Сумилар

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СУМИЛАР (SUMILAR)

Состав:

действующие вещества: амлодипина бенсулат, рамиприл;

1 твёрдая капсула содержит:

5 мг/5 мг: 6,934 мг амлодипина бензуслата, эквивалентно 5 мг амлодипина в свободной основе, и

5 мг рамиприла или

10 мг/10 мг: 13,868 мг амлодипина бензуслата, эквивалентно 10 мг амлодипина в свободной основе, и

10 мг рамиприла или

10 мг/5 мг: 13,868 мг амлодипина бензуслата, эквивалентно 10 мг амлодипина в свободной основе, и

5 мг рамиприла или

\u>5 мг/10 мг: 6,934 мг амлодипина бензуслата, эквивалентно 5 мг амлодипина в свободной основе, и

10 мг рамиприла;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный с низким содержанием влаги, натрия крахмалгликолят (тип A), натрия стеарилфумарат;

оболочка капсулы 10 мг/5 мг; 5 мг/5 мг; 5 мг/10 мг: диоксид титана (Е 171), желатин, оксид железа красный (Е 172);

\u>оболочка капсулы 10 мг/10 мг: оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

\u>Капсулы твёрдые 5 мг/5 мг: твёрдые желатиновые капсулы размера №1, колпачок непрозрачного розового цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

\u>Капсулы твёрдые 10 мг/10 мг: твёрдые желатиновые капсулы размера №1, колпачок непрозрачного коричневого цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

\u>Капсулы твёрдые 10 мг/5 мг: твёрдые желатиновые капсулы размера №1, колпачок непрозрачного красно-коричневого цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

\u>Капсулы твёрдые 5 мг/10 мг: твёрдые желатиновые капсулы размера №1, колпачок непрозрачного тёмно-розового цвета, корпус непрозрачного белого цвета, содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Рамиприл и амлодипин. Код АТХ С09В В07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II), который катализирует превращение ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор — ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение содержания ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. В среднем, ответ на монотерапию ингибиторами АПФ у пациентов негроидной расы (афро-карибского региона) с артериальной гипертензией (обычно в группах с низким уровнем ренина и гипертензией) был менее выраженным, чем у представителей других рас.

Фармакодинамическое действие

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не наблюдаются существенные изменения скорости почечного плазмотока и клубочковой фильтрации. У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл снижает артериальное давление как в положении лёжа, так и стоя, не увеличивая частоту сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект начинается через 1–2 часа после приёма препарата, достигает максимума через 3–6 часов и сохраняется в течение 24 часов.

Максимальное снижение артериального давления обычно достигается через 3–4 недели непрерывного лечения. Установлено, что антигипертензивный эффект сохраняется при длительной терапии продолжительностью до 2 лет.

Внезапная отмена рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному реактивному повышению артериального давления.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкую мускулатуру сердца и сосудов (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист кальция).

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, однако известно, что препарат уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление сосудов. Поскольку частота сердечных сокращений практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде.
2. Расширяя крупные коронарные артерии и коронарные артериолы как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда, препарат улучшает доставку кислорода. Благодаря этому механизму он увеличивает поступление кислорода к миокарду даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вазоспастическая стенокардия).

Фармакологические свойства

У пациентов с артериальной гипертензией однократное применение в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение всего 24-часового интервала как в положении лежа на спине, так и в положении стоя. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не является особенностью применения препарата.

У пациентов со стенокардией однократное применение в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до появления стенокардии и время до значительного снижения сегмента ST, а также уменьшает как частоту приступов стенокардии, так и необходимость применения тринитрата глицерина.

Препарат не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими эффектами: он не оказывал влияния на уровень липидов в плазме, уровень сахара в крови и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Препарат допустим для применения пациентам с астмой.

Фармакокинетика

Рамиприл

Абсорбция

Рамиприл быстро абсорбируется после перорального применения: максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. На основании данных о выведении с мочой степень всасывания составляет не менее 56 %; прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Биодоступность активного метаболита рамиприлатa после перорального введения 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

В плазме максимальная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови после применения обычных доз рамиприла один раз в сутки достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — приблизительно 56 %.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до эфира дикетопиперазина, кислоты дикетопиперазина, глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Метаболиты выводятся преимущественно почками.

Концентрации рамиприлата в плазме снижаются в несколько фаз. Благодаря сильному связыванию с АПФ и медленному отщеплению от фермента рамиприлат характеризуется продолжительной терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме.

