Статорем®-н

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СТАТОРЕМ®-Н

Состав:

Действующие вещества: лизиноприл (lisinopril), гидрохлортиазид (hydrochlorothiazide);

каждая таблетка содержит лизиноприла дигидрата в пересчете на лизиноприл 10 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг или лизиноприла дигидрата в пересчете на лизиноприл 20 мг и гидрохлортиазида 25 мг;

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Код АТХ С09В А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Статорем®-Н — это комбинированный препарат с фиксированной дозировкой, содержащий лизиноприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и гидрохлортиазид (ГХТЗ) — тиазидный диуретик. Оба компонента имеют тип действия и оказывают суммарный гипотензивный эффект, взаимно дополняя друг друга.

Лизиноприл

Лизиноприл — это ингибитор пептидил-дипептидазы. Он подавляет АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — вазоконстрикторный пептид. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Подавление АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, что уменьшает вазоконстрикторную активность и секрецию альдостерона. Снижение его секреции может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови.

Лизиноприл снижает артериальное давление преимущественно за счёт подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Вместе с тем лизиноприл является антигипертензивным средством даже у пациентов с низкорениновой артериальной гипертензией. АПФ идентичен кининазе II — ферменту, способствующему распаду брадикинина. Не установлено, играет ли повышение уровня брадикинина — мощного вазодилататорного пептида — определённую роль в терапевтическом эффекте лизиноприла.

Гидрохлортиазид

ГХТЗ — это диуретическое и антигипертензивное средство. Он влияет на механизм реабсорбции электролитов дистальными канальцами почек и повышает выведение натрия и хлорида приблизительно в эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбоната. Механизм гипотензивного эффекта тиазидов неизвестен. Тиазиды, как правило, не влияют на нормальное артериальное давление.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований, основанных на данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, продемонстрировали кумулятивную дозозависимую связь между ГХТЗ и возникновением базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК). Одно исследование включало популяцию из 71 533 пациентов с БКК и 8 629 пациентов с ПКК, которых сравнивали с 1 430 833 и 172 462 пациентами контрольной популяции соответственно. Применение высоких доз ГХТЗ (≥ 50 000 мг кумулятивно) было связано с скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Чёткая кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и применением ГХТЗ: 633 случая рака губы (ПКК) сравнивали с 63 067 пациентами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборочной совокупности. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным КР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличивающимся до КР 3,9 (3,0–4,9) при высоких дозах (~25 000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой кумулятивной дозе (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между лизиноприлом и ГХТЗ не выявлено. Комбинированная таблетка биоэквивалентна одновременному приёму отдельных компонентов.

Лизиноприл

Абсорбция

После перорального применения лизиноприла его максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) достигается примерно через 7 часов, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдается тенденция к небольшой задержке времени, необходимого для достижения Cmax. Средний уровень абсорбции лизиноприла составляет приблизительно 25 % с индивидуальной вариабельностью (6–60 %) при всех испытанных дозах (5–80 мг). Абсолютная биодоступность снижается приблизительно на 16 % у пациентов с сердечной недостаточностью.

Приём пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.

Распределение

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме циркулирующего АПФ.

По данным доклинических исследований установлено, что лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Элиминация

Лизиноприл не подвергается биотрансформации и выводится полностью в неизменённом виде с мочой. После многократного приёма лизиноприла период полувыведения составляет 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови демонстрирует пролонгированную конечную фазу, которая не способствует накоплению препарата. Эта конечная фаза, возможно, обусловлена насыщенным связыванием с АПФ и не является пропорционально зависимой от дозы.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени у пациентов с циррозом приводит к снижению (приблизительно на 30 %) абсорбции лизиноприла и увеличению (приблизительно на 50 %) его экспозиции по сравнению со здоровыми добровольцами (из-за снижения клиренса).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который экскретируется почками, однако такое снижение становится клинически значимым при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин.

При клиренсе креатинина 30–80 мл/мин средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышается только на 13 %, тогда как при клиренсе креатинина 5–30 мл/мин AUC возрастает в 4–5 раза.

