Tadalafilo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TADALAFILO (TADALAFIL)

Composición:

Principio activo: tadalafile;

1 comprimido recubierto con película contiene 10 mg (mg) o 20 mg (mg) de tadalafile;

Excipientes: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina PH102, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio, mezcla para recubrimiento de película 03K12429: hipromelosa 6 mPas, dióxido de titanio (E 171), talco, triacetina, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

10 mg: comprimidos recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo, forma redonda, biconvexos, con impresión en relieve “45” en un lado y lisos en el otro.

20 mg: comprimidos recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo, forma redonda, biconvexos, con impresión en relieve “47” en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para el tratamiento de trastornos de la erección. Código ATC G04BE08.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El tadalafilo es un inhibidor selectivo y reversible de la fosfodiesterasa específica para el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) de tipo 5 (PDE5). Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por el tadalafilo produce un aumento de los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto provoca la relajación del músculo liso y el flujo sanguíneo hacia los tejidos del pene, produciendo así la erección. El tadalafilo no actúa sin estimulación sexual.

El efecto de inhibición de la concentración de cGMP en el cuerpo cavernoso también se observa en los músculos lisos de la próstata, la vejiga urinaria y los vasos sanguíneos que irrigan estos órganos. La relajación vascular resultante aumenta la perfusión sanguínea y puede contribuir a la reducción de los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata. Estos efectos vasculares pueden complementarse con la inhibición de la actividad de los nervios aferentes de la vejiga urinaria y la relajación del músculo liso de la próstata y la vejiga urinaria.

Propiedades farmacodinámicas.

Los estudios in vitro han demostrado que el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima presente en los músculos lisos del cuerpo cavernoso, en los músculos lisos vasculares y viscerales, en el músculo esquelético, plaquetas, riñones, pulmones y cerebelo. El efecto del tadalafilo sobre la PDE5 es más potente que sobre otras fosfodiesterasas. La acción del tadalafilo sobre la PDE5 es 10 000 veces mayor que su acción sobre las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, presentes en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado, leucocitos, músculo esquelético y otros órganos. El tadalafilo es aproximadamente 10 000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE3, enzima presente en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad respecto a la PDE5 frente a la PDE3 es importante, ya que la PDE3 es una enzima que desempeña un papel en la contracción del músculo cardíaco. Además, el tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE6, enzima presente en la retina y responsable de la fototransducción. El tadalafilo también es 10 000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Eficacia clínica y seguridad.

Tres estudios clínicos realizados con 1054 pacientes evaluaron el inicio del efecto del tadalafilo, demostrando una mejora estadísticamente significativa de la función eréctil, así como eficacia durante 36 horas y efecto detectable ya a los 16 minutos tras la administración de la dosis, en comparación con placebo. La acción del tadalafilo administrado a voluntarios sanos no mostró diferencias significativas respecto al placebo en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (reducción media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), presión arterial sistólica y diastólica en posición ortostática (reducción media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente) y frecuencia cardíaca.

En un estudio sobre el efecto del tadalafilo en la visión, utilizando la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue para evaluar la percepción del color, se demostró que el tadalafilo no empeora la discriminación del color (azul/verde). Los datos obtenidos en estudios clínicos confirman la baja afinidad del tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. Durante todos los estudios clínicos, raramente (< 0,1 %) se notificaron alteraciones en la percepción del color.

Se realizaron tres estudios clínicos con hombres para evaluar el posible efecto del tadalafilo sobre la espermatogénesis a dosis de 10 mg (un estudio de 6 meses de duración) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses), administrados una vez al día. En dos de los tres estudios se observó una disminución clínicamente no significativa en el número y concentración de espermatozoides asociada al uso de tadalafilo. Estos efectos no se relacionaron con cambios en otras características, como la movilidad espermática, morfología o niveles de hormona foliculoestimulante en sangre.

