-активированной протеинкиназы (MAP-киназы), наблюдаемая в клетках с BRAF дикого типа под влиянием ингибиторов BRAF, может приводить к повышенной частоте некожных злокачественных новообразований, включая новообразования с мутациями RAS. Некожные злокачественные новообразования в ходе комплексной оценки безопасности наблюдались у 1 % (6/586) пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию, и у ≤1 % (8/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов по клиническим показаниям.

Кровоизлияние. У пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Снижение фракции выброса левого желудочка. В ходе комплексной оценки безопасности у 6 % (65/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, было зарегистрировано снижение ФВЛЖ. При этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациенты с ФВЛЖ ниже нижней границы нормы по институциональным критериям не включались в клинические испытания дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, которые могут нарушать функцию левого желудочка. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертермия.

В ходе клинических испытаний дабрафениба как монотерапии и в комбинации с траметинибом были зарегистрированы случаи лихорадки, при этом при применении комбинированной терапии частота и тяжесть пирексии увеличивались (см. раздел «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались 3 или более эпизодов.

У 1 % пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определявшиеся как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с нормальной исходной функцией почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки, как правило, наблюдалось в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и поддерживающую терапию (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночные явления.

В клинических испытаниях дабрафениба в комбинации с траметинибом были зарегистрированы нежелательные явления со стороны печени. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертензия.

При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с наличием или отсутствием существующей гипертензии отмечалось повышение артериального давления. Артериальное давление следует измерять в начале исследования и контролировать в ходе лечения, при необходимости применяя стандартное лечение гипертензии.

Артралгия. Случаи артралгии наблюдались очень часто в ходе клинических исследований дабрафениба как в монотерапии (25 %), так и в комбинации с траметинибом (приблизительно у 25 %), хотя в основном они были 1 и 2 степени тяжести, о 3 степени тяжести сообщалось редко (1 %), случаев 4 степени тяжести не наблюдалось.

Гипофосфатемия. Случаи гипофосфатемии были зарегистрированы в ходе клинических исследований с применением дабрафениба как монотерапии (7 %) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (4 %). Следует отметить, что приблизительно половина из этих случаев при применении дабрафениба как монотерапии (4 %) и ≤1 % при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом имели 3 степень тяжести.

Панкреатит. Случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получавших дабрафениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом. Следует немедленно провести обследование при необъяснимой боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность, вызванная азотемией, связанной с гипертермией, или гранулематозным нефритом, возникала редко; однако отсутствуют исследования применения дабрафениба у пациентов с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхней границы нормы). В таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из общей численности пациентов, участвовавших в клинических исследованиях дабрафениба (N = 578), 22 % были в возрасте от 65 лет, 6 % — в возрасте от 75 лет. По сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет), у большего числа пациентов ≥ 65 лет наблюдались побочные реакции, которые привели к снижению дозы исследуемого лекарственного средства (22 % по сравнению с 12 %) или прерыванию терапии (39 % по сравнению с 27 %). Кроме того, у пациентов пожилого возраста наблюдалось больше серьезных побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами (41 % по сравнению с 22 %). Общих различий в эффективности выявлено не было.

В ходе комплексной оценки безопасности при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (n=1076) возраст 265 пациентов (25 %) составлял ≥65 лет; возраст 62 пациентов (6 %) — ≥75 лет.

Во всех клинических исследованиях количество пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, у которых развивались побочные реакции, было схожим. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет пациенты в возрасте ≥ 65 лет были более склонны к развитию побочных реакций, приводящих к прекращению применения лекарственного средства, снижению дозы и прерыванию лечения.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в мозг

Безопасность и эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба оценивались в ходе открытого исследования фазы II с несколькими группами у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 с метастазами в мозг. Профиль безопасности, наблюдавшийся у этих пациентов, соответствовал интегрированному профилю безопасности комбинации.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в темном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять влагопоглотитель. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с пропиленовыми крышками, имеющими защиту от вскрытия детьми, по 120 капсул в флаконе. Каждый флакон содержит влагопоглотитель из силликагеля.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Выпуск серии:

«Глаксо Веллком С. А.», Испания/

«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.

1. Выпуск серии:

«Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС», Словения/

«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Slovenia.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

1. «Глаксо Веллком С. А.»,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания /

«Glaxo Wellcome S.A.»,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

1. «Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС», ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения/

«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,

Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.