Сунитиниб-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Сунитиниб-Тева (Sunitinib-Teva)

Состав:

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула твердая содержит сунитиниба 12,5 мг или 25 мг, или 50 мг;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: маннит (Е 421), повидон К 25, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 12,5 мг: твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой умеренно-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом умеренно-оранжевого цвета с надписью «12.5» черными чернилами на крышечке;

капсулы твердые по 25 мг: твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой светло-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом умеренно-оранжевого цвета с надписью «25» черными чернилами на крышечке;

капсулы твердые по 50 мг: твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой светло-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом светло-оранжевого цвета с надписью «50» черными чернилами на крышечке.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ L01E X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Сунитиниб ингибирует множество тирозинкиназных рецепторов (RTK), участвующих в росте опухоли, неоангиогенезе, а также метастазировании рака. Сунитиниб является ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальных клеток линии (RET). Основной метаболит проявляет активность, схожую с таковой сунитиниба, что подтверждено результатами биохимического и клеточного анализа.

Фармакокинетика

Фармакокинетика сунитиниба оценивалась у 135 здоровых добровольцев и 266 пациентов с солидными опухолями. Фармакокинетические параметры были схожими у всех групп пациентов с солидными опухолями, которые исследовались, и у здоровых добровольцев.

При дозах в диапазоне 25–100 мг площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и Сmax увеличивались пропорционально дозе. При многократном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось его 3–4-кратное накопление, тогда как основной активный метаболит накапливался 7–10-кратно. Равновесная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита достигается в течение 10–14 дней. На 14-й день применения комбинированная концентрация сунитиниба и его активного метаболита в плазме крови составляет 62,9–101 нг/мл, что является целевой концентрацией, способной, согласно данным доклинических исследований, подавлять фосфорилирование рецепторов in vitro и вызывать остановку/уменьшение роста опухоли in vivo. Основной активный метаболит составляет от 23 % до 37 % общей концентрации. При многократном ежедневном применении или при повторных циклах в схемах дозирования фармакокинетика сунитиниба или основного активного метаболита существенно не изменяется.

Абсорбция

После перорального применения сунитиниба Cmax обычно достигается через 6–12 часов (время до достижения максимальной концентрации (tmax)). Пища не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляло соответственно 95 % и 90 %, без явной зависимости от концентрации. Объем распределения (Vd) был значительным — 2230 л, что свидетельствует о распределении в тканях.

Метаболические взаимодействия

Рассчитанные in vitro значения Ki для всех исследованных изоформ цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) свидетельствуют, что сунитиниб и его основной активный метаболит, вероятнее всего, не индуцируют в клинически значимой степени метаболизм других действующих веществ, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Биотрансформация

Сунитиниб в основном метаболизируется изоформой CYP3A4 с образованием его основного активного метаболита — дезэтилсунитиниба, который далее подвергается метаболическим превращениям под действием того же изофермента.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 из-за возможности изменения уровня сунитиниба в плазме крови (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Выведение происходит в основном с калом (61 %), почками выводится 16 % принятой дозы в виде неизменённого действующего вещества и метаболитов. Сунитиниб и его основной активный метаболит были основными веществами, обнаруженными в плазме, моче и кале, в количестве соответственно 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % от радиоактивно меченых объединённых образцов. Второстепенные метаболиты обнаруживались в моче и кале, но обычно отсутствовали в плазме. Общий клиренс при пероральном применении (CL/F) составлял 34–62 л/ч. После перорального применения здоровым добровольцам период полувыведения сунитиниба и его основного активного дезэтилметаболита составлял около 40–60 ч и 80–110 ч соответственно.

Применение одновременно с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами белка устойчивости рака молочной железы (BCRP)

In vitro сунитиниб является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. В исследовании А6181038 одновременное применение ингибитора BCRP гефитиниба не привело к клинически значимому изменению Cmax и AUC сунитиниба или суммарно сунитиниба и метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В этом многоцентровом открытом исследовании I/II фазы изучались безопасность/переносимость, максимальная переносимая доза и противоопухолевая активность сунитиниба в комбинации с гефитинибом у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (ПКК). Фармакокинетика гефитиниба (250 мг в сутки) и сунитиниба (37,5 мг [когорта 1, n=4] или 50 мг [когорта 2, n=7] в сутки в течение 4 недель с последующим перерывом на 2 недели) при совместном применении изучалась как второстепенная цель исследования.

Изменения фармакокинетических параметров сунитиниба не имели клинического значения и не указывали на какое-либо взаимодействие между препаратами исследования, однако, учитывая относительно небольшое количество участников испытания (т.е. N=7+4) и межсубъектную вариабельность фармакокинетических параметров умеренной и высокой степени, необходимо с осторожностью интерпретировать результаты этого испытания в отношении фармакокинетического взаимодействия между препаратами.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системная экспозиция сунитиниба после приема однократной дозы была схожей у пациентов с легкой или умеренной (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжелой (класс С по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью не изучалось.

В исследования, в которых участвовали пациенты с онкологическими заболеваниями, не включали тех, у кого показатели АЛТ или АСТ превышали > 2,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или > 5,0 × ВГН, если такое повышение было вызвано метастазами в печень.

Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что клиренс креатинина (CLcr) в пределах исследуемого диапазона (42–347 мл/мин) не влиял на кажущийся общий клиренс сунитиниба (CL/F). Системная экспозиция сунитиниба после применения однократной дозы была схожей у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин). Хотя сунитиниб и его основной метаболит не выводятся во время гемодиализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, наблюдалось снижение общей концентрации в организме сунитиниба на 47 %, а его основного метаболита — на 31 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Масса тела, функциональный статус. Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных показал отсутствие необходимости коррекции начальной дозы в зависимости от массы тела или функционального статуса по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG).