Лизиноприл удаляется при гемодиализе. В течение 4 часов гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижалась в среднем на 60 %, а диализный клиренс находился в пределах 40–55 мл/мин.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью склонны к более выраженному воздействию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (AUC увеличивается в среднем на 125 %), однако на основании данных о выведении лизиноприла с мочой установлено, что у пациентов с сердечной недостаточностью абсорбция препарата снижена приблизительно на 16 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста имеют более высокую (приблизительно на 60 %) концентрацию лизиноприла в крови и значения AUC по сравнению с молодыми пациентами.

Гидрохлортиазид

Абсорбция

Когда уровень ГХТЗ в плазме крови поддерживался не менее 24 часов, период его полувыведения из плазмы крови находился в диапазоне от 5,6 до 14,8 часов.

Распределение

Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Элиминация

По крайней мере 61 % дозы ГХТЗ выводится в неизменённом виде в течение 24 часов. После перорального применения выведение ГХТЗ с мочой начинается в пределах 2 часов, достигает пика примерно через 4 часа и продолжается 6–12 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Статорем®-Н показано для лечения артериальной гипертензии легкой или средней степени тяжести у пациентов, состояние которых было стабилизировано в результате применения отдельных компонентов в таких же пропорциях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому ингибитору АПФ.

Повышенная чувствительность к любым сульфаниламидным препаратам.

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном.

Лечение препаратом Статорем®-Н можно начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Второй и третий триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Анурия.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Одновременное применение лекарственного средства Статорем®-Н с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антигипертензивные средства

В сочетании с другими антигипертензивными препаратами лекарственное средство Статорем®-Н может привести к снижению артериального давления. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или других сосудорасширяющих средств может еще больше уменьшить артериальное давление.

Сочетание лизиноприла с препаратами, содержащими алискирен, следует избегать (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острое повреждение почек), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препараты, которые могут повысить риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное лечение с тканевыми активаторами плазминогена может увеличить риск развития ангионевротического отека.

Литий

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретики и ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития и вызывают высокий риск токсичности лития. Комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется; если их совместное применение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пищевые добавки, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, и другие лекарственные средства, которые могут влиять на уровень калия в сыворотке крови

Влияние тиазидных диуретиков на потерю калия обычно ослабляется калийсберегающим эффектом лизиноприла.

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих этот препарат, может развиться гиперкалиемия.

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства Статорем®-Н с другими лекарственными средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому не рекомендуется сочетание лекарственного средства Статорем®-Н с вышеуказанными лекарственными средствами. Если одновременное применение необходимо, их следует применять с осторожностью при частом контроле содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, способные вызывать желудочковую аритмию (torsades de pointes)

Из-за повышенного риска развития гипокалиемии при одновременном приеме ГХТЗ и лекарственных средств, вызывающих желудочковую аритмию (например, антиаритмические препараты, некоторые антидепрессанты и другие лекарственные средства, способные вызывать желудочковую аритмию), их следует применять с осторожностью.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических лекарственных средств с ингибиторами АПФ может в дальнейшем привести к снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту

Длительное применение НПВП (селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г в сутки) и неселективные НПВП) может уменьшить антигипертензивный и диуретический эффекты ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков. Кроме этого, НПВП и ингибиторы АПФ могут оказывать аддитивное влияние на повышение уровня калия в сыворотке крови и могут приводить к нарушению функции почек. Такие эффекты обычно являются обратимыми. Редко может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (пациенты пожилого возраста или при обезвоживании).

Препараты золота

Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая приливы, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть очень тяжелой) после инъекции препаратов золота (например, натрия ауротиомалата) отмечались чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазиды могут снижать чувствительность к норадреналину, но недостаточно, чтобы исключить эффект лекарственного средства, повышающего артериальное давление.

Антидиабетические препараты

Лечение тиазидными диуретиками может ухудшить толерантность к глюкозе. Возможность развития этого феномена более вероятна в течение первых 2 недель комбинированной терапии и у пациентов с нарушениями функции почек. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом. Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин или слабительные средства

Гипокалиемический эффект ГХТЗ могут усиливать лекарственные средства, влияющие на уровень калия и гипокалиемию (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).

Гипокалиемия может развиться при применении стероидов или адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет снижения его экскреции. Если необходимо назначать добавки кальция или витамин D, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может увеличивать чувствительность или реакцию сердца на токсические эффекты, вызванные препаратами наперстянки (включая повышение возбудимости желудочков).

