Sunitinib Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Sunitinib Teva

Composizione:

Principio attivo: sunitinib;

1 capsula contiene sunitinib 12,5 mg o 25 mg o 50 mg;

Eccipienti:

contenuto della capsula: mannite (E 421), povidone K 25, croscarmellosa sodica, magnesio stearato;

involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 12,5 mg: capsula rigida in gelatina con cappuccio opaco di colore arancione medio e corpo opaco di colore arancione medio, con la scritta «12.5» in inchiostro nero sul cappuccio;

capsule da 25 mg: capsula rigida in gelatina con cappuccio opaco di colore arancione chiaro e corpo opaco di colore arancione medio, con la scritta «25» in inchiostro nero sul cappuccio;

capsule da 50 mg: capsula rigida in gelatina con cappuccio opaco di colore arancione chiaro e corpo opaco di colore arancione chiaro, con la scritta «50» in inchiostro nero sul cappuccio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi.

Codice ATC L01E X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Sunitinib inibisce diversi recettori tirosina chinasi (RTK) coinvolti nella crescita tumorale, nell'angiogenesi e nella metastatizzazione del cancro. Sunitinib è un inibitore dei recettori del fattore di crescita piastrinico (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (KIT), della tirosina chinasi simile a Fms-3 (FLT3), del recettore del fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e del recettore del fattore neurotrofico della linea cellulare gliale (RET). Il metabolita principale mostra un'attività simile a quella di sunitinib, come confermato dai risultati degli esami biochimici e cellulari.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. I parametri farmacocinetici sono risultati simili in tutti i gruppi di pazienti con tumori solidi studiati e nei volontari sani.

Nel range di dosi da 25 a 100 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione giornaliera ripetuta di sunitinib si osserva un accumulo di 3–4 volte per sunitinib e di 7–10 volte per il principale metabolita attivo. La concentrazione di equilibrio di sunitinib e del suo principale metabolita attivo viene raggiunta entro 10–14 giorni. Al giorno 14 dell'assunzione, la concentrazione combinata di sunitinib e del suo metabolita attivo nel plasma è compresa tra 62,9 e 101 ng/ml, che corrisponde alla concentrazione bersaglio in grado, secondo dati preclinici, di inibire la fosforilazione dei recettori in vitro e di indurre l'arresto/riduzione della crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo contribuisce dal 23% al 37% della concentrazione totale. Con l'assunzione giornaliera ripetuta o cicli ripetuti negli schemi posologici, la farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo non cambia in modo significativo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di sunitinib, la Cmax viene generalmente raggiunta entro 6–12 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax)). Il cibo non influenza la biodisponibilità di sunitinib.

Distribuzione

Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane in vitro è rispettivamente del 95% e del 90%, senza una dipendenza chiara dalla concentrazione. Il volume di distribuzione apparente (Vd) è ampio, pari a 2230 l, indicando una diffusione nei tessuti.

Interazioni metaboliche

I valori calcolati in vitro di Ki per tutte le isoforme del citocromo P450 (CYP) studiate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicano che sunitinib e il suo principale metabolita attivo probabilmente non inducono in modo clinicamente rilevante il metabolismo di altre sostanze attive che possono essere metabolizzate da questi enzimi.

Biotrasformazione

Sunitinib viene principalmente metabolizzato dall'isoforma CYP3A4, formando il principale metabolita attivo desetilsunitinib, che subisce ulteriori trasformazioni metaboliche per azione dello stesso isofermento.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di sunitinib con potenti induttori o inibitori di CYP3A4 a causa della possibile alterazione dei livelli plasmatici di sunitinib (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci (61%), mentre il 16% della dose assunta viene escreto dai reni come sostanza attiva invariata e metaboliti. Sunitinib e il suo principale metabolita attivo sono state le principali sostanze rilevate nel plasma, nelle urine e nelle feci, con percentuali rispettivamente del 91,5%, 86,4% e 73,8% dei campioni marcati radioattivamente. Altri metaboliti minori sono stati rilevati nelle urine e nelle feci, ma generalmente erano assenti nel plasma. Il chiarimento totale dopo somministrazione orale (CL/F) è compreso tra 34 e 62 l/ora. Dopo somministrazione orale a volontari sani, l'emivita di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetile è rispettivamente di circa 40–60 ore e 80–110 ore.

Somministrazione concomitante con medicinali che sono inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

In vitro, sunitinib è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP. Nello studio A6181038, la somministrazione concomitante con gefitinib, un inibitore di BCRP, non ha causato variazioni clinicamente significative di Cmax e AUC di sunitinib o della somma di sunitinib e metabolita (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In questo studio multicentrico aperto di fase 1/2 è stata valutata la sicurezza/tollerabilità, la dose massima tollerata e l'attività antitumorale di sunitinib in combinazione con gefitinib in pazienti con carcinoma renale metastatico (RCC). La farmacocinetica di gefitinib (250 mg al giorno) e di sunitinib (37,5 mg [coorte 1, n=4] o 50 mg [coorte 2, n=7] al giorno per 4 settimane seguite da una pausa di 2 settimane) con somministrazione concomitante è stata studiata come obiettivo secondario dello studio.

Le variazioni dei parametri farmacocinetici di sunitinib non hanno avuto rilevanza clinica e non hanno indicato alcuna interazione tra i farmaci in studio; tuttavia, considerando il numero relativamente ridotto di partecipanti allo studio (cioè N=7+4) e la variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici di grado moderato e alto, i risultati di questo studio devono essere interpretati con cautela riguardo all'eventuale interazione farmacocinetica tra i farmaci.

Gruppi particolari di pazienti

Insufficienza epatica. Sunitinib e il suo principale metabolita sono prevalentemente metabolizzati nel fegato. L'esposizione sistemica a sunitinib dopo una dose singola è risultata simile in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) e in pazienti con funzione epatica normale. L'uso di sunitinib in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) non è stato studiato.

Negli studi clinici su pazienti con patologie oncologiche sono stati esclusi coloro che presentavano valori di ALT o AST > 2,5 × LSN (limite superiore della norma) o > 5,0 × LSN se l'aumento era dovuto a metastasi epatiche.

Insufficienza renale. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che la clearance della creatinina (CLcr) nell'intervallo studiato (42–347 ml/min) non influisce sulla clearance apparente totale di sunitinib (CL/F). L'esposizione sistemica a sunitinib dopo una dose singola è risultata simile in pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e in pazienti con normale funzione renale (CLcr > 80 ml/min). Sebbene sunitinib e il suo principale metabolita non vengano eliminati durante emodialisi in pazienti con insufficienza renale terminale, si è osservata una riduzione del 47% della quantità totale di sunitinib e del 31% del suo principale metabolita rispetto ai pazienti con normale funzione renale.