Пол. Имеющиеся данные свидетельствуют, что кажущийся общий клиренс (CL/F) сунитиниба у женщин может быть примерно на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы.

Дети. Опыт применения сунитиниба детям ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Завершены популяционные фармакокинетические анализы объединённых данных, полученных у взрослых пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и солидными опухолями и детей с солидными опухолями. Проводились последовательные анализы независимых переменных в моделях, чтобы оценить влияние возраста и размера тела (общая масса тела или площадь поверхности тела) и других ковариат на важные фармакокинетические параметры сунитиниба и его активного метаболита. Из исследованных переменных, связанных с возрастом и массой тела, возраст был важной ковариатой для кажущегося клиренса сунитиниба (чем меньше возраст ребёнка, тем ниже кажущийся клиренс). Также площадь поверхности тела была важной ковариатой для кажущегося клиренса активного метаболита (чем меньше площадь поверхности тела, тем ниже кажущийся клиренс).

Кроме этого, комплексный популяционный фармакокинетический анализ объединённых данных трёх исследований с участием детей (в двух участвовали пациенты детского возраста с солидными опухолями, в одном — с ГИСО; возраст: 6–11 лет и 12–17 лет) показал, что исходная площадь поверхности тела была важной ковариатой для кажущегося клиренса сунитиниба и его активного метаболита. На основании результатов этого анализа ожидается, что доза примерно 20 мг/м² ежедневно обеспечит у детей с площадью поверхности тела 1,10–1,87 м² уровень сунитиниба и его активного метаболита в плазме, сопоставимый (от 75 до 125 % AUC) с уровнем у взрослых с ГИСО, получающих сунитиниб ежедневно в дозе 50 мг по схеме 4/2 (AUC 1233 нг·ч/мл). Начальная доза сунитиниба, применяемая в исследованиях с участием детей, составляла 15 мг/м² (исходя из максимальной переносимой дозы, определённой в исследовании I фазы с увеличением дозы) и была повышена для детей с ГИСО до 22,5 мг/м², а позже — до 30 мг/м² (без превышения общей дозы 50 мг/сутки) в соответствии с показателями индивидуальной безопасности/переносимости у пациентов. Кроме этого, согласно опубликованным данным по пациентам детского возраста с ГИСО, рассчитанная начальная доза препарата составляла от 16,6 мг/м² до 36 мг/м² с увеличением до 40,4 мг/м² (без превышения общей дозы 50 мг/сутки).

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Сунитиниб-Тева показан для лечения неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей у взрослых после неэффективной терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости.

Метастатический почечно-клеточный рак (мПКР)

Сунитиниб-Тева показан для лечения прогрессирующего/метастатического почечно-клеточного рака у взрослых.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ)

Сунитиниб-Тева показан для лечения прогрессирующих неоперабельных или метастатических хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунитинибу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови

Влияние ингибиторов CYP3A4

У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы сунитиниба с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к повышению комбинированных значений [сунитиниб + основной метаболит] максимальной концентрации (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой (AUC0–∞) на 49 % и 51 % соответственно.

При применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, грейпфрутовым соком) возможно повышение концентраций сунитиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 или рассмотреть возможность использования альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не подавляет или минимально подавляет активность CYP3А4.

Если это невозможно, может возникнуть необходимость в снижении дозы сунитиниба до минимальной, составляющей 37,5 мг в сутки для лечения ГИСО и мПКР и 25 мг в сутки для лечения НЭОПЖ, с обеспечением тщательного мониторинга переносимости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ингибиторов белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Имеются ограниченные клинические данные о взаимодействии между сунитинибом и ингибиторами BCRP, вероятность взаимодействия между сунитинибом и другими ингибиторами BCRP не может быть исключена.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме

Влияние индукторов CYP3A4

У здоровых добровольцев применение однократной дозы сунитиниба одновременно с индуктором CYP3A4 рифампицином привело к снижению комбинированных значений [сунитиниб + основной метаболит] Cmax и AUC0–∞ на 23 % и 46 % соответственно.

При применении сунитиниба с сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или растительными препаратами, содержащими зверобой [Hypericum perforatum]) возможно снижение концентрации сунитиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с индукторами CYP3A4 или рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не индуцирует или минимально индуцирует активность CYP3А4. Если это невозможно, может возникнуть необходимость в постепенном увеличении дозы сунитиниба по 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки для лечения ГИСО и мПКР и до 62,5 мг в сутки для лечения НЭОПЖ) с обеспечением тщательного мониторинга переносимости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Следует избегать одновременного применения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку возможно снижение концентрации сунитиниба в плазме крови.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 из-за возможности повышения концентрации сунитиниба в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расстройства со стороны кожи и тканей

Пациентов следует предупредить о возможности обесцвечивания волос или кожи во время лечения сунитинибом. К другим возможным дерматологическим расстройствам относятся сухость, утолщение или трещины кожи, образование пузырьков или сыпи на ладонях и подошвах.

Вышеперечисленные реакции были некумулятивными, обычно обратимыми и, как правило, не требовали прекращения лечения. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно обратимой, исчезавшей после прекращения применения сунитиниба. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая случаи многоформной эритемы (МЭ), симптомы, характерные для синдрома Стивенса — Джонсона (ССД), и токсического эпидермального некролиза (ТЕН), некоторые из которых были летальными. При появлении признаков или симптомов ССД, ТЕН или МЭ (например, прогрессирующая сыпь на коже, часто с пузырями, или поражение слизистых оболочек) лечение сунитинибом следует прекратить. При подтверждении диагноза ССД или ТЕН лечение не возобновляют. В некоторых случаях при подозрении на МЭ наблюдалась переносимость возобновленной терапии сунитинибом в более низких дозах после исчезновения реакции; некоторые пациенты также получали сопутствующую терапию кортикостероидами или антигистаминными средствами (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровотечения и кровоизлияния из опухоли

К геморрагическим расстройствам, иногда с летальными исходами, о которых сообщалось в клинических исследованиях с применением сунитиниба и в период после регистрации, относятся желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг (см. раздел «Побочные реакции»).