La acción del tadalafilo en dosis de 2 a 100 mg fue evaluada en 16 estudios clínicos con 3250 pacientes, incluyendo pacientes con disfunción eréctil de diferente gravedad (leve, moderada, grave), de diversas etiologías, edades (de 21 a 86 años) y grupos étnicos. En la mayoría de los pacientes, la disfunción eréctil había estado presente durante al menos un año. En los estudios principales de eficacia, la tasa de mejora fue del 81 % en un grupo frente al 35 % en el grupo placebo. Además, se observó mejoría en pacientes con disfunción eréctil de diferentes grados de severidad durante el tratamiento con tadalafilo (la tasa de intentos exitosos fue del 86 %, 83 % y 72 % en pacientes con disfunción eréctil leve, moderada y grave, respectivamente, frente al 45 %, 42 % y 19 % en el grupo placebo). En los estudios principales de eficacia, la tasa de intentos exitosos fue del 75 % en el grupo de tadalafilo frente al 32 % en el grupo placebo.

En un estudio de 12 semanas con 186 pacientes (142 recibieron tadalafilo, 44 recibieron placebo) con disfunción eréctil secundaria a lesión medular, el tadalafilo mostró una mejora significativa en la función eréctil, con una tasa media de intentos exitosos del 48 % en el grupo que recibió tadalafilo a dosis de 10 mg o 20 mg (dosis ajustada, uso según necesidad) frente al 17 % en el grupo placebo.

Pacientes pediátricos. Se realizó un estudio con niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), en el que no se demostraron pruebas concluyentes de eficacia. Este estudio de eficacia del tadalafilo fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con tres grupos paralelos, incluyendo 331 niños de 7 a 14 años con DMD que recibían terapia con corticosteroides. El estudio incluyó un período doble ciego de 48 semanas, durante el cual los pacientes fueron asignados a recibir tadalafilo 0,3 mg/kg, tadalafilo 0,6 mg/kg o placebo diariamente. El tadalafilo no demostró eficacia en el punto final primario respecto al retraso en la disminución de la velocidad de marcha, medida por el cambio en la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6). El cambio medio en la distancia en la PM6, calculado mediante el método de mínimos cuadrados, fue de 51,0 m en el grupo placebo frente a 64,7 m en el grupo tadalafilo 0,3 mg/kg (p=0,307) y 59,1 m en el grupo tadalafilo 0,6 mg/kg (p=0,538). Tampoco se demostró eficacia confirmada en análisis posteriores de los resultados de este estudio. Los resultados generales de seguridad obtenidos en este estudio fueron en general coherentes con el perfil conocido de seguridad del tadalafilo y con los eventos adversos esperados en la población pediátrica con DMD tratada con corticosteroides.

Farmacocinética.

Absorción. El tadalafilo se absorbe bien tras la administración oral. La concentración máxima media en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta del tadalafilo tras la administración oral no se ha establecido.

La velocidad y el grado de absorción del tadalafilo no dependen de la ingesta de alimentos, por lo que el medicamento puede administrarse con o sin alimentos. La hora de administración (mañana o noche) no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la velocidad y el grado de absorción.

Reparto. El volumen medio de distribución es de aproximadamente 63 L, lo que indica que el tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % del tadalafilo en plasma está unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por la alteración de la función renal.

Menos del 0,0005 % de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo. El tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP). El principal metabolito circulante es el metilcatecolglucurónido. Este metabolito tiene una actividad sobre la PDE5 13 000 veces menor que el tadalafilo. Por lo tanto, se espera que el metabolito no tenga actividad clínica en las concentraciones observadas.

Eliminación. El aclaramiento oral del tadalafilo es de 2,5 L/h, y el periodo medio de eliminación medio es de 17,5 horas en voluntarios sanos. El tadalafilo se elimina principalmente como metabolitos inactivos, principalmente por heces (aproximadamente el 61 % de la dosis) y en menor medida por orina (casi el 36 % de la dosis).

Linealidad/no linealidad de la farmacocinética. La farmacocinética del tadalafilo en voluntarios sanos es lineal en relación con el tiempo y la dosis. En el rango de dosis de tadalafilo de 2,5 a 20 mg, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. La concentración plasmática constante se alcanza en 5 días con la administración diaria de una vez al día.