Peso corporeo, stato funzionale. Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati demografici ha dimostrato che non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale in base al peso corporeo o allo stato funzionale secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Sesso. I dati disponibili indicano che la clearance apparente totale (CL/F) di sunitinib nelle donne può essere circa il 30% inferiore rispetto agli uomini, tuttavia questa differenza non richiede una correzione della dose iniziale.

Pediatria. L'esperienza con sunitinib nei bambini è limitata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati completati analisi farmacocinetiche di popolazione con dati combinati da pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e tumori solidi e da bambini con tumori solidi. Sono stati effettuati analisi sequenziali di variabili indipendenti sui modelli per valutare l'impatto di età e dimensioni corporee (peso corporeo totale o superficie corporea) e altre covariate sui parametri farmacocinetici chiave di sunitinib e del suo metabolita attivo. Tra le variabili studiate, l'età è risultata una covariata importante per la clearance apparente di sunitinib (minore età del bambino, minore clearance apparente). Analogamente, la superficie corporea è risultata una covariata importante per la clearance apparente del metabolita attivo (minore superficie corporea, minore clearance apparente).

Inoltre, un'analisi farmacocinetica di popolazione combinata con dati di 3 studi su bambini (in 2 studi partecipavano pazienti pediatrici con tumori solidi e in 1 con GIST; età: 6–11 anni e 12–17 anni) ha mostrato che la superficie corporea basale è una covariata importante per la clearance apparente di sunitinib e del suo metabolita attivo. Sulla base dei risultati di questo studio, si prevede che una dose di circa 20 mg/m² al giorno garantisca nei bambini con superficie corporea compresa tra 1,10 e 1,87 m² livelli plasmatici di sunitinib e del suo metabolita attivo paragonabili (dal 75 al 125% dell'AUC) a quelli osservati negli adulti con GIST che ricevono sunitinib a 50 mg al giorno secondo lo schema 4/2 (AUC 1233 ng·h/ml). La dose iniziale di sunitinib utilizzata negli studi pediatrici era di 15 mg/m² (basata sulla dose massima tollerata determinata in uno studio di fase 1 con aumento progressivo della dose) ed è stata aumentata nei bambini con GIST fino a 22,5 mg/m² e successivamente a 30 mg/m² (senza superare la dose totale di 50 mg/giorno), in base ai parametri di sicurezza/tollerabilità individuale. Inoltre, secondo dati pubblicati su pazienti pediatrici con GIST, la dose iniziale calcolata variava da 16,6 mg/m² a 36 mg/m², aumentando fino a 40,4 mg/m² (senza superare la dose totale di 50 mg/giorno).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neoplasie stromali gastrointestinali (GIST)

Sunitinib Teva è indicato per il trattamento di neoplasie stromali gastrointestinali maligne non resecabili e/o metastatiche negli adulti dopo un trattamento inefficace con imatinib a causa di resistenza o intolleranza.

Carcinoma renale metastatico (mRCC)

Sunitinib Teva è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico/progressivo negli adulti.

Neoplasie neuroendocrine del pancreas (pNET)

Sunitinib Teva è indicato per il trattamento di neoplasie neuroendocrine ben differenziate del pancreas non resecabili o metastatiche in progressione negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al sunitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib

Effetto degli inibitori del CYP3A4

In volontari sani, la somministrazione contemporanea di una dose singola di sunitinib con il potente inibitore del CYP3A4 chetoconazolo ha determinato un aumento del 49% e del 51% rispettivamente dei valori combinati [sunitinib + metabolita principale] di concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC0–∞).

L'uso concomitante di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) potrebbe aumentare le concentrazioni di sunitinib. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 oppure si deve considerare l'uso di un farmaco concomitante alternativo che non inibisca o inibisca minimamente l'attività del CYP3A4.

Se ciò non è possibile, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di sunitinib alla minima dose disponibile, pari a 37,5 mg al giorno per il trattamento della GIST e del mRCC e a 25 mg al giorno per il trattamento del pNET, con un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto degli inibitori della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP)

I dati clinici disponibili sull'interazione tra sunitinib e inibitori della BCRP sono limitati; tuttavia, non si può escludere la possibilità di interazioni tra sunitinib e altri inibitori della BCRP.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib

Effetto degli induttori del CYP3A4

In volontari sani, la somministrazione contemporanea di una dose singola di sunitinib con l'induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione del 23% e del 46% rispettivamente dei valori combinati [sunitinib + metabolita principale] di Cmax e AUC0–∞.

L'uso concomitante di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) potrebbe ridurre la concentrazione di sunitinib. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante con induttori del CYP3A4 oppure si deve considerare l'uso di un farmaco concomitante alternativo che non induca o induca minimamente l'attività del CYP3A4. Se ciò non è possibile, potrebbe rendersi necessario un aumento graduale della dose di sunitinib di 12,5 mg (fino a 87,5 mg al giorno per il trattamento della GIST e del mRCC e fino a 62,5 mg al giorno per il trattamento del pNET), con un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche di impiego.

È necessario evitare l’uso concomitante del medicinale con potenti induttori del CYP3A4, poiché potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica di sunitinib.

È necessario evitare l’uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi della cute e dei tessuti

I pazienti devono essere informati della possibile decolorazione dei capelli o della pelle durante il trattamento con sunitinib. Altri possibili disturbi dermatologici comprendono secchezza, ispessimento o screpolature della cute, formazione di vesciche o eruzioni cutanee sulle piante dei piedi e dei palmi delle mani.

Queste reazioni descritte in precedenza non sono cumulative, di solito sono reversibili e generalmente non richiedono l’interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile, che si risolveva dopo l’interruzione del sunitinib. Sono stati riportati gravi reazioni cutanee, inclusi casi di eritema multiforme (EM), sintomi tipici del sindrome di Stevens-Johnson (SSG) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni con esito fatale. In caso di comparsa di segni o sintomi di SSG, NET o EM (ad esempio eruzioni cutanee progressive, spesso con vesciche, o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di SSG o NET, il trattamento non deve essere ripreso. In alcuni casi, in caso di sospetto EM, è stata osservata tollerabilità al ripristino della terapia con sunitinib a dosi inferiori dopo la scomparsa della reazione; alcuni pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con corticosteroidi o antistaminici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Emorragie e sanguinamenti tumorali

Tra i disturbi emorragici, talvolta con esito fatale, riportati negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-marketing, vi sono emorragie gastrointestinali, emorragie delle vie respiratorie, delle vie urinarie e sanguinamenti cerebrali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I metodi di valutazione routinaria dei disturbi emorragici devono includere emocromo completo e esame fisico.