Холестирамин и холестипол

Абсорбция ГХТЗ снижается под влиянием холестипола или холестирамина. Поэтому сульфаниламидные диуретики необходимо принимать за 1 час до или через 4–6 часов после приема этих лекарственных средств.

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазиды могут повысить чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам (например, к тубокурарину).

Триметоприм

Одновременное применение ингибиторов АПФ и тиазидов вместе с триметопримом повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Соталол

Вызванная тиазидами гипокалиемия может повышать риск возникновения аритмии, вызванной соталолом.

Аллопуринол

При одновременном применении ингибиторов АПФ с аллопуринолом повышается риск поражения почек, что может привести к росту риска лейкопении.

Циклоспорин
Одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск поражения почек и гиперкалиемии. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови. Сопутствующее лечение циклоспорином может повысить риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Ловастатин

Одновременное применение ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск развития гиперкалиемии.

Цитостатики, иммуносупрессоры, прокаинамид

Тиазиды могут уменьшать экскрецию цитотоксических препаратов почками (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Амантадин

Тиазиды, включая ГХТЗ, могут увеличивать риск возникновения побочных реакций, вызванных амантадином.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Пациенты, одновременно принимающие ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), могут иметь повышенный риск гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь, барбитураты или анестетики

Постуральная гипотензия может усиливаться при одновременном приеме алкоголя, барбитуратов или анестетиков.

Особенности применения.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

В двух эпидемиологических исследованиях, проведённых с использованием Национального реестра пациентов с онкологическими заболеваниями Дании, было зафиксировано увеличение риска развития НМРК (БКК и ПКК) при увеличении суммарной дозы гидрохлортиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида может быть возможным механизмом развития НМРК.

Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует информировать о риске развития НМРК, необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и о немедленном сообщении о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, включая ограничение воздействия солнечного и УФ-излучения, а при необходимости — использовать соответствующие средства защиты. Подозрительные поражения кожных покровов необходимо как можно скорее обследовать, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения ГХТЗ у пациентов с анамнезом НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией, однако риск снижения артериального давления наиболее вероятен у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови, например на фоне терапии диуретиками, при соблюдении бессолевой диеты, в результате гемодиализа, диареи или рвоты, либо у пациентов с тяжёлой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. Подбор доз и лечение пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной артериальной гипотензии следует начинать под тщательным медицинским наблюдением.

Пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с особой осторожностью, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину, а при необходимости провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для приёма следующей дозы.

После восстановления объёма циркулирующей крови и нормализации артериального давления терапию можно возобновить в меньших дозах или начать применение любого из компонентов препарата в качестве монотерапии.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным артериальным давлением на фоне применения лизиноприла может наблюдаться снижение системного артериального давления. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является основанием для отмены препарата. При развитии клинически выраженной артериальной гипотензии может потребоваться снижение дозы или отмена терапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана и с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, вследствие аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии).

Двойная блокада РААС

Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острое почечное повреждение). Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путём одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада абсолютно необходима, она должна проводиться под наблюдением специалиста и при регулярном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (что соответствует умеренной или тяжёлой почечной недостаточности).

Комбинацию лизиноприла и ГХТЗ не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока не будут подобраны дозы отдельных компонентов, соответствующие дозам в комбинированном препарате.

Артериальная гипотензия, возникающая после начала лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к дальнейшему нарушению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности (обычно обратимой).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии.

Вероятность развития этого состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии васкулярной гипертензии существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и последующим осторожным подбором доз. В течение первых недель лечения комбинацией лизиноприла и ГХТЗ следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку диуретики способствуют развитию вышеуказанных изменений.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией (без выраженных фоновых заболеваний почек) при одновременном применении лизиноприла и диуретика возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с анамнезом почечной недостаточности. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и (или) отмена терапии лизиноприлом и (или) диуретиком.

Предшествующая терапия диуретиками

Приём диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала применения комбинации лизиноприла и ГХТЗ. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты с трансплантацией почки

Поскольку отсутствует опыт применения комбинации лизиноприла и ГХТЗ у пациентов после трансплантации почки, назначать лекарственное средство Статорем®-Н этой группе пациентов не рекомендуется.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Применение комбинации лизиноприла и ГХТЗ не показано для лечения пациентов с почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа.