К методам рутинной оценки геморрагических расстройств должны относиться общий клинический анализ крови и физикальное обследование.

Носовые кровотечения были наиболее частой геморрагической побочной реакцией, о которой сообщалось почти у половины пациентов с солидными опухолями, у которых наблюдались геморрагические расстройства. В некоторых случаях носовые кровотечения были тяжелыми, но крайне редко приводили к летальным исходам.

Сообщалось о случаях кровотечения из опухоли, иногда связанных с некрозом опухоли; некоторые из этих геморрагических событий были летальными. Кровотечение из опухоли может возникать внезапно, и у пациентов с опухолями легких может проявляться в виде тяжелого, угрожающего жизни кровохарканья или легочных кровотечений. Случаи легочных кровотечений, некоторые из которых имели летальные исходы, наблюдались в клинических исследованиях и в период после регистрации у пациентов, получавших лечение сунитинибом по поводу мРКК, ГИПС или рака легких.

Сунитиниб не утвержден для применения у пациентов с раком легких.

Пациенты, получающие сопутствующую терапию антикоагулянтами (например, варфарином, аценокумаролом), могут периодически проходить мониторинг показателей общего клинического анализа крови (тромбоцитов), факторов коагуляции (ПТ/МНО) и физикальное обследование.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

К наиболее часто сообщаемым побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта относятся диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль в полости рта; также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»).

Поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта может включать лекарственные средства, обладающие противорвотным, противодиарейным или антацидным действием. Сообщалось о серьезных, иногда летальных осложнениях со стороны желудочно-кишечной системы, включая перфорацию органов желудочно-кишечного тракта, у пациентов со злокачественными опухолями интраабдоминальной локализации, получавших лечение сунитинибом.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о развитии артериальной гипертензии во время применения сунитиниба, включая тяжелую форму (систолическое давление > 200 мм рт. ст. или диастолическое давление > 110 мм рт. ст.). Необходимо провести скрининг пациентов на наличие артериальной гипертензии с обеспечением надлежащего контроля состояния. Рекомендуется временно прервать лечение пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, не контролируемой медикаментозными средствами. Лечение может быть возобновлено после установления надлежащего контроля над артериальной гипертензией (см. раздел «Побочные реакции»).

Гематологические расстройства

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и снижении количества тромбоцитов во время лечения сунитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеупомянутые явления были некумулятивными, обычно обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одно из таких явлений в исследованиях III фазы не было летальным, однако в после регистрационный период редко поступали сообщения о гематологических расстройствах с летальными исходами, включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, и нейтропенические инфекции. Случаи анемии наблюдались на ранних и поздних этапах терапии сунитинибом. У пациентов, получающих лечение сунитинибом, необходимо в начале каждого цикла лечения определять показатели общего клинического анализа крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечные расстройства

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, сообщалось о сердечно-сосудистых расстройствах, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, снижение фракции выброса левого желудочка до показателей, выходящих за нижнюю границу нормы, миокардит, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, в отдельных случаях — летальные. Эти данные свидетельствуют о том, что сунитиниб повышает риск кардиомиопатии. У пациентов, получавших препарат, не было выявлено никаких особых дополнительных факторов риска развития кардиомиопатии, индуцированной сунитинибом, кроме специфических эффектов, обусловленных препаратом. Следует с осторожностью применять сунитиниб пациентам с повышенным риском развития вышеуказанных расстройств или с наличием таких расстройств в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых наблюдались сердечные расстройства в течение 12 месяцев до начала лечения сунитинибом, в частности инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), аортокоронарное шунтирование или шунтирование периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, исключались из клинических исследований сунитиниба. Неизвестно, повышается ли у пациентов с такими сопутствующими расстройствами риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением сунитиниба.

Лечащим врачам рекомендуется оценивать соотношение между этим риском и потенциальной пользой от применения сунитиниба. Необходимо обеспечить тщательный мониторинг клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения сунитинибом, особенно у пациентов с наличием факторов риска сердечных расстройств и/или ишемической болезнью сердца в анамнезе. Следует рассмотреть возможность определения ФВЛЖ на исходном этапе и периодически в течение лечения сунитинибом. У пациентов без факторов риска сердечных расстройств следует рассмотреть возможность определения фракции выброса на исходном этапе.

При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности рекомендуется отменить сунитиниб. У пациентов без клинических признаков застойной сердечной недостаточности с фракцией выброса < 50 % и > 20 % ниже исходного уровня применение сунитиниба следует прекратить и/или уменьшить его дозу.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдалось удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Удлинение интервала QT может привести к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Следует с осторожностью применять сунитиниб пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические препараты или лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, пациентам с соответствующими предшествующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушением электролитного баланса. Необходимо ограничить применение сунитиниба одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 из-за возможного повышения концентрации сунитиниба в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Венозные тромбоэмболии

У пациентов, получавших сунитиниб, сообщалось о венозных тромбоэмболических явлениях, связанных с лечением, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). В после регистрационный период сообщалось о случаях тромбоэмболии легочной артерии с летальными исходами.

Артериальные тромбоэмболии

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, возникали случаи артериальных тромбоэмболических явлений, иногда с летальными исходами. К наиболее распространенным явлениям относились острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и ишемический инсульт. Факторы риска, связанные с артериальными тромбоэмболиями, помимо основного злокачественного заболевания и возраста ≥ 65 лет, включают артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание.