Le epistassi sono state la reazione emorragica indesiderata più comune, riportata in quasi la metà dei pazienti con tumori solidi nei quali si sono verificati disturbi emorragici. In alcuni casi le epistassi sono state gravi, ma molto raramente hanno avuto esito fatale.

Sono stati riportati casi di sanguinamento tumorale, talvolta associati alla necrosi tumorale; alcuni di questi eventi emorragici sono stati fatali. I sanguinamenti tumorali possono insorgere improvvisamente e nei pazienti con tumori polmonari possono manifestarsi come emottisi gravi e potenzialmente letali o emorragie polmonari. Casi di emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti trattati con sunitinib per RCC avanzato, GIST o cancro del polmone.

Sunitinib non è approvato per l’uso in pazienti con cancro del polmone.

I pazienti che ricevono terapia concomitante con anticoagulanti (ad esempio warfarin, acenocumarolo) possono essere sottoposti periodicamente a monitoraggio dell’emocromo completo (piastrine), dei fattori di coagulazione (PT/INR) e dell’esame fisico.

Disturbi gastrointestinali

Tra le reazioni indesiderate più comuni a carico del tratto gastrointestinale vi sono diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale; sono stati inoltre riportati casi di esofagite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La terapia di supporto per le reazioni indesiderate gastrointestinali può includere farmaci con proprietà antiemetica, antidiarroica o antacidica. Sono stati riportati gravi complicanze gastrointestinali, talvolta letali, compresa la perforazione degli organi del tratto gastrointestinale, in pazienti con tumori maligni intraddominali trattati con sunitinib.

Ipertensione arteriosa

È stato riportato lo sviluppo di ipertensione arteriosa durante il trattamento con sunitinib, inclusa la forma grave (pressione sistolica > 200 mmHg o pressione diastolica > 110 mmHg). È necessario effettuare uno screening dei pazienti per l’ipertensione arteriosa e garantire un adeguato controllo. Si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento nei pazienti con ipertensione arteriosa grave non controllata farmacologicamente. Il trattamento può essere ripreso dopo che è stato raggiunto un adeguato controllo dell’ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematologici

È stato riportato un abbassamento del conte assoluto dei neutrofili e una riduzione del numero di piastrine durante il trattamento con sunitinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali fenomeni erano non cumulativi, generalmente reversibili e di solito non richiedevano l’interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di fase 3 è stato fatale, tuttavia nel periodo post-marketing sono stati raramente riportati disturbi ematologici con esito fatale, inclusi sanguinamenti associati a trombocitopenia e infezioni neutropeniche. Sono stati osservati casi di anemia nelle fasi iniziali e tardive del trattamento con sunitinib. Nei pazienti in trattamento con sunitinib è necessario determinare i parametri dell’emocromo completo all’inizio di ogni ciclo di trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi cardiaci

Nei pazienti trattati con sunitinib sono stati riportati disturbi cardiovascolari, inclusi scompenso cardiaco, cardiomiopatia, riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro a livelli al di sotto del limite inferiore della norma, miocardite, ischemia miocardica e infarto miocardico, talvolta con esito fatale. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati con il medicinale non sono stati identificati particolari fattori di rischio aggiuntivi per lo sviluppo di cardiomiopatia indotta da sunitinib, oltre agli effetti specifici del farmaco. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti con un rischio aumentato di sviluppare i disturbi sopra descritti o con anamnesi di tali disturbi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con disturbi cardiaci nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento con sunitinib, in particolare infarto miocardico (inclusa angina instabile/grave), bypass aortocoronarico o bypass delle arterie periferiche, scompenso cardiaco congestizio sintomatico, ictus acuto, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib. Non è noto se il rischio di disfunzione del ventricolo sinistro associato all’uso di sunitinib aumenti nei pazienti con queste comorbilità.

Ai medici si raccomanda di valutare il rapporto tra questo rischio e il potenziale beneficio dell’uso di sunitinib. È necessario garantire un attento monitoraggio dei segni e sintomi clinici di scompenso cardiaco durante il trattamento con sunitinib, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per disturbi cardiaci e/o con anamnesi di cardiopatia ischemica. Si deve considerare la possibilità di determinare la FEVS all’inizio e periodicamente durante il trattamento con sunitinib. Nei pazienti senza fattori di rischio per disturbi cardiaci, si raccomanda di considerare la determinazione della frazione di eiezione all’inizio.

In caso di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco, si raccomanda di interrompere sunitinib. Nei pazienti senza segni clinici di scompenso cardiaco ma con frazione di eiezione < 50% e > 20% al di sotto del valore basale, l’uso di sunitinib deve essere interrotto e/o la dose ridotta.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti che hanno ricevuto sunitinib sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. Il prolungamento dell’intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, in pazienti che assumono farmaci antiaritmici o medicinali che possono prolungare l’intervallo QT, in pazienti con patologie cardiache preesistenti, bradicardia o squilibrio elettrolitico. È necessario limitare l’uso concomitante di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4 a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

Nei pazienti trattati con sunitinib sono stati riportati eventi tromboembolici venosi legati al trattamento, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di embolia polmonare con esito fatale.

Tromboembolia arteriosa

Nei pazienti trattati con sunitinib si sono verificati eventi tromboembolici arteriosi, talvolta con esito fatale. Gli eventi più comuni comprendono ictus acuto, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico. I fattori di rischio associati alla tromboembolia arteriosa, oltre alla patologia maligna di base e all’età ≥ 65 anni, comprendono ipertensione arteriosa, diabete mellito e tromboembolia pregressa.

Aneurismi e dissecazione arteriosa

L’uso di inibitori della via di segnalazione VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare) in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazione delle arterie. Prima dell’inizio del trattamento con sunitinib è necessario valutare attentamente la probabilità di questi disturbi in pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o anamnesi di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (TMA)

La diagnosi di TMA, inclusa la purpura trombotica trombocitopenica (TTP) e il sindrome emolitico-uremico (HUS), che talvolta può portare a insufficienza renale o esito fatale, deve essere considerata in caso di anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, fluttuazione dei sintomi neurologici, alterazione della funzionalità renale e febbre. Nei pazienti in cui si sviluppa TMA, la terapia con sunitinib deve essere interrotta e deve essere avviato immediatamente un trattamento. Dopo l’interruzione del trattamento si osserva un effetto reversibile della TMA (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disfunzione della tiroide

A tutti i pazienti all’inizio del trattamento si raccomanda di eseguire un esame di laboratorio della funzionalità tiroidea. I pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo preesistente devono ricevere un trattamento standard prima dell’inizio del trattamento con sunitinib. Durante il trattamento con sunitinib, il monitoraggio della funzionalità tiroidea deve essere effettuato ogni 3 mesi. Inoltre, è necessario osservare attentamente i pazienti per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento e, in caso di comparsa di qualsiasi segno e/o sintomo che possa indicare disfunzione tiroidea, è necessario verificare i parametri di laboratorio della funzionalità tiroidea in base alle indicazioni cliniche. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono ricevere trattamento secondo schemi standard.