Имеются сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении определённых видов гемодиализа (например, с использованием высокоэффективных мембран AN69 и при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата). В таких случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или применять антигипертензивные средства других классов.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на аферезе ЛПНП

В отдельных случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата наблюдались угрожающие жизни анафилактические реакции. Для предотвращения развития анафилактических реакций следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы (см. раздел «Противопоказания»). В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи или гепатита с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. В случае, если на фоне применения комбинации лизиноприла и ГХТЗ отмечена появление желтухи или значительное повышение уровня печеночных ферментов, приём препарата Статорем®-Н следует прекратить; пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Хирургические вмешательства, анестезия

При проведении хирургических вмешательств или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии, объясняемой указанным механизмом, показано восполнение объёма циркулирующей крови.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему

На фоне применения ингибиторов АПФ и тиазидов возможно нарушение толерантности к глюкозе. Может возникнуть необходимость в регулировании дозы антидиабетических препаратов, включая инсулин. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии.

На фоне применения тиазидных диуретиков возможен переход латентной формы сахарного диабета в манифестную.

На фоне терапии тиазидами может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может провоцировать развитие гиперурикемии и (или) подагры. Однако лизиноприл может ускорять выведение мочевой кислоты почками, тем самым ослабляя гиперурикемическое действие ГХТЗ.

Нарушение электролитного баланса

При лечении диуретиками показано регулярное определение уровня электролитов в сыворотке крови пациента. При применении тиазидов, включая ГХТЗ, возможно нарушение водного или электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). К признакам нарушения водного или электролитного баланса относятся: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или спазмы, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). У пациентов с отёками в жаркую погоду может развиваться гиперволемическая гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения. Известно, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное периодическое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желёз тиазидные диуретики следует отменить.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызывать развитие гиперкалиемии, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Обычно этот эффект клинически незначим у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, сахарным диабетом II типа и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в т.ч. заменители соли), калийсберегающие диуретики, а также у пациентов, применяющих лекарственные средства, способные повысить уровень калия в сыворотке крови (такие как гепарин, триметоприм или комбинированный препарат ко-тримоксазол, известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), может развиться гиперкалиемия. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность, ангионевротический отёк

На фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, в отдельных случаях возможен ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, глотки и (или) гортани в любой период лечения. Ангионевротический отёк может возникнуть в любой момент во время лечения.

При развитии такой реакции лизиноприл следует немедленно отменить; пациент должен получать соответствующую терапию и находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов.

Даже если наблюдается только отёк языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту показано длительное наблюдение, поскольку применение антигистаминных средств и кортикостероидов может оказаться неэффективным.

В редких случаях ангионевротический отёк гортани или языка может привести к летальному исходу. Отёк языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В подобных случаях показана экстренная терапия. Может потребоваться введение раствора адреналина и (или) обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отёк, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут быть более склонны к развитию ангионевротического отёка на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (например, отёк дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без неё) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ, начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.

Тиазиды

У пациентов, принимающих тиазиды, реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Описаны случаи возникновения или обострения системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Десенсибилизация

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, могут возникать анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации (например, укусами перепончатокрылых). Указанных реакций можно избежать, временно прекратив приём ингибитора АПФ, однако нежелательные реакции могут вновь возникнуть при случайном повторном применении препарата.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи развития нейтропении (агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других неблагоприятных факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл применяют с исключительной осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне терапии иммунодепрессантами, при терапии аллопуринолом или прокаинамидом, или с сочетанием этих осложняющих факторов, особенно пациентам с нарушением функции почек. Иногда у этой категории пациентов наблюдалось развитие серьёзных инфекций, в том числе таких, которые не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать уровень лейкоцитов в крови. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Этническая принадлежность

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективно снижает артериальное давление у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Вероятно, это связано с преимущественно низким содержанием ренина у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне лечения ингибиторами АПФ возможен кашель. Кашель по своему характеру является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике следует учитывать кашель, возникающий на фоне применения ингибиторов АПФ.

Препараты лития

Обычно не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антидопинговый тест

Лекарственное средство Статорем®-Н содержит ГХТЗ, применение которого может привести к положительным результатам антидопинговой пробы.