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов сигнального пути VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) у пациентов с наличием артериальной гипертензии или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения сунитинибом необходимо тщательно оценить вероятность этих расстройств у пациентов с наличием таких факторов риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), которые иногда приводят к почечной недостаточности или летальному исходу, следует учитывать при возникновении гемолитической анемии, тромбоцитопении, усталости, колебаний неврологических проявлений, нарушения функции почек и лихорадки. Пациентам, у которых развивается ТМА, терапию сунитинибом следует прекратить, и требуется немедленное лечение. После прекращения лечения наблюдается обратимый эффект ТМА (см. раздел «Побочные реакции»).

Дисфункция щитовидной железы

Всем пациентам в начале лечения рекомендуется проводить лабораторное исследование функции щитовидной железы. Пациенты с уже существующим гипотиреозом или гипертиреозом должны получать стандартное лечение до начала применения сунитиниба. Во время лечения сунитинибом рутинный мониторинг функции щитовидной железы необходимо проводить каждые 3 месяца. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы во время лечения, а при возникновении любых признаков и/или симптомов, которые могут свидетельствовать о дисфункции щитовидной железы, необходимо проверить лабораторные показатели функции щитовидной железы в соответствии с клиническими показаниями. Пациенты, у которых развилась дисфункция щитовидной железы, должны получать лечение по стандартным схемам.

Случаи гипотиреоза наблюдались на ранних и поздних этапах лечения сунитинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит

У пациентов с различными солидными опухолями, получавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось признаками или симптомами панкреатита у пациентов с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях серьезных расстройств со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых имели летальные исходы. При наличии симптомов панкреатита необходимо прекратить применение сунитиниба и обеспечить надлежащее поддерживающее лечение.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалась гепатотоксичность. Случаи печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальные исходы, были отмечены у < 1 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб. Необходимо проводить мониторинг функциональных проб печени (уровни АЛТ, АСТ, билирубина) перед началом лечения, во время каждого цикла терапии и в соответствии с клиническими показаниями. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности следует отменить сунитиниб и обеспечить надлежащее поддерживающее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек

Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, иногда с летальными исходами.

К факторам риска, связанным с нарушением функции почек/почечной недостаточностью, у пациентов, получавших сунитиниб, относятся, помимо основного заболевания — почечно-клеточной карциномы, — пожилой возраст, сахарный диабет, существующее нарушение функции почек, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сепсис, обезвоживание/гиповолемия и рабдомиолиз. Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной или тяжелой протеинурией систематически не изучалась.

Сообщалось о случаях протеинурии и единичные случаи нефротического синдрома. Рекомендуется проводить исследование мочи на исходном этапе и контролировать пациентов на предмет возникновения или ухудшения протеинурии. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует отменить.

Фистулы

При образовании фистул лечение сунитинибом необходимо прекратить. Информация о продолжении применения сунитиниба у пациентов с фистулами ограничена (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения заживления ран

Сообщалось о случаях нарушения заживления ран во время лечения сунитинибом.

Официальные клинические исследования по изучению влияния сунитиниба на заживление ран не проводились. В целях профилактики рекомендуется временно прекратить лечение сунитинибом у пациентов, которым выполняются крупные хирургические вмешательства. Клинический опыт относительно времени возобновления терапии после крупных хирургических вмешательств ограничен. Следовательно, решение о возобновлении терапии сунитинибом после крупных хирургических вмешательств необходимо принимать на основании клинической оценки нормализации состояния после операции.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, сообщалось о случаях ОНЧ. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов, которые до начала лечения сунитинибом или одновременно получали внутривенно бисфосфонаты, для которых ОНЧ является идентифицированным риском. Поэтому следует с осторожностью применять одновременно или последовательно сунитиниб и внутривенные бисфосфонаты.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. Перед началом лечения сунитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения стоматологического обследования и соответствующих профилактических процедур. По возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур у пациентов, которые ранее получали или получают внутривенные бисфосфонаты (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При возникновении ангионевротического отека вследствие гиперчувствительности лечение сунитинибом необходимо прекратить и оказать стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки

В клинических исследованиях сунитиниба и в после регистрационный период сообщалось о случаях судорожных припадков. Пациенты с судорожными припадками и признаками/симптомами, характерными для синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как гипертензия, головная боль, снижение концентрации внимания, ухудшение когнитивной функции и потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль артериальной гипертензии. Рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба. После купирования припадка лечение может быть возобновлено по решению врача (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Случаи СЛО, иногда летальные, редко наблюдались в клинических исследованиях и в после регистрационный период у пациентов, получавших лечение сунитинибом. К факторам риска СЛО относятся высокая опухолевая нагрузка, существующая хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая реакция мочи. Следует обеспечить тщательный мониторинг состояния таких пациентов и лечение по клиническим показаниям, а также рассмотреть возможность профилактической гидратации.

Инфекции

Сообщалось о серьезных инфекциях, с нейтропенией или без, включая некоторые с летальными исходами. Известны редкие случаи некротизирующего фасциита, включая фасциит промежности, иногда летальные (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапию сунитинибом следует прекратить при возникновении у пациентов некротизирующего фасциита и немедленно начать надлежащее лечение.

Гипогликемия

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови, что в некоторых случаях сопровождалось клиническими симптомами и требовало госпитализации из-за потери пациентом сознания. При симптоматической гипогликемии лечение сунитинибом следует временно прекратить. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом для определения необходимости коррекции дозы антидиабетических препаратов с целью минимизации риска гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипераммониемическая энцефалопатия

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные эффекты»). У пациентов, у которых развивается летаргия неясной природы или изменяется психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующее клиническое лечение.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 капсуле твердой, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция для мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности в период лечения сунитинибом.

Беременность. Исследования с применением сунитиниба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, включая пороки развития плода. Сунитиниб не следует применять беременным и женщинам, не пользующимся эффективными средствами контрацепции, за исключением случаев, когда потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Если препарат применяется в период беременности или если пациентка забеременеет во время лечения сунитинибом, ее следует проинформировать о возможных рисках для плода.