La farmacocinética del medicamento es similar en pacientes con disfunción eréctil y en aquellos sin ella.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 años o más) presentaron valores más bajos de aclaramiento oral del tadalafilo, lo que provocó un aumento del 25 % en la exposición (AUC) en comparación con voluntarios sanos de 19 a 45 años. Este efecto relacionado con la edad no es clínicamente significativo y no requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal. En estudios de farmacología clínica con dosis únicas de tadalafilo (5–20 mg), la AUC del tadalafilo casi se duplicó en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min), así como en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal en diálisis. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la Cmáx fue un 41 % más alta que en voluntarios sanos.

El efecto de la hemodiálisis sobre la eliminación del tadalafilo es despreciable.

Insuficiencia hepática. La exposición al tadalafilo (AUC) en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la escala de Child-Pugh) es comparable a la de voluntarios sanos con una dosis de 10 mg. Los datos sobre la seguridad del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados. No hay datos sobre el uso del medicamento en dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática. El médico debe evaluar cuidadosamente el balance individual beneficio/riesgo al prescribir tadalafilo en dosis diaria.

Pacientes con diabetes mellitus. La exposición al tadalafilo (AUC) en pacientes diabéticos fue aproximadamente un 19 % menor que los valores de AUC en voluntarios sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere ajuste de dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz en presencia de estimulación sexual. El tadalafilo no está indicado para su uso en mujeres.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tadalafilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Se sabe que el tadalafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos. Se considera que este efecto es consecuencia del efecto combinado de los nitratos y el tadalafilo sobre la vía del «óxido nítrico / GMP cíclico». Por tanto, el tadalafilo está contraindicado en pacientes que toman nitratos orgánicos en cualquier forma farmacéutica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El tadalafilo no debe administrarse a hombres con enfermedades cardiovasculares para las que la actividad sexual no sea recomendable. Los médicos deben considerar el riesgo cardiovascular potencial asociado a la actividad sexual en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares no fueron incluidos en los estudios clínicos, por lo que el uso de tadalafilo en ellos está contraindicado:

− pacientes con infarto de miocardio en los últimos 90 días;

− pacientes con angina inestable o angina que se produce durante las relaciones sexuales;

− pacientes con insuficiencia cardíaca clasificada en clase 2 o superior según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York en los últimos 6 meses;

− pacientes con arritmias no controladas, hipotensión arterial (< 90/50 mmHg) o hipertensión no controlada;

− pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses.

El tadalafilo está contraindicado en pacientes con pérdida de visión en un ojo debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), independientemente de si estuvo relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que podría provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción cuyos resultados se indican a continuación se realizaron con dosis de 10 mg y 20 mg.

No puede excluirse una interacción clínicamente significativa con dosis más altas si se ha observado con dosis más bajas (10 mg).

Efecto de otros medicamentos sobre el tadalafilo.

Inhibidores del citocromo CYP450.

El tadalafilo se metaboliza principalmente por CYP3A4. El inhibidor selectivo de CYP3A4, el ketoconazol (200 mg diarios), aumenta la exposición (AUC) del tadalafilo (10 mg) en 2 veces y la Cmáx en un 15 %. El ketoconazol (400 mg al día) aumenta la exposición (AUC) del tadalafilo (20 mg) en 4 veces y la Cmáx en un 22 %. El ritonavir, un inhibidor de la proteasa (200 mg dos veces al día) que inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumenta la exposición (AUC) del tadalafilo (20 mg) en 2 veces, sin cambiar la Cmáx. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, otros inhibidores de la proteasa, como la saquinavir, y otros inhibidores de CYP3A4, como la eritromicina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo, deben administrarse con precaución, ya que se espera que aumenten la concentración plasmática de tadalafilo cuando se usan conjuntamente. Como consecuencia, podría aumentar la frecuencia de reacciones adversas.

Transportadores.

No se conoce el efecto de transportadores, como la glucoproteína P, sobre la distribución del tadalafilo. Por tanto, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa mediada por la inhibición de transportadores.

Inductores del citocromo CYP450.

El inductor de CYP3A4, la rifampicina, reduce la AUC del tadalafilo en un 88 % en comparación con el valor de AUC tras la administración sola de tadalafilo (10 mg). Se puede suponer que esta reducción de concentración conduce a una disminución de la eficacia del tadalafilo. La administración concomitante de otros inductores de CYP3A4, como el fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, también podría reducir la concentración plasmática de tadalafilo.

Efecto del tadalafilo sobre otros medicamentos.

Nitratos.

En estudios clínicos, el tadalafilo (5 mg, 10 mg, 20 mg) potenció los efectos hipotensores de los nitratos. Por tanto, el uso de tadalafilo está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma.

Si para un paciente al que se ha prescrito tadalafilo en cualquier dosis (2,5–20 mg)1, la administración de nitratos es una necesidad médica en una situación potencialmente mortal, debe transcurrir al menos 48 horas desde la última toma de tadalafilo antes de administrar nitratos. En tal caso, la administración de nitratos debe realizarse bajo estricta supervisión médica con el correspondiente monitoreo de los parámetros hemodinámicos.

Fármacos antihipertensivos (incluidos los bloqueadores de canales de calcio).

Durante la administración concomitante de tadalafilo (en dosis de 5 mg1 una vez al día o en dosis única de 20 mg) con el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4–8 mg al día), se observó un potente aumento del efecto hipotensor de este último. Este efecto dura hasta 12 horas y puede manifestarse con síntomas como mareo. Esta combinación de medicamentos no se recomienda.

En estudios de interacción con un número limitado de voluntarios sanos no se informó de los efectos mencionados anteriormente con la administración conjunta de alfuzosina o tamsulosina. Debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con cualquier bloqueador α-adrenérgico, especialmente en personas de edad avanzada. El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima y aumentarla progresivamente.

En estudios de farmacodinámica clínica se evaluó el potencial del tadalafilo para potenciar los efectos hipotensores de los antihipertensivos. Se estudiaron las clases principales de fármacos: bloqueadores de canales de calcio (amlodipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril), bloqueadores β-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida) y bloqueadores de los receptores de angiotensina II (por separado y en combinación con diuréticos tiazídicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos y/o bloqueadores α-adrenérgicos). El tadalafilo (a dosis de 10 mg, excepto en los estudios de interacción con bloqueadores de los receptores de angiotensina II y amlodipino, donde se estudió la dosis de 20 mg) no mostró interacción significativa con las clases de medicamentos mencionadas anteriormente. En otro estudio de farmacología clínica se evaluó la administración concomitante de tadalafilo (20 mg) con varios fármacos hipotensores (hasta cuatro). En pacientes que tomaban múltiples medicamentos antihipertensivos, los cambios en la presión arterial dependieron del nivel de control de la misma. Así, en pacientes con hipertensión bien controlada, la reducción de la presión fue leve y comparable a la observada en voluntarios sanos. En pacientes con hipertensión difícil de controlar, la reducción de la presión arterial fue mayor, aunque en la mayoría de los pacientes esta reducción no se asoció con síntomas hipotensores. En pacientes que reciben terapia concomitante con antihipertensivos, la administración de tadalafilo a dosis de 20 mg puede provocar una reducción de la presión arterial, que (excepto en el caso de la administración concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos) generalmente es leve y clínicamente no significativa. El análisis de los datos de los estudios clínicos de fase III no mostró diferencias en las reacciones adversas entre pacientes que recibieron tratamiento con tadalafilo con antihipertensivos concomitantes y aquellos tratados solo con tadalafilo. A pesar de ello, es necesario proporcionar recomendaciones adecuadas sobre la posibilidad de reducción de la presión arterial a los pacientes tratados con fármacos hipotensores y tadalafilo.

Riociguat.

En estudios preclínicos se observó un efecto hipotensor aditivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. En estudios clínicos se demostró que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. No hay evidencia de beneficio clínico favorable de esta combinación en la población estudiada. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, está contraindicada.

Inhibidores de la 5-α-reductasa.

En un estudio clínico que comparó la administración concomitante de tadalafilo (5 mg)1 y finasterida (5 mg) frente a placebo y finasterida (5 mg) para aliviar los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata, no se observaron nuevas reacciones adversas. Sin embargo, como no se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar los efectos de tadalafilo e inhibidores de la 5-α-reductasa, debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la 5-α-reductasa.

Sustratos de CYP1A2 (por ejemplo teofilina).

En un estudio de farmacología clínica, la administración conjunta de tadalafilo (10 mg) con teofilina (inhibidor no selectivo de fosfodiesterasa) no mostró interacción farmacocinética. El único efecto farmacodinámico fue un ligero aumento de la frecuencia cardíaca. Debe considerarse la posibilidad de este efecto con la administración conjunta de tadalafilo y teofilina, aunque no tiene relevancia clínica.

Etinilestradiol y terbutalina.

El tadalafilo aumentó la biodisponibilidad de formas orales de medicamentos que contienen etinilestradiol. Este aumento de biodisponibilidad podría esperarse con la administración conjunta de terbutalina, aunque las consecuencias clínicas de esta combinación son desconocidas.

Alcohol.

El alcohol (concentración máxima media del 0,08 %) no afectó la acción del tadalafilo (10 o 20 mg). Tampoco se observaron cambios en la concentración de tadalafilo durante las tres horas siguientes tras la administración conjunta de alcohol y tadalafilo. El alcohol se administró de forma que se alcanzara la absorción máxima (ingesta rápida sin alimentos durante 2 horas tras la administración de alcohol). La administración de tadalafilo (20 mg) no provocó una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial con alcohol (0,7 g/kg), aunque en algunos pacientes se observó mareo postural e hipotensión ortostática. La administración de tadalafilo con dosis más bajas de alcohol (0,6 g/kg) no provocó hipotensión arterial, y el mareo se observó con la misma frecuencia que con el alcohol solo. El efecto del alcohol sobre las funciones cognitivas no se potenció con la administración concomitante de tadalafilo (10 mg).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450.

No se espera que el tadalafilo cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de medicamentos metabolizados por isoformas del CYP450. En estudios clínicos se ha demostrado que el tadalafilo no inhibe ni induce las isoformas CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Sustratos de CYP2C9 (por ejemplo R-varfarina).

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) de la S-varfarina o R-varfarina (sustratos de CYP2C9), ni sobre el tiempo de protrombina inducido por varfarina.

Ácido acetilsalicílico.

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico.

Medicamentos antidiabéticos.

No se han realizado estudios específicos de interacción entre el tadalafilo y medicamentos antidiabéticos.

1 Administrar los preparados de tadalafilo en la dosis adecuada.

Características de aplicación.

Antes de prescribir el medicamento Tadalafilo.

Antes de la administración del medicamento, el médico debe determinar la causa subyacente de la disfunción eréctil y prescribir el tratamiento adecuado.

Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben evaluar el estado del sistema cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un cierto riesgo cardiovascular asociado con la actividad sexual. El tadalafilo tiene un efecto vasodilatador que puede provocar una disminución leve y transitoria de la presión arterial y potenciar el efecto hipotensor de los nitratos.

No se conoce si el tadalafilo es eficaz en pacientes que han sido sometidos a cirugía pélvica o a prostatectomía radical sin preservación de los nervios.

Sistema cardiovascular.

Durante el período poscomercialización y/o en estudios clínicos, se han notificado eventos graves del sistema cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca, angina inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, dolor en el pecho, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes que presentaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial. Sin embargo, actualmente no es posible determinar con precisión si estos eventos están relacionados con los factores de riesgo, con el uso de tadalafilo, con la actividad sexual del paciente o con una combinación de estos u otros factores.

Debe tenerse precaución al administrar tadalafilo a pacientes que toman bloqueadores α1, ya que en algunos pacientes la administración concomitante de estos medicamentos puede provocar hipotensión sintomática. No se recomienda la combinación de tadalafilo con doxazosina.

Órganos de la visión.

Se han notificado casos de deterioro de la visión, incluyendo coriorretinopatía serosa central (CRSC) y neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), durante el uso de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. En la mayoría de los casos de CRSC, los síntomas desaparecieron espontáneamente tras la suspensión del tadalafilo. En cuanto a la NOIAN, el análisis de datos de estudios observacionales mostró un aumento del riesgo de desarrollar NOIAN aguda en hombres con disfunción eréctil tras el uso de tadalafilo u otros inhibidores de la PDE5. Dado que este riesgo puede aumentar en todos los pacientes que usan tadalafilo, el médico debe advertir al paciente sobre la necesidad de suspender inmediatamente el tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida súbita de la visión, alteración de la agudeza visual y/o distorsión visual (véase la sección «Contraindicaciones»).

Empeoramiento o pérdida súbita de la audición.

Se han notificado casos de pérdida súbita de la audición tras el uso de tadalafilo. Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo (como edad avanzada, diabetes, hipertensión o antecedentes de pérdida auditiva), los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de suspender el tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida súbita o empeoramiento de la audición.

Insuficiencia hepática.

Los datos clínicos sobre la seguridad del uso de una dosis única de tadalafilo en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados.

Antes de prescribir tadalafilo, el médico debe evaluar cuidadosamente el balance individual entre beneficios y riesgos del tratamiento.

Priapismo y deformidad anatómica del pene.

Si un paciente experimenta una erección que dura 4 horas o más, debe buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata de forma inmediata, el priapismo puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Debe tenerse precaución al administrar tadalafilo a pacientes con deformidades anatómicas del pene (como curvatura peneana, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o a pacientes con condiciones que puedan predisponer al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4.

Debe tenerse precaución al administrar tadalafilo a pacientes que toman inhibidores del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicina), ya que el uso concomitante con tadalafilo se asocia con un aumento de la exposición al tadalafilo (AUC) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con otros medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de tadalafilo en combinación con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil; por lo tanto, se debe informar a los pacientes que no deben tomar tadalafilo en combinación con estos medicamentos.

Lactosa.

El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que los pacientes con formas raras de intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo.

Un comprimido de 10 mg contiene 123,56 mg de monohidrato de lactosa; un comprimido de 20 mg contiene 247,12 mg de monohidrato de lactosa. Debe usarse con precaución en pacientes con diabetes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El tadalafilo no está indicado para su uso en mujeres.

Fertilidad. En dos estudios clínicos se determinó que no se espera alteración de la fertilidad en humanos, aunque en algunos hombres se observó una disminución de la concentración espermática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto del tadalafilo sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos es leve. Aunque la frecuencia de informes de mareo durante los estudios clínicos fue similar con placebo y con tadalafilo, los pacientes deben saber cómo les afecta el tadalafilo antes de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral. Se debe tomar el medicamento con el contenido recomendado de sustancia activa.

Hombres adultos.

La dosis recomendada es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes en los que el tadalafilo en dosis de 10 mg no produzca un efecto adecuado, puede administrarse una dosis de 20 mg.

El medicamento debe tomarse al menos 30 minutos antes de la actividad sexual esperada. La eficacia del tadalafilo se mantiene hasta 36 horas después de la administración de la dosis.

La frecuencia máxima recomendada de administración es una vez al día.

El tadalafilo en dosis de 10 mg y 20 mg está indicado para su uso antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda para su administración diaria.

Si se prevé un uso frecuente del medicamento (al menos dos veces por semana), puede ser más adecuado un régimen de administración diaria con dosis más bajas de tadalafilo, según la elección del paciente y la decisión del médico. Para estos pacientes, la dosis recomendada de tadalafilo es de 5 mg/día, aproximadamente a la misma hora. La dosis de tadalafilo puede reducirse a 2,5 mg/día\textsuperscript{1}, en función de la tolerancia individual. La conveniencia de un uso diario prolongado debe evaluarse periódicamente.

Grupos de pacientes especiales.

Hombres de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis.

Hombres con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg cuando se utilicen tabletas con la dosificación correspondiente.

Hombres con insuficiencia hepática. La dosis recomendada de tadalafilo es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. Los datos clínicos sobre la seguridad del uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados; en caso de prescripción, el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales. No existen datos sobre el uso de tadalafilo en dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática. Tampoco existen datos sobre el uso de tadalafilo en dosis de 2,5–5 mg\textsuperscript{1} una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, en caso de prescripción, el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales de la administración de tadalafilo en dosis de 2,5–5 mg\textsuperscript{1} una vez al día.

Hombres con diabetes mellitus. No se requiere ajuste de la dosis.

Niños. El medicamento no está indicado para su uso en niños.

Precauciones especiales para la eliminación. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos normativos vigentes.

\textsuperscript{1} Utilizar preparaciones de tadalafilo con la dosificación correspondiente.

Niños. El medicamento no está indicado para su uso en niños (menores de 18 años).

Sobredosis.

Síntomas. Tras la administración única de tadalafilo hasta 500 mg en voluntarios sanos y tras la administración múltiple de tadalafilo hasta 100 mg/día en pacientes, los efectos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas del medicamento.

Tratamiento. En caso de sobredosis, si es necesario, debe aplicarse un tratamiento sintomático estándar. La hemodiálisis tuvo un efecto insignificante sobre la eliminación del tadalafilo.

Efectos adversos

Los efectos indeseables más frecuentemente notificados durante el tratamiento de la disfunción eréctil fueron cefalea, dispepsia, dolor de espalda y mialgia, cuya frecuencia aumentaba con el incremento de la dosis del fármaco. Las reacciones adversas fueron generalmente de corta duración y de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos de cefalea con el uso diario del fármaco en dosis de 2,5 mg y 5 mg se presentaron durante los primeros 10-30 días tras el inicio del tratamiento.

La tabla siguiente contiene datos sobre reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y estudios clínicos controlados con placebo (que incluyeron en total 8022 pacientes que recibieron tadalafilo y 4422 pacientes que recibieron placebo), con la utilización de tadalafilo según necesidad y su uso diario para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Frecuente (≥ 1/100 ≤ 1/10)	Infrecuente (≥ 1/1000 ≤ 1/100)	Raro (≥ 1/10000 ≤ 1/1000)	Frecuencia desconocida
Trastornos del sistema inmunitario
	Reacciones de hipersensibilidad	Angioedema2
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Vertigo	Alteraciones de la circulación cerebral1 (incluyendo fenómenos hemorrágicos), pérdida de conciencia, ataque isquémico transitorio1, migraña2, convulsiones2, amnesia transitoria
Trastornos oculares
	Visión borrosa, sensación de dolor en los ojos	Defectos del campo visual, edema de párpados, hiperemia conjuntival, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION)2, oclusión de la vena de la retina2	Coriorretinopatía sérica central
Trastornos del oído y del laberinto
	Zumbidos en los oídos	Pérdida súbita de audición
Trastornos cardíacos1
	Taquicardia, palpitaciones	Infarto de miocardio, angina inestable2, arritmia ventricular2
Trastornos vasculares
Arores	Hipotensión arterial3, hipertensión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Obstrucción nasal	Disnea, epistaxis
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia	Dolor abdominal, vómitos, náuseas, reflujo gastroesofágico
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
	Erupción cutánea	Urticaria, síndrome de Stevens-Johnson2, dermatitis exfoliativa2, hiperhidrosis (sudoración excesiva)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Dolor de espalda, mialgia, dolor en las extremidades
Trastornos renales y urinarios
	Hematuria
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas
	Erección prolongada	Priapismo, hemorragia del pene, hematospermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
	Dolor en el pecho1, edemas periféricos, debilidad	Edema facial2, muerte cardíaca súbita1,2

1 La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovasculares en su historial (ver sección «Precauciones de uso»).

2 Reacciones adversas procedentes de estudios poscomercialización que no se observaron durante otros estudios clínicos.

3 Se notificó con mayor frecuencia cuando se utilizó tadalafilo junto con medicamentos antihipertensivos.

Reacciones adversas individuales. Se han notificado casos de anomalías en el ECG, principalmente bradicardia sinusal, con una frecuencia ligeramente mayor en pacientes que recibieron tadalafilo una vez al día, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de estas anomalías en el ECG no estuvieron asociadas con la aparición de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales. Los datos sobre el uso de tadalafilo en pacientes mayores de 65 años en estudios clínicos para el tratamiento de la disfunción eréctil son limitados. En estudios clínicos con uso de tadalafilo según necesidad para el tratamiento de la disfunción eréctil, la diarrea se presentó con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Para 10 mg: 4 ó 7 comprimidos recubiertos con película por blíster. 1 blíster por estuche de cartón.

Para 20 mg: 1, 4 ó 7 comprimidos recubiertos con película por blíster. 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Chilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Nº 273-A, Nanhai Avenue, Neshi High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570 314, China.