Casi di ipotiroidismo sono stati osservati nelle fasi iniziali e tardive del trattamento con sunitinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite

Nei pazienti con vari tumori solidi trattati con sunitinib è stata osservata un’aumentata attività della lipasi e dell’amilasi nel siero. L’aumento dell’attività della lipasi è stato transitorio e generalmente non è stato associato a segni o sintomi di pancreatite nei pazienti con vari tumori solidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di gravi disturbi del pancreas, alcuni con esito fatale. In caso di sintomi di pancreatite, è necessario interrompere il trattamento con sunitinib e garantire un adeguato trattamento di supporto.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con sunitinib è stata osservata epatotossicità. Casi di insufficienza epatica, alcuni con esito fatale, sono stati osservati in < 1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. È necessario monitorare le prove di funzionalità epatica (livelli di ALT, AST, bilirubina) prima dell’inizio del trattamento, durante ogni ciclo di terapia e in base alle indicazioni cliniche. In caso di segni o sintomi di insufficienza epatica, sunitinib deve essere interrotto e deve essere garantito un adeguato trattamento di supporto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, talvolta con esito fatale.

I fattori di rischio associati all’alterazione della funzionalità renale/insufficienza renale nei pazienti trattati con sunitinib, oltre alla malattia di base (carcinoma a cellule renali), comprendono età avanzata, diabete mellito, alterazione preesistente della funzionalità renale, scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi. La sicurezza del proseguimento del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria moderata o grave non è stata studiata sistematicamente.

Sono stati riportati casi di proteinuria e singoli casi di sindrome nefrotica. Si raccomanda di eseguire un esame delle urine all’inizio e di monitorare i pazienti per la comparsa o il peggioramento della proteinuria. Nei pazienti con sindrome nefrotica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto.

Fistole

In caso di formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni sul proseguimento dell’uso di sunitinib in pazienti con fistole sono limitate (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni della guarigione delle ferite

Sono stati riportati casi di alterazioni della guarigione delle ferite durante il trattamento con sunitinib.

Non sono stati condotti studi clinici ufficiali per valutare l’impatto di sunitinib sulla guarigione delle ferite. A scopo precauzionale, si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con sunitinib nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori. L’esperienza clinica riguardo al momento del ripristino della terapia dopo interventi chirurgici maggiori è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo interventi chirurgici maggiori deve essere presa in base alla valutazione clinica della normalizzazione dello stato post-operatorio.

Necrosi ossea della mascella (ONM)

Nei pazienti trattati con sunitinib sono stati riportati casi di ONM. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti che avevano ricevuto o stavano ricevendo contemporaneamente bisfosfonati endovenosi prima dell’inizio del trattamento con sunitinib, per i quali l’ONM è un rischio identificato. Pertanto, sunitinib deve essere usato con cautela in associazione o in sequenza con bisfosfonati endovenosi.

Anche le procedure odontoiatriche invasive sono un fattore di rischio identificato. Prima dell’inizio del trattamento con sunitinib, si deve considerare la possibilità di effettuare un esame odontoiatrico e le appropriate procedure preventive. Ove possibile, si dovrebbero evitare procedure odontoiatriche invasive nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto o stanno ricevendo bisfosfonati endovenosi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità/angioedema

In caso di angioedema dovuto a ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e deve essere fornita assistenza medica standard (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Convulsioni

Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi tipici del sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), come ipertensione, cefalea, riduzione della concentrazione, deterioramento della funzione mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, richiedono monitoraggio e terapia medica, compreso il controllo dell’ipertensione arteriosa. Si raccomanda di interrompere temporaneamente l’uso di sunitinib. Dopo la risoluzione dell’attacco, il trattamento può essere ripreso secondo decisione del medico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Casi di SLT, talvolta fatali, sono stati raramente osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per SLT comprendono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione arteriosa e pH urinario acido. È necessario garantire un attento monitoraggio di tali pazienti e un trattamento in base alle indicazioni cliniche, nonché considerare la possibilità di idratazione profilattica.

Infezioni

Sono state riportate infezioni gravi, con o senza neutropenia, inclusi alcuni casi con esito fatale. Sono noti casi rari di fascite necrotizzante, inclusa la fascite del perineo, talvolta fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La terapia con sunitinib deve essere interrotta in caso di fascite necrotizzante nei pazienti e deve essere immediatamente iniziato un trattamento adeguato.

Ipopoglicemia

Nei pazienti trattati con sunitinib è stato riportato un abbassamento del livello di glucosio nel sangue, che in alcuni casi ha comportato sintomi clinici e richiesto ricovero ospedaliero a causa di perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere temporaneamente interrotto. È necessario monitorare regolarmente il livello di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete per determinare la necessità di aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici al fine di minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Encefalopatia da iperammoniemia

Durante l’uso di sunitinib è stata osservata encefalopatia da iperammoniemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui si sviluppa letargia di origine sconosciuta o alterazioni dello stato mentale, si deve misurare il livello di ammoniaca e iniziare un trattamento clinico appropriato.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

Controlli contraccettivi per uomini e donne. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di usare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento con sunitinib.

Gravidanza. Studi con sunitinib in donne in gravidanza non sono stati condotti. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva, inclusi difetti congeniti. Sunitinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza o a donne che non usano metodi contraccettivi efficaci, eccetto nei casi in cui il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Se il medicinale viene usato durante la gravidanza o se una paziente diventa incinta durante il trattamento con sunitinib, deve essere informata dei possibili rischi per il feto.

Allattamento al seno. Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle ratti. Non è noto se sunitinib o il suo metabolita principale attivo siano escreti nel latte materno umano. Poiché le sostanze attive sono generalmente escrete nel latte materno umano e considerando la possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, le donne devono interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con sunitinib.

Fertilità. Dati preclinici indicano che la fertilità di uomini e donne può essere compromessa dal trattamento con sunitinib.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sunitinib ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento con sunitinib.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con sunitinib deve essere prescritto da un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici. Il medicinale va assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. In caso di dose dimenticata, non si deve assumere una dose aggiuntiva, ma proseguire con la dose abituale il giorno successivo.

Dose raccomandata per GIST e mRCC

Per GIST e mRCC, la dose raccomandata di Sunitinib Teva è di 50 mg per via orale una volta al giorno per 4 settimane consecutive, seguite da un intervallo di 2 settimane (schema "4/2").

Un ciclo completo di trattamento dura 6 settimane.

Dose raccomandata per GEP-NET

Per GEP-NET, la dose raccomandata di Sunitinib Teva è di 37,5 mg per via orale una volta al giorno senza interruzioni programmate nel trattamento.

Adattamento del dosaggio

Sicurezza e tollerabilità. Per GIST e mRCC, è possibile modificare la dose in incrementi o decrementi graduali di 12,5 mg, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale. La dose giornaliera non deve superare i 75 mg né essere inferiore a 25 mg.

Per GEP-NET, è possibile modificare la dose in incrementi o decrementi graduali di 12,5 mg, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale. La dose massima utilizzata nello studio di fase 3 per GEP-NET è stata di 50 mg al giorno.

Potrebbe rendersi necessaria una sospensione temporanea della terapia in base alla sicurezza e tollerabilità individuale.

Inibitori/induttori del CYP3A4. Si deve evitare l'uso concomitante di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina (vedi sezioni "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso" e "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Se ciò non è possibile, potrebbe rendersi necessario un aumento graduale della dose di sunitinib di 12,5 mg alla volta (fino a un massimo di 87,5 mg al giorno per GIST e mRCC e fino a 62,5 mg al giorno per GEP-NET), con rigoroso monitoraggio della tollerabilità.

Si deve evitare l'uso concomitante di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4, come il chetoconazolo (vedi sezioni "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso" e "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Se ciò non è possibile, potrebbe rendersi necessario ridurre la dose di sunitinib alla dose minima di 37,5 mg al giorno per GIST e mRCC e a 25 mg al giorno per GEP-NET, con rigoroso monitoraggio della tollerabilità.

Si deve considerare la possibilità di scegliere un trattamento concomitante alternativo che non influenzi o che influenzi minimamente il CYP3A4.

Popolazioni particolari

Bambini. La sicurezza e l'efficacia di sunitinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

I dati disponibili sono descritti nelle sezioni "Proprietà farmacologiche" e "Effetti indesiderati", ma non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti anziani. Circa un terzo dei pazienti negli studi clinici trattati con sunitinib aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti più giovani e più anziani.

Disfunzione epatica. Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di sunitinib nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh). L'uso di sunitinib non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) e pertanto non è raccomandato (vedi sezione "Proprietà farmacologiche").

Disfunzione renale. Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di sunitinib nei pazienti con compromissione renale (lieve o moderata) o in stadio terminale di insufficienza renale in emodialisi. L'aggiustamento delle dosi successive deve essere effettuato in base alla sicurezza e tollerabilità individuale (vedi sezione "Proprietà farmacologiche").

Bambini. La sicurezza e l'efficacia di sunitinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di sunitinib; il trattamento deve consistere in misure di supporto generali. Se indicato, la sostanza attiva non assorbita può essere rimossa provocando il vomito o mediante lavanda gastrica. Sono stati riportati casi di sovradosaggio, alcuni dei quali associati a reazioni avverse coerenti con il noto profilo di sicurezza di sunitinib.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più gravi, talvolta letali, associate a sunitinib sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione degli organi del tratto gastrointestinale e sanguinamenti (ad esempio emorragie respiratorie, emorragie gastrointestinali, emorragie da tumore, vie urinarie ed emorragie cerebrali). Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate nei pazienti negli studi clinici di RCC, GIST e PNET) sono state riduzione dell'appetito, alterazione del gusto, ipertensione arteriosa, affaticamento, disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della pelle ed eritrodisestesia palmare-piantare. Questi sintomi possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento.

Durante il trattamento può svilupparsi ipotiroidismo. Le alterazioni ematologiche (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia) sono tra le reazioni avverse più comuni al farmaco.

I casi letali, oltre a quelli indicati nella sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» o nella sezione «Effetti indesiderati», ritenuti probabilmente correlati al trattamento con sunitinib, comprendono insufficienza multiorgano, coagulazione intravasale disseminata, emorragie peritoneali, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Elenco delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate nella popolazione combinata di pazienti con GIST, mRCC e PNET, composta da 7115 soggetti, classificate per sistemi/organi, frequenza e gravità (secondo la classificazione NCI-CTCAE). A questo elenco sono incluse anche le reazioni avverse osservate negli studi clinici nel periodo post-marketing. All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Frequente: infezioni viralia, infezioni respiratorieb,*, ascesso,*, infezioni fungined, infezioni delle vie urinarie, infezioni della pellee, setticemi f,*. Non frequente: fascite necrotizzante*, infezioni batterianeg.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto frequente: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia. Frequente: linfopenia. Non frequente: pancitopenia. Raro: microangiopatia tromboticah,*.

Patologie del sistema immunitario. Non frequente: ipersensibilità. Raro: angioedema.

Patologie del sistema endocrino. Molto frequente: ipotiroidismo. Non frequente: ipertiroidismo. Raro: tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto frequente: riduzione dell'appetitoi. Frequente: disidratazione, ipoglicemia. Raro: sindrome da lisi tumorale*.

Patologie del sistema nervoso. Molto frequente: capogiri, cefalea, alterazione del gustoj. Frequente: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia. Non frequente: emorragia cerebrale*, ictus acuto*, attacco ischemico transitorio. Raro: sindrome da encefalopatia leucoencefalopatia posteriore reversibile*. Frequenza non nota: encefalopatia iperamoniemica.

Patologie dell'occhio. Frequente: edema periorbitale, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva.

Patologie cardiache. Frequente: ischemia miocardica k,*, riduzione della frazione di eiezione l. Non frequente: scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico m,*, insufficienza cardiaca*, cardiomiopatia*, versamento pericardico, prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Raro: insufficienza ventricolare sinistra*, tachicardia ventricolare parossistica a torsione di punta.

Patologie vascolari. Molto frequente: ipertensione arteriosa. Frequente: trombosi venosa profonda, vampate, iperemia. Non frequente: emorragia da tumore*. Frequenza non nota: aneurismi e dissecazione arteriosa*.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino. Molto frequente: dispnea, epistassi, tosse. Frequente: embolia polmonare*, versamento pleurico*, emottisi, dispnea da sforzo, dolore alla faringogola n, naso chiuso, secchezza nasale. Non frequente: emorragie polmonari*, insufficienza respiratoria*.

Patologie gastrointestinali. Molto frequente: stomatiteo, dolore addominalep, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, costipazione. Frequente: malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale*, esofagite*, meteorismo, disagio addominale, emorragia rettale, sanguinamento gengivale, formazione di ulcere orali, proctalgia, cheiliti, emorroidi, glossodinia, dolore orale, secchezza orale, flatulenza, disagio orale, eruttazione. Non frequente: perforazione gastrointestinaleq,*, pancreatite, fistola anale, coliter, colite ischemica r.