Кормление грудью. Сунитиниб и/или его метаболиты выделяются в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко человека. Поскольку активные вещества, как правило, выделяются в грудное молоко человека и, учитывая возможность возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, женщины должны прекратить кормление грудью во время лечения сунитинибом.

Фертильность. Доклинические данные свидетельствуют, что фертильность мужчин и женщин может нарушаться в результате лечения сунитинибом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сунитиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о возможности возникновения у них головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы.

Лечение сунитинибом должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат применяется перорально, может приниматься независимо от приёма пищи. В случае пропуска приёма дозы не следует применять дополнительную дозу. Необходимо принять обычную назначенную дозу в следующий день.

Рекомендуемая доза при ГИСТ и мРКК

При ГИСТ и мРКК рекомендуемая доза Сунитиниба-Тева составляет 50 мг перорально один раз в сутки в течение 4 недель с последующим перерывом продолжительностью 2 недели (схема «4/2»).

Полный цикл лечения составляет 6 недель.

Рекомендуемая доза при НППЗ

При НППЗ рекомендуемая доза Сунитиниба-Тева составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки без запланированного перерыва в лечении.

Коррекция дозы

Безопасность и переносимость. При ГИСТ и мРКК возможно проведение модификации дозы с постепенным увеличением/уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Дневная доза не должна превышать 75 мг и не должна быть менее 25 мг.

При НППЗ возможно проведение модификации дозы с пошаговым увеличением/уменьшением каждый раз на 12,5 мг в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Максимальная доза, использовавшаяся в исследовании НППЗ фазы 3, составляла 50 мг в сутки.

Может возникнуть необходимость в временной отмене терапии в связи с индивидуальными показателями безопасности и переносимости.

Ингибиторы/индукторы CYP3A4. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с сильными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если это невозможно, может возникнуть необходимость в поэтапном повышении дозы сунитиниба каждый раз на 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки при ГИСТ и мРКК и до 62,5 мг в сутки при НППЗ) с обеспечением тщательного мониторинга переносимости.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если это невозможно, может возникнуть необходимость в снижении дозы сунитиниба до минимальной — 37,5 мг в сутки при ГИСТ и мРКК и до 25 мг в сутки при НППЗ — с обеспечением тщательного мониторинга переносимости.

Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего препарата, который вообще не влияет или минимально индуцирует или ингибирует CYP3A4.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность сунитиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако никакие рекомендации по дозировке не могут быть даны.

Пациенты пожилого возраста. Около трети всех пациентов в клинических исследованиях, получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. Значительных различий в безопасности или эффективности между пациентами младшего и старшего возраста не наблюдалось.

Нарушения функции печени. При применении сунитиниба пациентам с лёгкой или умеренной (классы A и B по шкале Чайлда — Пью) степенью нарушения функции печени коррекция начальной дозы не требуется. Применение сунитиниба не изучалось у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью) и поэтому не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции почек. При применении сунитиниба пациентам с нарушением функции почек (лёгкой или умеренной степени) или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Коррекция последующих доз должна выполняться с учётом индивидуальных показателей безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети. Безопасность и эффективность сунитиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Специфического антидота при передозировке сунитинибом не существует, лечение передозировки должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. При необходимости можно вывести неабсорбированный активный компонент с помощью рвоты или промывания желудка. Сообщалось о случаях передозировки, некоторые из них сопровождались побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности сунитиниба.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, иногда летальными, связанными с сунитинибом, являются почечная недостаточность, сердечная недостаточность, тромбоэмболия лёгочной артерии, перфорация органов желудочно-кишечного тракта и кровотечения (например, кровотечения из органов дыхания, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из опухолей, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг). Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (наблюдавшимися у пациентов в регистрационных исследованиях НКК, ГИСП и НППЗ) были снижение аппетита, нарушение вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи и ладонно-подошвенная эритродизестезия. Такие симптомы могут уменьшаться при продолжении лечения.

Во время лечения может развиться гипотиреоз. Гематологические нарушения (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) являются одними из наиболее частых побочных реакций на препарат.

Летальные случаи, кроме указанных в разделе «Особенности применения» или в разделе «Побочные реакции», считавшиеся, вероятно, связанными с лечением сунитинибом, включали полиорганную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальные кровотечения, недостаточность коры надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапную смерть.

Перечень побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в объединённой популяции пациентов с ГИСП, мНКК и НППЗ, состоящей из 7115 человек, с распределением по системам органов, частоте и степени тяжести (в соответствии с классификацией NCI-CTCAE). В этот перечень также включены побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях в пострегистрационный период. В пределах каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: вирусные инфекцииа, респираторные инфекцииb,*, абсцесс,*, грибковые инфекцииd, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожие, сепсисf,*. Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекцииg.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: тромботическая микроангиопатияh,*.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: повышенная чувствительность. Редко: ангионевротический отёк.