Беременность

Не следует начинать приём ингибиторов АПФ в период беременности. Пока продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативную антигипертензивную терапию, включающую препараты, имеющие установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность наступила, лечение ингибиторами АПФ необходимо немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Острая респираторная токсичность

После приёма ГХТЗ сообщалось о крайне редких тяжёлых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма ГХТЗ. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния лёгких и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС приём лекарственного средства Статорем®-Н следует прекратить и провести соответствующее лечение. Лекарственное средство Статорем®-Н не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приёма ГХТЗ.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфаниламид или производные сульфаниламида, могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение — как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергия на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ингибиторы АПФ

Имеющиеся данные о риске тератогенного эффекта при воздействии ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности были недостаточными, однако нельзя исключить небольшое увеличение этого риска.

Пока продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию, включающую препараты, имеющие установленный профиль безопасности при применении в период беременности. Если беременность наступила, лечение ингибиторами АПФ необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксические эффекты у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если в III триместре беременности применялись ингибиторы АПФ, рекомендуется ультразвуковой мониторинг функции почек и костей черепа. Новорождённые, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлортиазид

Опыт применения ГХТЗ в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в ходе исследований на животных, недостаточно.

ГХТЗ проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия ГХТЗ позволяет предполагать, что применение этого препарата во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать развитие фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

ГХТЗ нельзя применять для лечения отёков, артериальной гипертензии или преэклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного влияния на течение заболевания он повышает риск уменьшения объёма плазмы и ухудшает маточно-плацентарное кровоснабжение.

ГХТЗ не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением случаев, когда невозможно применение альтернативных препаратов.

Период грудного вскармливания

Ингибиторы АПФ

Поскольку данных о применении лизиноприла/гидрохлортиазида в период грудного вскармливания нет, применять лизиноприл/гидрохлортиазид не рекомендуется; следует отдавать предпочтение альтернативным средствам с известным профилем безопасности, особенно при кормлении новорождённого или недоношенного ребёнка.

Гидрохлортиазид

ГХТЗ в небольшом количестве экскретируется в грудное молоко. Большие дозы тиазидов могут усиливать диурез, что может привести к снижению выработки грудного молока.

Применение лизиноприла/ГХТЗ в период грудного вскармливания противопоказано. Если в период грудного вскармливания невозможно применение альтернативного лечения, необходимо назначать как можно более низкие дозы лизиноприла/ГХТЗ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и другие антигипертензивные средства, лизиноприл/ГХТЗ может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Риск увеличивается в начале лечения или при изменении дозы, а также если приём комбинированного препарата сочетается с употреблением алкоголя, однако это влияние зависит от индивидуальной чувствительности пациента.

Следует учитывать возможность развития головокружения и утомления при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Эссенциальная гипертензия

Обычная доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Препарат Статорем®-Н следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Если ожидаемый терапевтический эффект не достигается в течение 2–4 недель, доза может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не следует применять пациентам с нарушением функции почек, они неэффективны при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин).

Лекарственное средство Статорем®-Н не следует применять для начального лечения пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с клиренсом креатинина > 30 и < 80 мл/мин лекарственное средство Статорем®-Н можно применять после подбора доз отдельных компонентов. Рекомендуемая начальная доза лизиноприла в монотерапии для таких пациентов составляет 5–10 мг.

Предшествующая терапия диуретиками

После приема первой дозы препарата Статорем®-Н может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. В основном это касается дегидратированных пациентов (например, вследствие лечения диуретиками). Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала применения лекарственного средства Статорем®-Н. Если это невозможно, лечение следует начинать с назначения только лизиноприла в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

При применении лизиноприла/ГХТЗ не было выявлено никаких изменений в эффективности или переносимости препарата, связанных с возрастом.

Лизиноприл в суточной дозе 20–80 мг был одинаково эффективен у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) и у более молодых взрослых пациентов. Монотерапия лизиноприлом была столь же эффективна в снижении диастолического артериального давления, как и монотерапия ГХТЗ или атенололом. Возраст не оказывал влияния на переносимость лизиноприла.

Дети.

Безопасность и эффективность комбинации лизиноприл/ГХТЗ у детей не установлена.

Передозировка.

Симптомы

Данные о передозировке у людей ограничены.

Наиболее вероятные симптомы передозировки ингибиторов АПФ: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, усиленное сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

Дополнительно могут наблюдаться симптомы передозировки ГХТЗ: усиление диуреза, угнетение сознания (включая кому), судороги, парез, аритмия, почечная недостаточность.