После приема рамиприла один раз в сутки эффективный период полувыведения рамиприлата составлял 13–17 часов для доз 5–10 мг и был более длительным для доз 1,25–2,5 мг. Эта разница связана со способностью фермента связывать рамиприлат в насыщаемом виде.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушением функции почек, а выведение рамиприлата почками пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлялся из-за снижения активности печеночных эстераз. Уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличалась от таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Амлодипин

Абсорбция

После применения внутрь амлодипин хорошо абсорбируется. Максимальные уровни в крови достигаются через 6–12 часов после приема дозы. Его биодоступность не зависит от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 64–80 %.

Распределение

Объем распределения препарата составляет приблизительно 20 л/кг. Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается через 7–8 дней последовательного применения один раз в сутки. Исследования in vitro показали, что 93–98 % амлодипина в кровотоке связаны с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется (приблизительно 90 %) в печени до неактивных производных пиродина. 10 % исходного соединения и 60 % неактивных метаболитов выводятся с мочой, 20–25 % — с калом.

Снижение концентрации в плазме происходит двухфазно. Терминальный период полувыведения из плазмы составляет около 35–50 часов, что соответствует режиму дозирования один раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (для пациентов с массой тела 60 кг — 25 л/ч). У пациентов пожилого возраста этот показатель составляет 19 л/ч.

Применение пациентам пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме подобно у пациентов пожилого и более молодого возраста. Клиренс амлодипина обычно несколько снижен, что у пациентов пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и периода полувыведения препарата. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым для этой возрастной группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипин обширно биотрансформируется до неактивных метаболитов. 10 % амлодипина выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек можно применять обычные дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушениями функции печени

Период полувыведения амлодипина является более длительным у пациентов с нарушениями функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельными препаратами, назначаемыми одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

Противопоказания.

• Совместное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий единственной функционирующей почки.
• Беременность или планирование беременности.
• Гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния.
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция путей оттока из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Детский возраст.
• Повышенная чувствительность к амлодипину, производным дигидропиридина, рамиприлу или другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), или к любым вспомогательным веществам препарата.
• Совместное применение с сакубитрилом/валсартаном повышает риск развития ангионевротического отека. Не допускается применение амлодипина/рамиприла ранее чем через 36 часов после применения сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Относительно рамиприла

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ингибиторами АПФ (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента), БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина) или аллискиреном.

Совместное применение ингибиторов АПФ, включая рамиприл, или БРА с аллискиреном противопоказано у пациентов с тяжелой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Противопоказанные комбинации

Применение Сумилара в комбинации с препаратами, содержащими аллискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендовано другим пациентам.

Методы экстракорпоральной терапии, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторых высокопоточных мембран (например, полиакрилонитрильных мембран) и аферез ЛПНП с декстраном сульфатом, противопоказаны, поскольку существует повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. В таких случаях необходимо рассмотреть вопрос о применении другого типа мембран для диализа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы рамиприла.

Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека

Клинические исследования указывают на то, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II или аллискиреном связана с увеличением частоты артериальной гипотензии, гиперкалиемии, а также с ухудшением функции печени (включая острую печеночную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие средства, влияющие на РАС.

Предостережения при применении

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий

Хотя концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получавших рамиприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Не рекомендуется одновременное применение рамиприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм, как и амилорид, действует как калийсберегающее мочегонное средство. Повышенный риск гиперкалиемии наблюдался у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм или его фиксированную комбинацию с ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол). Если одновременный прием избежать невозможно, препараты следует назначать с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие препараты, применение которых связано с повышением уровня калия в плазме крови (в частности, антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин, спиронолактон, триамтерен). Возможна гиперкалиемия при одновременном применении с ингибиторами АПФ, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол в больших количествах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать повышения риска артериальной гипотензии (информацию о диуретиках см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивное действие рамиприла. Рекомендуется контролировать показатели артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития. Под влиянием ингибиторов АПФ может уменьшаться экскреция лития, что может привести к росту концентрации лития и увеличению токсичности. Необходим мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, в частности инсулин. Возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Следует ожидать уменьшения антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) может привести к росту риска ухудшения функции почек и гиперкалиемии.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), может быть повышен риск развития гиперкалиемии.

Увеличение частоты гиперкалиемии наблюдалось у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и триметоприм.

Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека

Совместное применение рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку может увеличить риск развития ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана не следует начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы рамиприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапия рамиприлом не должна начинаться ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Совместное применение ингибиторов NEP (например, ракекадотрила), ингибиторов mTOR (таких как сиролимус, эверолимус, темсиролимус), вилдаглиптина и ингибиторов АПФ может увеличить риск развития ангионевротического отека. Такие лекарственные средства следует назначать с осторожностью после начала терапии.

Относительно амлодипина

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4. Совместное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые препараты, макролидные антибиотики, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может приводить к значительному повышению экспозиции амлодипина. Клиническая интерпретация этих фармакокинетических вариаций может быть более выражена у пожилых пациентов. У пациентов, получающих кларитромицин в комбинации с амлодипином, существует повышенный риск артериальной гипотензии.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Поэтому может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение известных индукторов CYP3A4 может снижать плазменную концентрацию амлодипина. В связи с этим в течение и после комбинированной терапии, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (в частности, рифампицином, зверобоем), необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости скорректировать дозу.

Назначать амлодипин с индукторами CYP3A4 следует с осторожностью.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биодоступность у некоторых пациентов может повышаться, что приводит к усилению эффектов снижения артериального давления.

Дантролен (инфузия). У животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистый коллапс (иногда со смертельным исходом) в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и внутривенного введения дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с риском злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства с антигипертензивными свойствами. Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Аторвастатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин. Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина и циклоспорина.

Симвастатин. Совместное применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводило к 77 % повышению экспозиции симвастатина по сравнению с применением только одного симвастатина. Пациентам, получающим амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и при необходимости — коррекция дозировки.

Циклоспорин

Исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровыми добровольцами или другими группами не проводилось, за исключением применения пациентами с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости — снижения дозы циклоспорина.

Ингибиторы mTOR

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A.

Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A.

При одновременном применении ингибиторов mTOR с амлодипином может увеличиться их эффект.

Особенности применения.

Рамиприл

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Двойная блокада РААС с помощью комбинации Сумилару с алискиреном не рекомендуется, поскольку существует повышенный риск гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек. Применение Сумилару в комбинации с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Пациенты с особым риском артериальной гипотензии

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвержены риску острого выраженного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно при первом применении ингибитора АПФ или сопутствующего диуретика, а также при первом повышении дозы.

Следует ожидать значительной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и обеспечить медицинский контроль, включая мониторинг артериального давления, если у пациента имеются:

• тяжелая артериальная гипертензия;
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• гемодинамически значимое нарушение притока и оттока из левого желудочка (стеноз аортального или митрального клапана);
• односторонний стеноз почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
• цирроз печени и/или асцит;
• существующее или потенциальное обезвоживание и/или вымывание солей (включая пациентов, принимающих диуретики);
• недавно перенесенная серьезная операция или анестезия веществами, вызывающими артериальную гипотензию;
• транзиторная или стойкая сердечная недостаточность;
• после инфаркта миокарда;
• риск развития кардиальной или церебральной ишемии при острой гипотензии;
• пожилой возраст.

Перед началом лечения рекомендуется скорректировать состояния дегидратации, гиповолемии или чрезмерной потери солей (однако у пациентов с сердечной недостаточностью возможность проведения таких корректирующих мероприятий следует тщательно взвесить с учетом риска развития объемной перегрузки).

Начальный этап лечения требует особого медицинского наблюдения.

Операции

Рекомендуется по возможности прекратить лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, за сутки до хирургического вмешательства.

Мониторинг функции почек

Перед началом, во время лечения и при коррекции дозы, особенно в первые недели терапии, необходимо оценивать функцию почек. Особенно тщательный контроль необходим пациентам с нарушением функции почек. Существует риск ухудшения функции почек, в первую очередь у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая рамиприл.

При возникновении ангионевротического отека рамиприл необходимо отменить.

Одновременное применение рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку может увеличить риск развития ангионевротического отека. Начинать лечение сакубитрилом/валсартаном не следует ранее чем через 36 часов после приема последней дозы рамиприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию рамиприлом не следует начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина может увеличить риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

При назначении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже получающим ингибитор АПФ, требуется соблюдать осторожность.