Со стороны эндокринной системы. Очень часто: гипотиреоз. Нечасто: гипертиреоз. Редко: тиреоидит.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: снижение аппетитаі. Часто: обезвоживание, гипогликемия. Редко: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики. Очень часто: бессонница. Часто: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль, изменение вкусаj. Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия. Нечасто: кровоизлияние в мозг*, острое нарушение мозгового кровообращения*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии*. Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения. Часто: периорбитальный отёк, отёк век, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокардаk,*, снижение фракции выбросаl. Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардаm,*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ. Редко: левожелудочковая недостаточность*, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны сосудов. Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия. Нечасто: кровотечение из опухоли*. Частота неизвестна: аневризмы и расслоение артерии*.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, носовые кровотечения, кашель. Часто: тромбоэмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, кровохарканье, одышка при физической нагрузке, боль в ротоглоткеn, заложенность носа, сухость в носу. Нечасто: лёгочные кровотечения*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматитo, боль в животеp, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровоточивость дёсен, образование язв в полости рта, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль в полости рта, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт в полости рта, отрыжка. Нечасто: желудочно-кишечная перфорацияq,*, панкреатит, анальная фистула, колитr, ишемический колитr.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: печеночная недостаточность*, холециститs,*, нарушение функции печени. Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: изменение цвета кожиt, ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи. Часто: шелушение кожи, кожная реакцияv, экзема, образование пузырьков, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтейw. Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса — Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей. Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине. Часто: боль в костях и мышцах, мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость. Нечасто: остеонекроз челюсти, фистулы*. Редко: рабдомиолиз*, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, гематурия, протеинурия. Нечасто: кровотечения мочевыводящих путей. Редко: нефротический синдром.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: воспаление слизистых оболочек, утомляемостьх, отёкy, пирексия. Часто: боль в груди, боль, гриппоподобные симптомы, озноб. Нечасто: нарушение заживления.

Исследования. Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов в крови, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазыz, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение креатинина в крови, повышение давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Нечасто: повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение тиреотропина в крови.

* Включая летальные случаи.

Нижеуказанные термины были объединены:

а Назофарингит и герпес полости рта.

b Бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония и инфекции респираторной системы.

с Абсцесс, абсцесс конечности, анальный абсцесс, абсцесс дёсен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, перианальный абсцесс, периректальный абсцесс, абсцесс прямой кишки, подкожный абсцесс, абсцесс зуба.

d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

e Воспаление подкожной клетчатки и инфекции кожи.

f Сепсис и септический шок.

g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i Снижение аппетита и анорексия.

j Дисгевзия, агевзия и нарушение вкусовых ощущений.

k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l Снижение/нарушение фракции выброса.

m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n Боль в ротоглотке и фаринголарингеальная боль.

o Стоматит и афтозный стоматит.

p Боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота.

q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

r Колит и ишемический колит.

s Холецистит и некалькулёзный холецистит.

t Желтое окрашивание кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

u Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, везикулёзная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и зудящая сыпь.

v Кожная реакция и расстройства со стороны кожи.

w Поражение и изменение цвета ногтей.

х Утомляемость и астения.

y Отёк лица, отёк и периферический отёк.

z Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии

Сообщалось о случаях серьёзных инфекций (с нейтропенией или без), иногда с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, включая фасциит промежности, иногда летальные (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической систем

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании ГИСП 3 фазы, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании мНКК 3 фазы и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании НППЗ 3 фазы. Снижение количества тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдалось соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании ГИСП 3 фазы, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в исследовании мНКК 3 фазы и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании НППЗ 3 фазы (см. «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях кровотечений у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании ГИСП 3 фазы, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших сунитиниб по поводу ранее не леченной мНКК, у 39 % наблюдались кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших IFN-α. У семнадцати (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с пятью (1,7 %) пациентами, получавшими IFN-α, наблюдались явления кровотечения 3 степени тяжести или выше. Среди пациентов, получавших сунитиниб для лечения цитокин-рефрактерной мНКК, 26 % имели кровотечения. Явления кровотечения, включая носовые кровотечения, наблюдались у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании НППЗ 3 фазы, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. «Особенности применения»).

В клинических исследованиях кровотечения из опухолей наблюдались у около 2 % пациентов с ГИСП.

Расстройства со стороны иммунной системы

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк (см. «Особенности применения»).

Расстройства со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз как побочная реакция наблюдался у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб в 2 исследованиях цитокин-рефрактерной мНКК, а также у 61 пациента (16 %), получавших сунитиниб, и у 3 пациентов (< 1 %) в группе применения IFN-α в исследовании ранее не леченной мНКК.

Кроме этого, повышение уровня тиреотропина наблюдалось у 4 пациентов с цитокин-рефрактерной НКК (2 %). В целом, 7 % пациентов с мНКК имели клинические или лабораторные признаки гипотиреоза, развившегося во время лечения. У 6,2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, и у 1 % пациентов с плацебо-группы наблюдался приобретённый гипотиреоз. В исследовании НППЗ 3 фазы гипотиреоз возник у 6 пациентов (7,2 %) в группе лечения сунитинибом и у 1 пациента (1,2 %) в группе, получавшей плацебо.

Проспективный мониторинг функции щитовидной железы проводился в 2 исследованиях у пациентов с раком молочной железы; сунитиниб не одобрен для применения пациентам с раком молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз наблюдался у 15 (13,6 %) пациентов из группы лечения сунитинибом и у 3 (2,9 %) пациентов из группы стандартной терапии. Повышение уровня тиреотропина в крови возникло у 1 (0,9 %) пациента из группы применения сунитиниба и не было выявлено в группе стандартной терапии. Случаи гипертиреоза отсутствовали среди лиц, лечившихся сунитинибом, а в группе стандартной терапии гипертиреоз наблюдался у 1 (1,0 %) пациента. В другом исследовании гипотиреоз был выявлен в целом у 31 (13 %) пациента из группы применения сунитиниба и у 2 (0,8 %) пациентов из группы лечения капецитабином. Повышение уровня тиреотропина в крови наблюдалось у 12 (5,0 %) пациентов, лечившихся сунитинибом, и не было выявлено в группе лечения капецитабином. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациентов из группы применения сунитиниба; в группе применения капецитабина гипертиреоз не наблюдался. Снижение концентрации тиреотропина в крови возникло у 3 (1,3 %) пациентов из группы лечения сунитинибом и отсутствовало в группе лечения капецитабином. Повышение концентрации Т4 наблюдалось у 2 (0,8 %) пациентов из группы применения сунитиниба и у 1 (0,4 %) пациента в группе применения капецитабина. Повышение концентрации Т3 наблюдалось у 1 (0,8 %) пациента из группы лечения сунитинибом и отсутствовало в группе лечения капецитабином. Все расстройства со стороны щитовидной железы были 1 или 2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения обмена веществ и питания

Более высокая частота случаев гипогликемии наблюдалась у пациентов с НППЗ по сравнению с пациентами с мНКК и ГИСП. Несмотря на это, большинство побочных явлений, о которых сообщалось в клинических исследованиях, считались не связанными с исследуемым лечением (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Во время клинических исследований сунитиниба и в пострегистрационный период поступило несколько сообщений (< 1 %) о случаях судорожных припадков и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, подтверждённого рентгенологически, иногда с летальным исходом. Судорожные припадки наблюдались у пациентов с рентгенологическими признаками метастазов в головной мозг и без них (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечные расстройства

В клинических исследованиях снижение ФВЛЖ на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы наблюдалось приблизительно у 2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, 4 % пациентов с цитокин-рефрактерной мНКК и 2 % пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Такое снижение ФВЛЖ не прогрессировало и часто уменьшалось при продолжении лечения. В испытании с участием пациентов с ранее не леченной мНКК значения ФВЛЖ ниже нижней границы нормы наблюдались у 27 % пациентов на фоне применения сунитиниба и у 15 % пациентов на фоне применения IFN-α. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, была диагностирована застойная сердечная недостаточность. Среди пациентов с ГИСП «сердечная недостаточность», «застойная сердечная недостаточность» или «левожелудочковая недостаточность» наблюдались у 1,2 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. В базовом исследовании ГИСП 3 фазы (N=312) сообщалось о летальных реакциях со стороны сердца, связанных с лечением, у 1 % пациентов в каждой группе (применение сунитиниба и плацебо). В испытании 2 фазы с участием пациентов с цитокин-рефрактерной мНКК у 0,9 % пациентов наблюдался летальный инфаркт миокарда в связи с лечением, а в испытании 3 фазы с участием пациентов с ранее не леченной мНКК 0,6 % лиц из группы применения IFN-α и 0 % лиц из группы применения сунитиниба имели летальные расстройства со стороны сердца. В испытании НППЗ 3 фазы у 1 (1 %) пациента, получавшего сунитиниб, наблюдалась летальная сердечная недостаточность в связи с лечением.

Сосудистые расстройства

Артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия является очень частой побочной реакцией, о которой сообщалось в клинических исследованиях. Доза сунитиниба была уменьшена или его применение временно приостановлено у приблизительно 2,7 % пациентов, у которых наблюдалась артериальная гипертензия. Ни у одного из этих пациентов лечение сунитинибом не было отменено. Сообщалось о тяжёлой артериальной гипертензии (> 200 мм рт. ст. систолическое давление или > 110 мм рт. ст. диастолическое давление) у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Случаи артериальной гипертензии наблюдались почти у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб по поводу ранее не леченной мНКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших IFN-α. Сообщалось о тяжёлой артериальной гипертензии у 12 % пациентов, ранее не леченных и входивших в группу применения сунитиниба, и у < 1 % пациентов из группы применения IFN-α. Артериальная гипертензия наблюдалась у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании НППЗ 3 фазы, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о тяжёлой артериальной гипертензии у 10 % пациентов с НППЗ из группы лечения сунитинибом и 3 % пациентов из плацебо-группы.

Венозные тромбоэмболии. Сообщалось о венозных тромбоэмболических явлениях, связанных с лечением, у около 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, включая ГИСП и НКК.

У семи (3 %) пациентов из группы лечения сунитинибом и ни одного пациента из плацебо-группы исследования ГИСП 3 фазы наблюдались венозные тромбоэмболические явления, из которых у 5 пациентов наблюдался тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени, а у 2 — 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после выявления ТГВ.

У 13 (3 %) пациентов, получавших сунитиниб в исследовании 3 фазы с участием пациентов с ранее не леченной мНКК, и у 4 пациентов (2 %) из двух исследований с участием пациентов с ранее не леченной цитокин-рефрактерной мНКК сообщалось о случаях венозных тромбоэмболических явлений. У девяти таких пациентов наблюдалась тромбоэмболия лёгочной артерии: 1 случай 2 степени и 8 случаев 4 степени. У восьми таких пациентов был ТГВ: 1 случай 1 степени, 2 случая 2 степени, 4 случая 3 степени и 1 случай 4 степени. Одному пациенту с тромбоэмболией лёгочной артерии в испытании с участием пациентов с цитокин-рефрактерной мНКК терапию препаратом временно приостановили.

Среди пациентов с ранее не леченной мНКК, получавших IFN-α, наблюдалось 6 (2 %) случаев венозных тромбоэмболических явлений. У 1 пациента (< 1 %) был ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) — тромбоэмболия лёгочной артерии 4 степени.

В исследовании 3 фазы с участием пациентов с НППЗ сообщалось о венозных тромбоэмболических явлениях у 1 (1,2 %) пациента из группы лечения сунитинибом и 5 (6,1 %) пациентов из плацебо-группы. Двое из этих пациентов из плацебо-группы имели ТГВ: 1 пациент 2 степени и 1 — 3 степени.

В регистрационных исследованиях с участием пациентов с ГИСП, мНКК и НППЗ летальных случаев не было зафиксировано. Случаи со смертельным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

У приблизительно 3,1 % пациентов с ГИСП и приблизительно 1,2 % пациентов с мНКК, получавших сунитиниб в исследованиях 3 фазы, отмечались случаи тромбоэмболии лёгочной артерии. У пациентов с НППЗ, лечившихся сунитинибом в испытании 3 фазы, тромбоэмболия лёгочной артерии не наблюдалась. В период пострегистрационного наблюдения зарегистрированы единичные случаи со смертельным исходом.