При одновременном приеме препаратов наперстянки может развиться гипокалиемия, что повышает риск возникновения аритмии.

Лечение

Для лечения передозировки рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора. В случае развития тяжелой артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину. Можно рассмотреть возможность внутривенной инфузии ангиотензина II (если он доступен) или введения катехоламина. Если прием препарата произошел недавно, следует принять меры, направленные на удаление лизиноприла из организма (вызов рвоты, промывание желудка, применение абсорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть удален из системного кровотока путем гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»). При резистентной брадикардии показано применение кардиостимулятора. Необходимо проводить частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности, электролитов и уровня креатинина в сыворотке крови.

Брадикардия или чрезмерные вагальные реакции также могут быть уменьшены путем введения атропина.

Побочные реакции.

Ниже указаны побочные реакции по системам органов и частоте, о которых сообщали во время лечения лизиноприлом и/или ГХТЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Наиболее часто при применении лизиноприла и/или ГХТЗ наблюдались такие побочные реакции: кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль.

Лизиноприл

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – снижение содержания гемоглобина, снижение гематокрита; очень редко – угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения»), гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны метаболизма и питания: очень редко – гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, синкопе; нечасто – парестезия, вертиго, нарушение вкуса, нарушение сна; редко – нарушение обоняния.

Психические нарушения: нечасто – изменения настроения, депрессия; редко – спутанность сознания; частота неизвестна – галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая); нечасто – инфаркт миокарда или инсульт вследствие значительной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском (см. раздел «Особенности применения»), сердцебиение, тахикардия, синдром Рейно; частота неизвестна – приливы.

Со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: часто – кашель (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – ринит; очень редко – бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота; нечасто – тошнота, боль в животе, диспепсия; редко – сухость во рту; очень редко – панкреатит, интестинальный ангионевротический отек.

Печеночно-желчные нарушения: нечасто – повышение активности печеночных ферментов и билирубина сыворотки крови; очень редко – гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»)*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – сыпь, зуд; редко – повышенная чувствительность/ангионевротический отек (лицо, конечности, губы, язык, голосовая щель и/или гортань) (см. раздел «Особенности применения»), крапивница, алопеция, псориаз; очень редко – повышенное потоотделение, буллезные высыпания, тяжелые кожные поражения (пемфигус, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, псевдолимфома кожи**).

Со стороны мочеполовой системы: часто – нарушение функции почек; редко – уремия, острая почечная недостаточность; очень редко – олигурия/анурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто – повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные исследования: нечасто – повышение уровня мочевины крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкалиемия; редко – гипонатриемия.

*Очень редко сообщалось о случаях, когда гепатит приводил к печеночной недостаточности. Пациентам, у которых на фоне терапии развились желтуха или значительное повышение активности печеночных ферментов, необходимо прекратить прием препарата и пройти соответствующее медицинское обследование.

**Сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать одно или несколько из следующих явлений: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительный антинуклеарный фактор (АНФ), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Гидрохлортиазид

Инфекции и инвазии: частота неизвестна – сиалоаденит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования, включая кисты и полипы: частота неизвестна – НМРК (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна – лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга.

Со стороны метаболизма и питания: частота неизвестна – анорексия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс (в том числе гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия), повышение уровня холестерина и триглицеридов, подагра.

Психические нарушения: частота неизвестна – беспокойство, депрессия, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна – потеря аппетита, парестезия, головокружение.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна – ксантопсия, временные нарушения зрения, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома, хороидальный выпот.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна – вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна – ортостатическая артериальная гипотензия, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, панкреатит.

Печеночно-желчные нарушения: частота неизвестна – желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна – реакции фоточувствительности, сыпь, системная красная волчанка, волчанкоподобные кожные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, крапивница, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна – спазмы мышц, мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна – нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Общие расстройства: лихорадка, слабость.

Описание некоторых побочных реакций

Немеланомный рак кожи (НМРК): на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описано взаимосвязь между суммарной дозой ГХТЗ и НМРК (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Для дозировки 10 мг/12,5 мг: 4 года.

Для дозировки 20 мг/25 мг: 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 10 мг/12,5 мг:

По 14 таблеток в блистере. По 2 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Для дозировки 20 мг/25 мг:

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.