При развитии ангионевротического отека применение рамиприла следует немедленно прекратить. Необходимо срочно принять меры неотложной помощи. Пациент должен находиться под наблюдением в течение как минимум 12–24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о развитии кишечного ангионевротического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая рамиприл. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при применении ингибиторов АПФ. Перед проведением десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения рамиприлом.

Мониторинг электролитов: гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдается гиперкалиемия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию за счет подавления высвобождения альдостерона.

К группе риска гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пожилые пациенты (> 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина), а также те, у кого наблюдаются такие состояния, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеуказанных средств является необходимым, рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия в крови и функцию почек.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы рамиприла.

Мониторинг электролитов: гипонатриемия

У некоторых пациентов, принимавших рамиприл, наблюдался синдром нарушения секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у пожилых лиц и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Редко сообщалось о случаях нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии, также сообщалось о подавлении костного мозга. Рекомендуется контролировать количество лейкоцитов с целью выявления возможной лейкопении. Более частый мониторинг рекомендуется в начале лечения или при нарушении функции почек, наличии сопутствующих коллагеновых заболеваний (например, системной красной волчанки или склеродермии) или одновременном применении других лекарственных средств, которые могут вызвать изменения в картине крови.

Расовые различия

Ингибиторы АПФ с более высокой частотой вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, из-за более широкого распространения среди таких пациентов с артериальной гипертензией состояния, характеризующегося низким уровнем ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. В типичных случаях он характеризовался как непродуктивный, стойкий и исчезающий после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля необходимо учитывать, что кашель может быть вызван лечением ингибиторами АПФ.

Амлодипин

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациентов с сердечной недостаточностью следует лечить с осторожностью. В длительном, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) сообщалось о более высокой частоте отека легких в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и смертности в будущем.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а AUC выше, однако рекомендаций по коррекции дозы не предоставляется.

Прием амлодипина следует проводить с осторожностью при дозах от нижней границы диапазона дозирования как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Пациентам с нарушением функции печени может потребоваться медленное увеличение дозы и тщательный контроль.

Применение пожилым пациентам.

Пожилым пациентам дозу следует повышать с осторожностью.

Применение при почечной недостаточности.

Амлодипин можно применять этим пациентам в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не подвергается диализу.

Калий в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а уровень калия и функцию почек в сыворотке крови таких пациентов следует контролировать.

Специальные предупреждения относительно вспомогательных веществ

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть по существу не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Рамиприл.

Рамиприл противопоказан во время беременности. Ингибиторы АПФ могут вызывать заболеваемость и смертность плода или новорожденного при применении беременными женщинами.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности связано с фетальными и неонатальными поражениями, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорожденных, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальные случаи. Также сообщалось об олигогидрамнионе, вероятно, вследствие нарушения функции почек у плода; олигогидрамнион в этой ситуации связан с контрактурами конечностей плода, черепно-лицевыми деформациями и гипоплазией легких. Также сообщалось о случаях преждевременных родов, задержки внутриутробного развития и открытого артериального протока, хотя неясно, вызваны ли они воздействием ингибиторов АПФ. Кроме того, применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности связано с потенциально повышенным риском врожденных пороков развития.

При подтверждении беременности следует как можно скорее прекратить применение ингибиторов АПФ и обеспечить регулярный мониторинг развития плода. Женщинам, планирующим беременность, не следует применять ингибиторы АПФ (включая рамиприл). Женщин детородного возраста следует информировать о потенциальном риске, а ингибиторы АПФ (включая рамиприл) следует назначать только после тщательного консультирования и учета индивидуальных рисков и пользы.

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другими лекарственными средствами, разрешенными к применению при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоидов у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сумилар может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с другими механизмами. Некоторые нежелательные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение, головная боль, усталость или тошнота) могут негативно влиять на способность пациента к концентрации внимания и на скорость реакции, и, следовательно, представлять риск в ситуациях, когда эта способность особенно важна (при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами).

Это может происходить, в частности, в начале лечения или при переходе с других препаратов.

Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения и при изменении дозировки.

Способ применения и дозы.

Дозы

Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу.

Сумилар следует принимать один раз в день в одно и то же время суток, во время еды или независимо от приёма пищи. Капсулы не следует разжёвывать или измельчать.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

При необходимости коррекции дозы можно изменить дозу Сумилара или рассмотреть возможность индивидуального титрования компонентов препарата. Капсулы следует запивать достаточным количеством жидкости (например, питьевой водой).

Пациенты, принимающие диуретики

Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих диуретики, в связи с возможностью обезвоживания и/или вымывания солей. У таких пациентов следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Максимальная суточная доза — одна капсула 10 мг/10 мг.

Почечная недостаточность

Для установления оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции почек дозу следует корректировать индивидуально, применяя отдельное титрование дозы рамиприла и амлодипина (для получения дополнительной информации см. инструкции по применению лекарственных средств, содержащих отдельные действующие вещества).

Для пациентов с нарушением функции почек суточную дозу рамиприла необходимо определять в зависимости от клиренса креатинина:

— если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, коррекция начальной дозы не требуется; максимальная суточная доза — 10 мг;

— если клиренс креатинина < 60 мл/мин и в случае наличия у пациента, находящегося на диализе, гипертонической болезни, применение Сумилара рекомендуется только в том случае, если пациенту установлена оптимальная доза рамиприла 5 мг. Максимальная суточная доза рамиприла составляет 5 мг. Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат следует вводить через несколько часов после гемодиализа.

Коррекция дозы амлодипина не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Амлодипин не подвергается диализу, поэтому его следует применять с особой осторожностью у пациентов, находящихся на диализе.

Во время терапии Сумиларом следует контролировать функцию почек и уровни калия в сыворотке. При ухудшении функции почек применение Сумилара следует прекратить и заменить отдельными компонентами препарата (действующими веществами) с соответствующей коррекцией дозы.

Печеночная недостаточность

В данной лекарственной форме препарат не применяют пациентам с нарушением функции печени.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам рекомендуется начальная доза в минимальной рекомендуемой дозе; повышение дозы следует проводить осторожно.

Начальную дозу рамиприла необходимо снизить, а дальнейшее титрование должно быть более постепенным, поскольку вероятность возникновения побочных эффектов выше.

Применение Сумилара не рекомендуется у очень пожилых (старше 80 лет) и ослабленных пациентов.

Дети

Сумилар противопоказан к применению детям (в возрасте до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Что касается рамиприла

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом необходимо установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. К поддерживающим мерам относятся первичная детоксикация (пробуждение желудка, приём адсорбентов) и мероприятия по восстановлению гемодинамической стабильности, включая применение агонистов адренорецепторов альфа-1 или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамипратил, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени выводится из системного кровотока при гемодиализе.

Что касается амлодипина

Опыт преднамеренной передозировки препарата у человека ограничен.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отёка лёгких как следствия передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отёка лёгких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Побочные реакции.

По отношению к рамиприлу

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении рамиприлом являются гиперкалиемия, головная боль, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, кашель (непродуктивный кашель), бронхит, синусит, одышка, воспаление желудочно-кишечного тракта, диспепсия желудка, боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, в частности макулопапулезная, мышечные судороги, миалгия, боль в груди, утомляемость. Серьезные побочные эффекты включают гиперкалиемию, нейтропению/агранулоцитоз, панцитопению, гемолитическую анемию, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, васкулит, бронхоспазм, острый панкреатит, печеночную недостаточность, острую почечную недостаточность, гепатит, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона и многоформную эритему.

По отношению к амлодипину

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении амлодипином являются сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки в области лодыжек, отеки и утомляемость. Серьезные побочные эффекты включают лейкопению, тромбоцитопению, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, васкулит, острый панкреатит, гепатит, ангионевротический отек, многоформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса – Джонсона.

Частота возникновения нежелательных реакций обозначалась с помощью следующей условной шкалы:

очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100); единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000); редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

При лечении отдельно рамиприлом и амлодипином сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

* Наиболее часто — вместе с холестазом.

Рамиприл

В ходе клинических исследований
безопасности рамиприла у детей в возрасте от 2 до 16 лет установлено, что характер и степень тяжести побочных явлений схожи с таковыми у взрослых, однако побочные явления у детей возникают чаще:

• тахикардия, заложенность носа и ринит имеют частоту возникновения «часто» у педиатрических пациентов и «нечасто» у взрослых;

• конъюнктивит имеет частоту возникновения «часто» у педиатрических пациентов и «редко» у взрослых;

• тремор и крапивница имеют частоту возникновения «нечасто» у педиатрических пациентов и «редко» у взрослых.

Общий профиль безопасности рамиприла у педиатрических пациентов существенно не отличается от такового у взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул твёрдых в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лек Фармацевтическая компания д. д. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения / Verovskova 57, Ljubljana 1526, Slovenia.