Patologie epatobiliari. Non frequente: insufficienza epatica*, colecistite s,*, alterazione della funzionalità epatica. Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto frequente: alterazione del colore della pelle t, eritrodisestesia palmare-piantare, eruzioni cutanee, alterazione del colore dei capelli, secchezza della pelle. Frequente: desquamazione cutanea, reazione cutaneav, eczema, formazione di vesciche, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione della pelle, lesioni cutanee, ipercheratosi, dermatite, alterazioni unguealiw. Raro: eritema multiforme*, sindrome di Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrolisi epidermica tossica*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto frequente: dolore agli arti, artralgia, dolore alla schiena. Frequente: dolore osseo e muscolare, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare. Non frequente: osteonecrosi della mandibola, fistole*. Raro: rabdomiolisi*, miopatia.

Patologie renali e delle vie urinarie. Frequente: insufficienza renale*, insufficienza renale acuta*, ematuria, proteinuria. Non frequente: emorragie delle vie urinarie. Raro: sindrome nefrotica.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto frequente: infiammazione delle mucose, affaticamentox, edema y, piressia. Frequente: dolore al petto, dolore, sintomi simil-influenzali, brividi. Non frequente: alterazioni della cicatrizzazione.

Esami diagnostici. Frequente: perdita di peso, riduzione del numero di leucociti nel sangue, aumento del livello di lipasi, riduzione del numero di piastrine, riduzione dell'emoglobina, aumento dell'amilasi z, aumento dell'AST, aumento dell'ALT, aumento della creatinina nel sangue, aumento della pressione, aumento dell'acido urico nel sangue. Non frequente: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento della tireotropina nel sangue.

* Compresi casi letali.

I termini seguenti sono stati raggruppati:

a Faringite nasale ed erpes orale.

b Bronchite, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni del sistema respiratorio.

c Ascesso, ascesso degli arti, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso epatico, ascesso del pancreas, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso del retto, ascesso sottocutaneo, ascesso dentale.

d Candidosi dell'esofago e candidosi orale.

e Flegmone e infezioni della pelle.

f Setticemia e shock settico.

g Ascesso addominale, setticemia addominale, diverticolite e osteomielite.

h Microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica ed emorragia emolitico-uremica.

i Riduzione dell'appetito e anoressia.

j Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto.

k Sindrome coronarica acuta, angina, angina instabile, occlusione dell'arteria coronaria e ischemia miocardica.

l Riduzione/difetto della frazione di eiezione.

m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico e infarto miocardico asintomatico.

n Dolore alla faringogola e dolore faringo-laringeo.

o Stomatite e stomatite aftosa.

p Dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome.

q Perforazione gastrointestinale e perforazione intestinale.

r Colite e colite ischemica.

s Colecistite e colecistite non calcolosa.

t Colorazione gialla della pelle, alterazione del colore della pelle e alterazione della pigmentazione.

u Dermatite simile alla psoriasi, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione vescicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione pruriginosa.

v Reazione cutanea e disturbi della pelle.

w Lesioni e alterazione del colore delle unghie.

x Affaticamento e astenia.

y Edema facciale, edema e edema periferico.

z Aumento dei livelli di amilasi.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Infezioni e infestazioni

Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), talvolta con esito letale. Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, compresa quella della regione perineale, talvolta letale (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati riportati cali della conta assoluta di neutrofili di grado 3 e 4 rispettivamente nel 10% e 1,7% dei pazienti nello studio di fase 3 su GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti nello studio di fase 3 su mRCC e nel 13% e 2,4% dei pazienti nello studio di fase 3 su PNET. Riduzioni della conta piastrinica di grado 3 e 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,7% e 0,4% dei pazienti nello studio di fase 3 su GIST, nell'8,2% e 1,1% dei pazienti nello studio di fase 3 su mRCC e nel 3,7% e 1,2% dei pazienti nello studio di fase 3 su PNET (vedi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Sono stati riportati sanguinamenti nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su GIST, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti trattati con sunitinib per RCC non precedentemente trattato, il 39% ha avuto emorragie rispetto all'11% dei pazienti trattati con IFN-α. In diciassette (4,5%) pazienti trattati con sunitinib, rispetto a 5 (1,7%) pazienti trattati con IFN-α, si sono verificate emorragie di grado 3 o superiore. Tra i pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di RCC refrattario ai citochine, il 26% ha avuto emorragie. Emorragie, comprese epistassi, sono state osservate nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su PNET rispetto al 9,85% dei pazienti trattati con placebo (vedi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Negli studi clinici, emorragie da tumore sono state osservate in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Patologie del sistema immunitario

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema (vedi «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Patologie del sistema endocrino

L'ipotiroidismo come reazione avversa è stato osservato in 7 pazienti (4%) trattati con sunitinib in 2 studi su RCC refrattario ai citochine, e in 61 pazienti (16%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (< 1%) nel gruppo trattato con IFN-α nello studio su RCC non precedentemente trattato.

Inoltre, un aumento della tireotropina è stato osservato in 4 pazienti con RCC refrattario ai citochine (2%). Nel complesso, il 7% dei pazienti con RCC ha mostrato segni clinici o di laboratorio di ipotiroidismo sviluppatosi durante il trattamento. Il 6,2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib e l'1% dei pazienti del gruppo placebo hanno sviluppato ipotiroidismo acquisito. Nello studio di fase 3 su PNET, l'ipotiroidismo si è verificato in 6 pazienti (7,2%) nel gruppo trattato con sunitinib e in 1 paziente (1,2%) nel gruppo trattato con placebo.

