Сомаверт

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Сомаверт (Somavert)

Состав:

действующее вещество: пегвисомант;

1 флакон содержит 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта;

вспомогательные вещества: глицин, маннит (Е 421), натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат.

1 предварительно заполненный шприц с растворителем содержит воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие гормоны передней доли гипофиза и их аналоги. Пегвисомант. Код АТХ H01A X01.

Фармакологические свойства.

Описание

Сомаверт содержит пегвисомант, аналог человеческого гормона роста, который был структурно изменён, чтобы действовать как антагонист рецепторов гормона роста.

Пегвисомант — это белок, созданный с использованием технологии рекомбинантной ДНК, содержащий 191 аминокислотный остаток, к которому ковалентно присоединены несколько полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) (преимущественно 4–6 молекул ПЭГ/белок). Молекулярная масса белковой части пегвисоманта составляет 21 998 дальтон. Молекулярная масса ПЭГ-части пегвисоманта составляет около 5000 дальтон. Таким образом, преимущественно молекулярная масса пегвисоманта составляет приблизительно 42 000; 47 000 и 52 000 дальтон. Пегвисомант синтезируется специфическим штаммом бактерий Escherichia coli, который был генетически модифицирован путём введения плазмиды, несущей ген антагониста рецепторов гормона роста. Биологическая активность определяется с помощью биологического анализа пролиферации клеток. Связывание препарата Сомаверт с рецептором гормона роста приводит к нарушению надлежащего связывания со вторым рецептором гормона роста, ингибированию димеризации функционального рецептора и последующего внутриклеточного сигнального пути.

Фармакодинамика.

Пегвисомант селективно связывается с рецептором гормона роста на поверхности клетки и не обладает перекрёстной реактивностью с 19 другими исследованными цитокиновыми рецепторами, включая пролактин. Пегвисомант приводит к снижению концентрации в сыворотке инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1), свободного ИФР-1, кислотолабильной субъединицы (КЛС) и белка связывания инсулиноподобного фактора роста типа 3 (БСИФР-3) (см. ниже «Клинические исследования», рис. 1).

Механизм действия

Пегвисомант селективно связывается с рецепторами гормона роста на поверхности клетки, блокируя связывание эндогенного гормона роста и, таким образом, препятствуя передаче сигнала гормона роста.

Ингибирование действия гормона роста приводит к снижению концентрации в сыворотке ИФР-1, а также других сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, таких как свободный ИФР-1, кислотолабильная субъединица ИФР-1 и БСИФР-3.

Клинические исследования

Всего 112 пациентов (63 мужчины и 49 женщин) с акромегалией участвовали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, в котором сравнивали плацебо и Сомаверт. Средний возраст ± стандартное отклонение (СО) составлял 48 ± 14 лет, а средняя продолжительность течения акромегалии — 8 ± 8 лет. 93 пациентам ранее проводили операцию на гипофизе, из них 57 пациентам также проводили стандартную лучевую терапию. 6 пациентам проводили облучение без хирургического вмешательства, 9 пациентов получали только медикаментозную терапию, ещё 4 пациента ранее не получали никакого лечения. На момент начала исследования среднее значение ± СО времени, прошедшего после последней операции и/или облучения, составляло соответственно 6,8 ± 0,93 года (n = 63) и 5,6 ± 0,57 года (n = 93).

Пациенты включались в исследование, если у них уровень ИФР-1 в сыворотке крови, определённый после соответствующего периода вымывания препарата, превышал верхнюю границу нормы с поправкой на возраст в ≥ 1,3 раза. На момент визита включения в исследование пациенты были рандомизированы в одну из четырёх групп терапии: плацебо (n = 32); Сомаверт подкожно в дозе 10 мг/сут (n = 26), 15 мг/сут (n = 26) или 20 мг/сут (n = 28). Первичной конечной точкой эффективности была процентная изменение концентрации ИФР-1 от уровня на момент визита включения в исследование до 12-й недели. У трёх групп, получавших Сомаверт, наблюдалось статистически значимое (р < 0,01) снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо (табл. 1).

Таблица 1. