Тадалафил

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАДАЛАФИЛ (TADALAFIL)

Состав:

действующее вещество: тадалафил;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тадалафила 10 мг (mg) или 20 мг (mg);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая РН102, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, смесь для пленочной оболочки 03К12429: гипромеллоза 6mPas, диоксид титана (Е 171), тальк, триацетин, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с тиснением «45» с одной стороны и гладкие с другой.

20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с тиснением «47» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения нарушений эрекции. Код АТХ G04B E08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом приводит к повышению уровней цГМФ в кавернозных телах. Это вызывает расслабление гладкой мускулатуры и приток крови к тканям полового члена, в результате чего формируется эрекция. Тадалафил не действует без сексуальной стимуляции.

Ингибирующий эффект на концентрацию цГМФ в кавернозных телах также наблюдается в гладкой мускулатуре простаты, мочевого пузыря и сосудов, снабжающих кровью вышеуказанные органы. Сосудистое расслабление, возникающее при этом, увеличивает перфузию крови и может способствовать уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут дополняться ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и расслаблением гладкой мускулатуры простаты и мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 — фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре кавернозных тел, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ-5 значительно превышает его влияние на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафила на ФДЭ-5 в 10 000 раз превышает его влияние на ферменты ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7, присутствующие в сердце, головном мозге, сосудах, печени, лейкоцитах, скелетной мускулатуре и других органах. Тадалафил в 10 000 раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 — фермента, присутствующего в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 важна, поскольку ФДЭ-3 играет определённую роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем ФДЭ-6 — фермента, присутствующего в сетчатке и участвующего в фототрансдукции. Тадалафил также в 10 000 раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10.

Клиническая эффективность и безопасность.

Было проведено три клинических исследования с участием 1054 пациентов с целью определения времени начала действия тадалафила, которые продемонстрировали статистически значимое улучшение эректильной функции, эффективность в течение 36 часов и эффект уже через 16 минут после приёма дозы по сравнению с плацебо. Действие тадалафила, введённого здоровым добровольцам, не существенно отличалось от плацебо по показателям систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастолического артериального давления в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и частоты сердечных сокращений.

В ходе исследования влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветового восприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавание цветов (синий/зелёный). Полученные данные клинического исследования подтверждают низкое сродство тадалафила к ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. В ходе всех клинических исследований редко (< 0,1 %) сообщалось о нарушениях цветового восприятия.

Было проведено три клинических исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния тадалафила на сперматогенез в дозе 10 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев) и в дозе 20 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев и одно — 9 месяцев) при частоте приёма 1 раз в сутки. В двух из трёх исследований наблюдалось клинически незначительное снижение количества и концентрации спермы, ассоциированное с приёмом тадалафила. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.

Действие тадалафила в дозах от 2 мг до 100 мг оценивалось в ходе 16 клинических исследований с участием 3250 пациентов, включавших пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (умеренная, средней тяжести, выраженная), различной этиологии, разного возраста (от 21 до 86 лет) и различных этнических групп. У большинства пациентов эректильная дисфункция наблюдалась не менее одного года. В основных исследованиях эффективности коэффициент улучшения состояния составил 81 % в одной группе по сравнению с 35 % в группе плацебо. Кроме того, у пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести наблюдалось улучшение состояния при приёме тадалафила (коэффициент успешных попыток составил 86 %, 83 % и 72 % у пациентов с умеренной, средней и выраженной эректильной дисфункцией соответственно по сравнению с 45 %, 42 % и 19 % в группе плацебо). В основных исследованиях эффективности коэффициент успешных попыток составил 75 % в группе тадалафила по сравнению с 32 % в группе плацебо.

В ходе 12-недельного исследования с участием 186 пациентов (142 пациента получали тадалафил, 44 пациента — плацебо) с вторичной эректильной дисфункцией, связанной с повреждением спинного мозга, тадалафил продемонстрировал значительное улучшение эректильной функции, а средний коэффициент успешных попыток при приёме тадалафила в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение по необходимости) составил 48 % по сравнению с 17 % в группе плацебо.

Дети. Было проведено одно исследование с участием детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором не было подтверждено эффективности. Это исследование эффективности тадалафила было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с тремя параллельными группами и участием 331 мальчика в возрасте от 7 до 14 лет с МДД, одновременно получавших терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были распределены в группы приёма тадалафила 0,3 мг/кг, тадалафила 0,6 мг/кг или плацебо ежедневно. Тадалафил не продемонстрировал эффективности в первичной конечной точке — замедлении снижения скорости ходьбы, измеренной по изменению дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Изменение среднего значения дистанции в ТШХ, рассчитанное по методу наименьших квадратов, на 48-й неделе составило 51,0 м в группе плацебо по сравнению с 64,7 м в группе тадалафила 0,3 мг/кг (р=0,307) и 59,1 м в группе тадалафила 0,6 мг/кг (р=0,538). Подтверждённой эффективности также не было выявлено при повторных анализах результатов этого исследования. Общие результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, в целом соответствовали известному профилю безопасности тадалафила и ожидаемым нежелательным явлениям у педиатрической популяции с МДД при лечении кортикостероидами.

Фармакокинетика.

Всасывание. Тадалафил хорошо всасывается после приёма внутрь. Средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается в среднем через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность тадалафила после перорального приёма не установлена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приёма пищи, поэтому препарат можно принимать с пищей или без неё. Время приёма дозы (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объём распределения составляет приблизительно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме связано с белками. Нарушение почечной функции не влияет на связывание с белками. Менее 0,0005 % введённой дозы было обнаружено в сперме здоровых добровольцев.

Метаболизм. Тадалафил преимущественно метаболизируется изоформой 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Активность этого метаболита в отношении ФДЭ-5 в 13 000 раз ниже, чем у тадалафила. Следовательно, ожидается, что метаболит не будет проявлять клинической активности в наблюдаемых концентрациях.

Выведение. Клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/ч, а средний период полувыведения — 17,5 часа у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (приблизительно 61 % дозы) и в меньшей степени с мочой (почти 36 % дозы).

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз тадалафила от 2,5 до 20 мг площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме достигается в течение 5 дней при ежедневном приёме 1 раз в сутки.

Фармакокинетика препарата одинакова у пациентов с эректильной дисфункцией и у пациентов без неё.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) имели более низкие значения клиренса тадалафила при приёме внутрь, что приводило к повышению на 25 % экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19–45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Почечная недостаточность. В ходе исследований клинической фармакологии с применением однократной дозы тадалафила (5–20 мг) AUC тадалафила почти удваивалась у пациентов со слабой (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной болезни на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, С_max была на 41 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Влиянием гемодиализа на выведение тадалафила можно пренебречь.

Печеночная недостаточность. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлда — Пью) сопоставима с экспозицией у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные о безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) ограничены. Отсутствуют данные о применении препарата в дозе выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью. Врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски назначения тадалафила в дозировке один раз в сутки.

Пациенты с сахарным диабетом. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов с сахарным диабетом была примерно на 19 % ниже, чем значения AUC у здоровых добровольцев. Эта разница в экспозиции не требует коррекции дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять для лечения эректильной дисфункции у взрослых мужчин. Лекарственное средство эффективно при наличии сексуальной стимуляции. Тадалафил не показан для применения женщинам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Известно, что тадалафил обладает способностью усиливать гипотензивное действие нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного влияния эффектов нитратов и тадалафила на путь «оксид азота / цГМФ». Таким образом, тадалафил противопоказан пациентам, которые применяют органические нитраты в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тадалафил не следует применять мужчинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность нежелательна. Врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск сексуальной активности для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Нижеперечисленные группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила для них противопоказано:

− пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней;

− пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время половых актов;

− пациенты с сердечной недостаточностью, соответствующей классу 2 или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, в течение последних 6 месяцев;

− пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (< 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой гипертензией;

− пациенты после инсульта, произошедшего в течение последних 6 месяцев.

Тадалафил противопоказан пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) независимо от того, была ли она связана с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ 5 или нет (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ 5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку потенциально это может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий, результаты которых приведены ниже, проводились для дозировок 10 мг и 20 мг.

Клинически значимое взаимодействие при применении более высоких доз не может быть исключено, если оно наблюдалось при применении препарата в более низких дозах (10 мг).

Влияние других лекарственных средств на тадалафил.

Ингибиторы цитохрома CYP450.

Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 — кетоконазол (200 мг ежедневно) — увеличивает экспозицию (AUC) тадалафила (10 мг) в 2 раза, а Сmax — на 15 %. Кетоконазол (400 мг в день) увеличивает экспозицию (AUC) тадалафила (20 мг) в 4 раза, а Сmax — на 22 %. Ритонавир, ингибитор протеазы (200 мг дважды в день), ингибирующий CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, увеличивает экспозицию (AUC) тадалафила (20 мг) в 2 раза, не изменяя Сmax. Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует назначать с осторожностью, поскольку ожидается, что при совместном применении они будут повышать концентрацию тадалафила в плазме. В результате может увеличиваться частота возникновения побочных реакций.

Транспортеры.

Влияние транспортеров, например p-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестно. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.

Индукторы цитохрома CYP450.

Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает AUC тадалафила на 88 % по сравнению со значением AUC при приеме только тадалафила (10 мг). Можно предположить, что такое снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила. Совместное применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме.

Влияние тадалафила на другие лекарственные препараты.

Нитраты.

В ходе клинических исследований тадалафил (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявлял свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение тадалафила пациентами, получающими лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано.

Если для пациента, которому назначен тадалафил в любой дозе (2,5–20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем жизни состоянии, то перед применением препаратов нитратов должно пройти не менее чем 48 часов после последнего приема тадалафила. В таком случае применение нитратов должно происходить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты (в том числе блокаторы кальциевых каналов).

При совместном применении тадалафила (в дозировке 5 мг, один раз в сутки или в виде разовой дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (4–8 мг в день) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект длится до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется к применению.

В ходе исследований взаимодействия с участием ограниченного количества здоровых добровольцев не сообщалось о вышеуказанных эффектах при совместном применении с алфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение любыми блокаторами α-адренорецепторов, особенно пожилым лицам. Лечение следует начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать дозу.

В ходе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты антигипертензивных препаратов. Исследовались основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендролфлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (по отдельности и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг, кроме исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеуказанными классами лекарственных средств. В ходе другого исследования клинической фармакологии изучалось совместное применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами (до четырех). У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных средств, изменения артериального давления зависели от уровня контроля артериального давления. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижение давления было незначительным и соответствовало таковому у здоровых добровольцев. У пациентов с трудноконтролируемой гипертензией снижение артериального давления было большим, хотя у большинства больных такое снижение давления не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующую терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению артериального давления, которое (кроме случая совместного применения с блокаторами α-адренорецепторов) в целом является незначительным и клинически несущественным. Анализ данных третьей фазы клинического исследования не выявил различий в побочных реакциях, возникающих у пациентов, получавших лечение тадалафилом с сопутствующим применением антигипертензивных средств, и лечившихся только тадалафилом. Несмотря на это, необходимо давать соответствующие рекомендации относительно возможного снижения артериального давления пациентам, получающим гипотензивные лекарственные средства и тадалафил.

Риоцигуат.

В ходе доклинических исследований был выявлен аддитивный гипотензивный эффект при совместном приеме ингибиторов ФДЭ 5 с риоцигуатом. В ходе клинических исследований было установлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ 5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ 5, включая тадалафил, противопоказано.

Ингибиторы 5-α-редуктазы.

В ходе клинического исследования, в котором сравнивалось совместное применение тадалафила в дозе 5 мг\ и финастерида в дозе 5 мг с приемом плацебо и финастерида в дозе 5 мг для устранения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не было выявлено никаких новых побочных реакций. Однако, поскольку исследования взаимодействия лекарственных средств с целью оценки эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводилось, следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение ингибиторами 5-α-редуктазы.

CYP1А2 субстраты (например теофиллин).

В ходе исследования клинической фармакологии при приеме тадалафила (в дозе 10 мг) с теофиллином (неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы) не наблюдалось никакой фармакокинетической взаимодействия. Единственным фармакодинамическим эффектом было незначительное повышение частоты сердечных сокращений. Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при совместном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он не имеет клинической значимости.

Этинилэстрадиол и тербуталин.

Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Такое увеличение биодоступности можно ожидать при совместном применении с тербуталином, хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.

Алкоголь.

Алкоголь (средняя максимальная концентрация 0,08 %) не влиял на действие тадалафила (в дозе 10 или 20 мг). Также не наблюдалось изменений концентрации тадалафила в течение последующих трех часов после одновременного приема алкоголя с тадалафилом. Алкоголь применяли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции алкоголя (быстрый прием без приема пищи в течение 2 часов после применения алкоголя). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению артериального давления на фоне приема алкоголя (0,7 г/кг), однако у некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. Прием тадалафила на фоне более низких доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал артериальной гипотензии, а головокружение наблюдалось с той же частотой, что и при приеме только алкоголя. Влияние алкоголя на познавательные функции не усиливалось при сопутствующем применении тадалафила (в дозе 10 мг).

Лекарственные средства, которые метаболизируются с участием цитохрома Р450.

Не ожидается, что тадалафил будет вызывать клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса лекарственных средств, которые метаболизируются изоформами CYP450. В ходе клинических исследований было доказано, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, в т. ч. CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

CYP2С9 субстраты (например R-варфарин).

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию (AUC) S-варфарина или R-варфарина (CYP2С9 субстраты), а также не оказывал влияния на протромбиновое время, индуцированное варфарином.

Аспирин.

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой.

Противодиабетические лекарственные средства.

Специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.

1 Применять препараты тадалафила в соответствующей дозировке.

Особенности применения.

Перед назначением лекарственного средства Тадалафил.

Перед применением препарата врачу следует определить первопричину эректильной дисфункции и назначить соответствующий курс лечения.

Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врачи должны учитывать состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку существует определенный сердечный риск, ассоциированный с сексуальной активностью. Тадалафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое может приводить к незначительному транзиторному снижению артериального давления и потенцированию гипотензивного эффекта нитратов.

Неизвестно, является ли Тадалафил эффективным у пациентов, перенесших операцию на костях таза или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Сердечно-сосудистая система.

В постмаркетинговый период и/или в ходе клинических исследований сообщалось о серьезных побочных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, нарушения мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, боль в груди, учащенное сердцебиение и тахикардию. У большинства пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, в анамнезе имелись факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. В то же время в настоящее время невозможно точно установить, связаны ли вышеуказанные явления с факторами риска, применением Тадалафила, сексуальной активностью пациентов или с комбинацией этих и других факторов.

Необходимо с осторожностью назначать Тадалафил пациентам, которые принимают α1-блокаторы, поскольку у некоторых больных одновременный прием этих препаратов может привести к симптоматической гипотензии. Не рекомендуется комбинированное применение тадалафила и доксазозина.

Органы зрения.

Сообщалось о случаях ухудшения зрения, включая центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ) и неартериальную переднюю ишемическую оптическую нейропатию (НАПИН) при применении тадалафила и других ингибиторов ФДЭ5. В большинстве случаев симптомы ЦСХ исчезали спонтанно после прекращения применения тадалафила. Что касается НАПИН, анализ данных обсервационных исследований показал повышенный риск развития острой НАПИН у мужчин с эректильной дисфункцией после применения тадалафила или других ингибиторов ФДЭ5. Поскольку повышение такого риска может возникнуть у всех пациентов, принимающих тадалафил, врач должен предупредить пациента о необходимости немедленного прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения, нарушения остроты зрения и/или искажения зрения (см. раздел «Противопоказания»).

Ухудшение или внезапная потеря слуха.

Сообщалось о случаях внезапной потери слуха после применения тадалафила. Независимо от наличия других факторов риска (таких как возраст, наличие диабета, гипертензии и случаев потери слуха в анамнезе), пациентов необходимо предупредить о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или потери слуха.

Печеночная недостаточность.

Клинические данные о безопасности применения однократной дозы тадалафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены.

Перед назначением Тадалафила врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски терапии.

Препатизм и анатомическая деформация полового члена.

Если у пациента возникает эрекция, продолжающаяся 4 часа или более, ему необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Если немедленное лечение при препатизме не будет проведено, это может привести к повреждению тканей полового члена и длительному снижению потенции.

Необходимо с осторожностью назначать Тадалафил пациентам с анатомическими деформациями полового члена (такими как угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам, имеющим состояния, которые могут способствовать развитию препатизма (такие как серповидноклеточная анемия, миеломная болезнь или лейкемия).

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4.

Необходимо с осторожностью назначать Тадалафил пациентам, которые принимают ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку при совместном применении с тадалафилом наблюдается увеличение экспозиции тадалафила (AUC)
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции.

Безопасность и эффективность применения Тадалафила в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому пациентов необходимо информировать о том, что не следует принимать Тадалафил в подобных комбинациях.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны его применять.

1 таблетка 10 мг содержит 123,56 мг лактозы моногидрата, 1 таблетка 20 мг — 247,12 мг лактозы моногидрата. С осторожностью применять у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Тадалафил не показан для применения женщинам.

Фертильность. В ходе двух клинических исследований было установлено, что нарушения фертильности не ожидаются у людей, хотя у отдельных мужчин наблюдалось снижение концентрации спермы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Тадалафила на способность управлять автотранспортом и другими механизмами незначительно. Хотя частота сообщений о головокружении в ходе клинических исследований при применении плацебо и тадалафила была схожей, пациенты должны знать, как действует на них Тадалафил, прежде чем управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Следует принимать лекарственное средство с рекомендованной концентрацией действующего вещества.

Взрослые мужчины.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приёма пищи. Пациентам, у которых тадалафил в дозе 10 мг не вызывает адекватного эффекта, можно применять дозу 20 мг.

Лекарственное средство принимают не менее чем за 30 минут до ожидаемой сексуальной активности. Эффективность тадалафила сохраняется до 36 часов после приёма дозы.

Максимальная рекомендуемая частота приёма — один раз в день.

Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг предназначен для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендован для ежедневного применения.

Если предполагается частое применение лекарственного средства (по меньшей мере дважды в неделю), может быть более целесообразным режим ежедневного применения меньших доз тадалафила, исходя из выбора пациента и решения врача. Для таких пациентов рекомендуемая доза тадалафила составляет
5 мг/сут в одно и то же время суток. Дозу тадалафила можно снижать до 2,5 мг/сут\textsuperscript{1}, с учётом индивидуальной переносимости. Целесообразность длительного ежедневного применения следует периодически пересматривать.

Особые группы пациентов.

Пожилые мужчины. Коррекция дозы не требуется.

Мужчины с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг при применении таблеток соответствующего дозирования.

Мужчины с нарушением функции печени. Рекомендуемая доза тадалафила составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью и не зависит от приёма пищи. Клинические данные о безопасности применения препарата у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) ограничены; при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски. Отсутствуют данные о применении тадалафила в дозе выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью. Отсутствуют данные о применении тадалафила в дозе 2,5–5 мг\textsuperscript{1} один раз в день у пациентов с печеночной недостаточностью; поэтому при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски применения тадалафила в дозе 2,5–5 мг\textsuperscript{1} один раз в день.

Мужчины с сахарным диабетом. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Лекарственное средство не предназначено для применения у детей.