Il monitoraggio prospettico della funzionalità tiroidea è stato effettuato in 2 studi su pazienti con carcinoma mammario; sunitinib non è approvato per l'uso in pazienti con carcinoma mammario. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 15 (13,6%) pazienti del gruppo trattato con sunitinib e in 3 (2,9%) pazienti del gruppo di terapia standard. Un aumento della tireotropina nel sangue si è verificato in 1 (0,9%) paziente del gruppo trattato con sunitinib e non è stato rilevato nel gruppo di terapia standard. Nessun caso di ipertiroidismo è stato osservato tra i pazienti trattati con sunitinib, mentre nel gruppo di terapia standard l'ipertiroidismo è stato osservato in 1 (1,0%) paziente. In un altro studio, l'ipotiroidismo è stato rilevato complessivamente in 31 (13%) pazienti del gruppo trattato con sunitinib e in 2 (0,8%) pazienti del gruppo trattato con capecitabina. Un aumento della tireotropina nel sangue è stato osservato in 12 (5,0%) pazienti trattati con sunitinib e non è stato rilevato nel gruppo trattato con capecitabina. L'ipertiroidismo è stato osservato in 4 (1,7%) pazienti del gruppo trattato con sunitinib; nel gruppo trattato con capecitabina non è stato osservato ipertiroidismo. Una riduzione della concentrazione di tireotropina nel sangue si è verificata in 3 (1,3%) pazienti del gruppo trattato con sunitinib ed è stata assente nel gruppo trattato con capecitabina. Un aumento della concentrazione di T4 è stato osservato in 2 (0,8%) pazienti del gruppo trattato con sunitinib e in 1 (0,4%) paziente del gruppo trattato con capecitabina. Un aumento della concentrazione di T3 è stato osservato in 1 (0,8%) paziente del gruppo trattato con sunitinib ed è stato assente nel gruppo trattato con capecitabina. Tutti i disturbi della tiroide sono stati di grado 1 o 2 (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Una maggiore frequenza di ipoglicemia è stata osservata nei pazienti con PNET rispetto ai pazienti con mRCC e GIST. Tuttavia, la maggior parte degli effetti indesiderati riportati negli studi clinici è stata considerata non correlata al trattamento in studio (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Patologie del sistema nervoso

Durante gli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-marketing sono stati riportati diversi casi (< 1%) di convulsioni e di sindrome da encefalopatia leucoencefalopatia posteriore reversibile, confermata radiologicamente, talvolta con esito letale. Convulsioni sono state osservate in pazienti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Patologie cardiache

Negli studi clinici, una riduzione della FEVC di ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore della norma è stata osservata in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con RCC refrattario ai citochine e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Tale riduzione della FEVC non è progredita e spesso si è ridotta con la prosecuzione del trattamento. In uno studio su pazienti con RCC non precedentemente trattato, valori di FEVC al di sotto del limite inferiore della norma sono stati osservati nel 27% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 15% dei pazienti trattati con IFN-α. In due pazienti (< 1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia. Tra i pazienti con GIST, «insufficienza cardiaca», «scompenso cardiaco congestizio» o «insufficienza ventricolare sinistra» sono stati osservati nell'1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio di fase 3 di base su GIST (N=312) sono state riportate reazioni cardiache letali correlate al trattamento nell'1% dei pazienti in ciascun gruppo (trattamento con sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con RCC refrattario ai citochine, l'0,9% dei pazienti ha avuto infarto miocardico letale correlato al trattamento, e in uno studio di fase 3 su pazienti con RCC non precedentemente trattato, lo 0,6% dei soggetti nel gruppo trattato con IFN-α e lo 0% dei soggetti nel gruppo trattato con sunitinib hanno avuto disturbi cardiaci letali. In uno studio di fase 3 su PNET, in 1 (1%) paziente trattato con sunitinib è stata osservata insufficienza cardiaca letale correlata al trattamento.

Patologie vascolari

Ipertensione arteriosa. L'ipertensione arteriosa è una reazione avversa molto frequente riportata negli studi clinici. La dose di sunitinib è stata ridotta o la somministrazione è stata temporaneamente interrotta in circa il 2,7% dei pazienti in cui si è verificata ipertensione arteriosa. In nessuno di questi pazienti il trattamento con sunitinib è stato interrotto. Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa grave (> 200 mmHg di pressione sistolica o > 110 mmHg di pressione diastolica) nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Casi di ipertensione arteriosa sono stati osservati in quasi il 33,9% dei pazienti trattati con sunitinib per RCC non precedentemente trattato, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con IFN-α. Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa grave nel 12% dei pazienti precedentemente non trattati e appartenenti al gruppo trattato con sunitinib e in < 1% dei pazienti del gruppo trattato con IFN-α. L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 26,5% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su PNET, rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con placebo. Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa grave nel 10% dei pazienti con PNET del gruppo trattato con sunitinib e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo.

Embolie venose trombotiche. Sono stati riportati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento in circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi che hanno ricevuto sunitinib negli studi clinici, inclusi GIST e RCC.

Sette pazienti (3%) del gruppo trattato con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo nello studio di fase 3 su GIST hanno avuto eventi tromboembolici venosi, di cui 5 pazienti hanno avuto trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e 2 di grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti con GIST hanno interrotto il trattamento dopo la diagnosi di TVP.

In 13 (3%) pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su RCC non precedentemente trattato e in 4 pazienti (2%) nei due studi su RCC non precedentemente trattato e refrattario ai citochine sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi. In nove di questi pazienti si è verificata embolia polmonare: 1 caso di grado 2 e 8 casi di grado 4. Otto di questi pazienti hanno avuto TVP: 1 caso di grado 1, 2 casi di grado 2, 4 casi di grado 3 e 1 caso di grado 4. A un paziente con embolia polmonare nello studio su RCC refrattario ai citochine è stata temporaneamente interrotta la terapia con il farmaco.

Tra i pazienti con RCC non precedentemente trattato trattati con IFN-α, sono stati osservati 6 (2%) casi di eventi tromboembolici venosi. Un paziente (< 1%) ha avuto TVP di grado 3 e 5 pazienti (1%) hanno avuto embolia polmonare di grado 4.

Nello studio di fase 3 su PNET sono stati riportati eventi tromboembolici venosi in 1 (1,2%) paziente del gruppo trattato con sunitinib e in 5 (6,1%) pazienti del gruppo placebo. Due di questi pazienti del gruppo placebo hanno avuto TVP: 1 paziente di grado 2 e 1 di grado 3.

Negli studi registrativi su pazienti con GIST, mRCC e PNET non sono stati registrati casi letali. Casi con esito letale sono stati osservati nel periodo post-marketing.

Circa il 3,1% dei pazienti con GIST e circa l'1,2% dei pazienti con mRCC trattati con sunitinib negli studi di fase 3 hanno avuto embolia polmonare. Nei pazienti con PNET trattati con sunitinib nello studio di fase 3, embolia polmonare non è stata osservata. Nel periodo di sorveglianza post-marketing sono stati registrati casi isolati con esito letale.

I pazienti con embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Disturbi polmonari (come dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) si sono verificati in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, circa il 26,7% dei pazienti con mRCC e il 12% dei pazienti con PNET che hanno ricevuto sunitinib negli studi registrativi di fase 3.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e mRCC, che hanno ricevuto sunitinib negli studi clinici, hanno avuto disturbi polmonari.

Disturbi gastrointestinali

La pancreatite si è verificata non frequentemente (< 1%) nei pazienti trattati con sunitinib per GIST o mRCC. Non sono stati riportati casi di pancreatite correlati al trattamento nello studio di fase 3 su pazienti con PNET (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Sono noti casi letali di emorragia gastrointestinale nello 0,98% dei pazienti con GIST trattati con placebo nello studio di fase 3.

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, inclusi valori anomali dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibili dopo l'interruzione di sunitinib (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni con insufficienza renale acuta. Ai pazienti con segni o sintomi di tossicità muscolare deve essere fornito un trattamento standard (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta correlati alla necrosi e regressione del tumore, in singoli casi con esito letale (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola (ONM) in pazienti trattati con sunitinib, prevalentemente in pazienti con fattori di rischio identificati per ONM, come l'infusione endovenosa di bifosfonati e/o patologie dentali anamnestiche che richiedevano procedure odontoiatriche invasive (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Esami diagnostici

Dati da studi preclinici (in vitro e in vivo) con dosi superiori a quelle raccomandate per l'uomo indicano che sunitinib può inibire la fase di ripolarizzazione del potenziale d'azione del muscolo cardiaco (cioè causare un prolungamento dell'intervallo QT).

Sono stati riportati prolungamenti dell'intervallo QTc oltre i 500 ms e variazioni rispetto ai livelli basali superiori a 60 ms, rispettivamente nello 0,5% e 1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi. Entrambi questi parametri sono considerati cambiamenti potenzialmente significativi. Alla somministrazione di concentrazioni approssimativamente doppie rispetto a quelle terapeutiche, sunitinib ha causato un prolungamento dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fredericia).

Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio con 24 pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni con tumori maligni diffusi. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib influenza l'intervallo QTc (definito come variazione media corretta per placebo > 10 ms con limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 90% > 15 ms) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di aggiustamento giornaliero rispetto al valore basale, e a concentrazioni superiori alla terapia (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di aggiustamento rispetto al valore basale. In nessun paziente il valore dell'intervallo QTc è stato > 500 ms. Sebbene l'effetto del farmaco sull'intervallo QTcF sia stato osservato al giorno 3, 24 ore dopo la somministrazione della dose (cioè alla concentrazione terapeutica nel plasma prevista dopo l'assunzione della dose iniziale raccomandata di 50 mg), utilizzando il metodo di aggiustamento giornaliero rispetto al valore basale, la rilevanza clinica di questo fatto non è definitivamente chiarita.

Sulla base di una valutazione complessiva delle ECG seriali nei periodi corrispondenti a concentrazioni terapeutiche o superiori a quelle terapeutiche, in nessun paziente nella popolazione valutabile o nei pazienti randomizzati è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc considerato «grave» (cioè ≥ grado 3 secondo CTCAE, versione 3.0).

Alle concentrazioni terapeutiche nel plasma, la differenza media massima rispetto al valore iniziale dell'intervallo QTcF è stata di 9 ms (IC 90%: 15,1 ms). A concentrazioni approssimativamente doppie rispetto a quelle terapeutiche, la differenza media massima rispetto al valore iniziale dell'intervallo QTcF è stata di 15,4 ms (IC 90%: 22,4 ms). La moxifloxacina (400 mg), utilizzata come controllo positivo, ha mostrato una differenza media massima rispetto al valore iniziale dell'intervallo QTcF di 5,6 ms. Nessun paziente ha mostrato un effetto sull'intervallo QTc superiore a 2 gradi (CTCAE, versione 3.0) (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Sicurezza a lungo termine nel trattamento del mRCC

La sicurezza a lungo termine di sunitinib nei pazienti con mRCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti nei regimi di trattamento di prima linea, bevacizumab-refrattario e citochine-refrattario, su 5739 pazienti, di cui 807 (14%) trattati da ≥ 2 anni fino a 6 anni. Negli 807 pazienti che hanno ricevuto un trattamento prolungato con sunitinib, la maggior parte degli effetti indesiderati correlati al farmaco si sono verificati nei primi 6 mesi-1 anno, quindi sono rimasti stabili o la loro frequenza è diminuita nel tempo, ad eccezione dell'ipotiroidismo, la cui frequenza è aumentata gradualmente nel tempo, con nuovi casi che si sono verificati durante il periodo di 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a nuovi tipi di effetti indesiderati correlati al farmaco.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di sunitinib riportato di seguito si basa sui risultati di uno studio di fase 1 con aumento del dosaggio, uno studio aperto di fase 2, uno studio non comparativo di fase 1/2 e dati pubblicati.

È stato condotto uno studio di fase 1 con somministrazione orale di sunitinib e aumento del dosaggio con 35 pazienti, 30 dei quali bambini (da 3 a 17 anni) e 5 giovani adulti (da 18 a 21 anni) con tumori solidi refrattari, la maggior parte dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale.

Tutti i partecipanti allo studio hanno riportato reazioni avverse, la maggior parte delle quali gravi (grado di tossicità ≥ 3) e comprendenti cardiotoxicità. Le reazioni avverse più comuni sono state tossicità gastrointestinale, neutropenia, aumento dell'affaticamento, aumento dell'ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache è risultato maggiore nei bambini precedentemente sottoposti a radioterapia al torace e trattati con antracicline, rispetto ai bambini che non hanno ricevuto tale trattamento. Per il gruppo di pazienti che non avevano precedentemente ricevuto antracicline o radioterapia al torace, è stata stabilita la dose massima tollerata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

È stato condotto uno studio aperto di fase 2 con 29 pazienti, 27 dei quali bambini (3-16 anni) e 2 giovani adulti (18-19 anni), con glioma di alto grado recidivante/progressivo/refrattario o ependimoma. In nessun gruppo sono state osservate reazioni avverse di grado 5. Le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) correlate al trattamento sono state riduzione del numero di neutrofili (6 [20,7%] pazienti) ed emorragia intracranica (3 [10,3%] pazienti).

È stato condotto uno studio non comparativo di fase 1/2 con 6 bambini (età 13-16 anni) con GIST avanzati inoperabili. Le reazioni avverse più comuni al farmaco sono state diarrea, nausea, riduzione del numero di leucociti nel sangue, neutropenia e cefalea, osservate in 3 (50,0%) pazienti ciascuna e prevalentemente di grado 1 o 2.

In 4 su 6 pazienti (66,7%) sono state osservate reazioni avverse di grado 3-4 correlate al trattamento (ipofosfatemia di grado 3, neutropenia e trombocitopenia, ciascuna in 1 paziente, e neutropenia di grado 4 in 1 paziente). In questo studio non sono stati riportati casi di reazioni avverse gravi o di grado 5. Sulla base dei risultati dello studio clinico e dell'analisi delle pubblicazioni, il profilo di sicurezza corrispondeva al profilo di sicurezza noto per gli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 7 capsule dure in blister; 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività. Via Eli Hurvitz 18, Zona Industriale, Kfar-Saba, Israele.