Пациенты, у которых наблюдалась тромбоэмболия лёгочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев, исключались из клинических испытаний с применением сунитиниба.

Расстройства со стороны лёгких (такие как одышка, плевральный выпот, тромбоэмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) возникали у около 17,8 % пациентов с ГИСП, приблизительно 26,7 % пациентов с мНКК и 12 % пациентов с НППЗ, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях 3 фазы.

У приблизительно 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и мНКК, получавших сунитиниб в клинических испытаниях, наблюдались расстройства со стороны лёгких.

Желудочно-кишечные расстройства

Панкреатит наблюдался нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб при ГИСП или мНКК. О случаях панкреатита, связанных с лечением, не сообщалось в исследовании 3 фазы у пациентов с НППЗ (см. раздел «Особенности применения»).

Известны летальные желудочно-кишечные кровотечения у 0,98 % пациентов с ГИСП, получавших плацебо в исследовании 3 фазы.

Гепатобилиарные расстройства

Сообщалось о случаях нарушения функции печени, включая отклонения от нормы функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно обратимой после прекращения применения сунитиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых с острой почечной недостаточностью. Пациентам с признаками или симптомами мышечной токсичности необходимо обеспечить стандартное лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях образования фистул, которые иногда связывались с некрозом опухолей и регрессом, в отдельных случаях со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях ОНЧС у пациентов, получавших сунитиниб, преимущественно у пациентов с идентифицированными факторами риска ОНЧС, такими как внутривенное введение бисфосфонатов и/или заболевания зубов в анамнезе, требовавшие проведения инвазивных стоматологических процедур (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования

Данные доклинических (in vitro и in vivo) исследований с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, свидетельствуют, что сунитиниб может подавлять фазу реполяризации потенциала действия сердечной мышцы (т.е. вызывать удлинение интервала QT).

Сообщалось об удлинении интервала QTc до более чем 500 мс и о изменениях по сравнению с исходным уровнем, превышавших 60 мс, соответственно у 0,5 % и 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями. Оба эти показателя считаются потенциально значимыми изменениями. При применении препарата в концентрациях, приблизительно вдвое превышающих терапевтические, сунитиниб приводил к удлинению интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте 20–87 лет с распространёнными злокачественными опухолями. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влияет на интервал QTc (определяемый как среднее изменение, скорректированное по плацебо, на уровне > 10 мс с верхней границей 90 % доверительного интервала (ДИ) > 15 мс) при применении терапевтических концентраций (3 день) с использованием метода суточной поправки на исходный уровень, и при концентрациях, превышающих терапевтические (9 день) — с использованием обоих методов поправки на исходный уровень. Ни у одного пациента показатель интервала QTc не превышал 500 мс. Хотя влияние препарата на интервал QTcF наблюдалось на 3 день через 24 часа после применения дозы (т.е. на фоне терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после приёма рекомендованной начальной дозы 50 мг), при использовании метода суточной поправки на исходный уровень клиническая значимость этого факта окончательно не установлена.

По результатам комплексной оценки серии ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось бы «тяжёлым» (т.е. ≥ 3 степени по CTCAE, версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница по сравнению с исходным значением интервала QTcF составляла 9 мс (90 % ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, приблизительно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница по сравнению с исходным значением интервала QTcF составляла 15,4 мс (90 % ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве позитивного контроля, показал максимальную среднюю разницу по сравнению с исходным значением интервала QTcF в 5,6 мс. Ни один пациент не подвергся влиянию на интервал QTc более чем на 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении мНКК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с мНКК анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, бевацизумаб-рефрактерного и цитокин-рефрактерного лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) лечились от ≥ 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом, возникли в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, частота которого постепенно увеличивалась со временем, и новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами побочных явлений, связанных с препаратом.

Дети

Профиль безопасности сунитиниба, приведённый ниже, основан на результатах исследования 1 фазы с повышением дозы, открытого исследования 2 фазы, нерандомизированного исследования 1/2 фазы и данных публикаций.

Было проведено исследование 1 фазы с пероральным применением сунитиниба и повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (от 18 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга.

Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство из которых были тяжёлыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и применявших антрациклины, по сравнению с детьми, не получавшими такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или не проводили облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Было проведено открытое исследование 2 фазы с участием 29 пациентов, 27 из которых — пациенты детского возраста (3–16 лет) и 2 — молодые взрослые пациенты (18–19 лет), имевшие рецидивную/прогрессирующую/рефрактерную глиому высокой степени злокачественности или эпендимому. Ни в одной группе не наблюдалось побочных реакций 5 степени. Наиболее частыми (≥ 10 %) побочными явлениями, связанными с лечением, были снижение количества нейтрофилов (6 [20,7 %] пациентов) и внутримозговое кровоизлияние (3 [10,3 %] пациента).

Было проведено нерандомизированное исследование 1/2 фазы с участием 6 детей (в возрасте 13–16 лет) с распространёнными неоперабельными ГИСП. Наиболее частыми побочными реакциями на лекарственное средство были диарея, тошнота, снижение количества лейкоцитов в крови, нейтропения и головная боль, наблюдавшиеся у 3 (50,0 %) пациентов каждая и были в основном 1 или 2 степени тяжести.

У 4 из 6 пациентов (66,7 %) отмечались побочные явления 3–4 степени, связанные с лечением (гипофосфатемия 3 степени, нейтропения и тромбоцитопения, каждое побочное явление у 1 пациента, и нейтропения 4 степени у 1 пациента). В этом исследовании не сообщалось о случаях серьёзных побочных явлений или побочных реакций 5 степени. По результатам клинического исследования и анализа публикаций, профиль безопасности соответствовал известному профилю безопасности для взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул твёрдых в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Ул. Эли Хурвиц 18, промзона, Кфар-Саба, Израиль.