Особые предостережения при утилизации. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

\textsuperscript{1} Применять препараты тадалафила в соответствующем дозировании.

Дети. Лекарственное средство не предназначено для применения у детей (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Симптомы. При однократном применении у здоровых добровольцев тадалафила в дозе до 500 мг и при многократном применении тадалафила пациентами в дозе до 100 мг в сутки нежелательные эффекты были аналогичны тем, что наблюдались при применении меньших доз препарата.

Лечение. В случае передозировки, при необходимости, следует применять стандартную симптоматическую терапию. Гемодиализ оказывает незначительное влияние на элиминацию тадалафила.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких нежелательных эффектах при лечении эректильной дисфункции, как головная боль, диспепсия, боль в спине, миалгия; частота возникновения которых увеличивалась с повышением дозы препарата. Побочные реакции были кратковременными, в целом от легкой до умеренной степени выраженности. Большинство случаев возникновения головной боли при ежедневном приеме препарата в дозах 2,5 мг, 5 мг отмечалось в первые 10–30 суток после начала лечения.

Ниже приведена таблица, содержащая данные о побочных реакциях из спонтанных сообщений и плацебо-контролируемых клинических исследований (в которых всего участвовали 8022 пациента, получавших тадалафил, и 4422 пациента, получавших плацебо) при применении тадалафила по необходимости и ежедневном применении для лечения эректильной дисфункции.

Часто (≥ 1/100 ≤ 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 ≤ 1/100)	Редко (≥ 1/10000 ≤ 1/1000)	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы
	Реакции гиперчувствительности	Ангионевротический отек2
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Головокружение	Нарушения мозгового кровообращения1 (включая геморрагические явления), потеря сознания, транзиторная ишемическая атака1, мигрень2, судороги2, транзиторная амнезия
Нарушения со стороны органов зрения
	Нечеткость зрения, ощущение боли в глазах	Дефекты поля зрения, отек век, конъюнктивальная гиперемия, неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва (НАПИН)2, окклюзия вен сетчатки2	Центральная серозная хориоретинопатия
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия
	Шум в ушах	Внезапная потеря слуха
Нарушения со стороны сердца1
	Тахикардия, учащенное сердцебиение	Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия2, желудочковая аритмия2
Нарушения со стороны сосудов
Приливы	Артериальная гипотензия3, артериальная гипертензия
Нарушения со стороны респираторной системы
Заложенность носа	Одышка, носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диспепсия	Абдоминальная боль, рвота, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
	Высыпания	Крапивница, синдром Стивенса – Джонсона2, экссудативный дерматит2, гипергидроз (повышенное потоотделение)
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костно-мышечной ткани
Боль в спине, миалгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
	Гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы
	Удлиненная эрекция	Препотизм, кровотечение из полового члена, гемоспермия
Общие расстройства и состояние места введения
	Боль в груди1, периферические отеки, слабость	Отек лица2, внезапная сердечная смерть1,2

1 У большинства пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имелись факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

2 Побочные реакции, выявленные по данным постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в ходе других клинических исследований.

3 Чаще сообщалось при применении тадалафила вместе с антигипертензивными средствами.

Отдельные побочные реакции. Сообщалось о несколько более высокой частоте аномалий на ЭКГ, в первую очередь о синусовой брадикардии, у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Большинство этих аномалий на ЭКГ не были связаны с проявлением побочных реакций.

Особые группы пациентов. Данные о применении тадалафила пациентам в возрасте старше 65 лет в ходе клинических исследований для лечения эректильной дисфункции ограничены. В ходе клинических исследований при применении тадалафила по требованию для лечения эректильной дисфункции диарея возникала чаще у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

Для 10 мг: по 4 или по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Для 20 мг: по 1 или по 4, или по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Чилу Фармасьютикал (Хайнань) Ко., Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 273-А, Наньхай Авеню, Нешинь Хай-Тек Зон, Хайкоу, Хайнань 570 314, Китай.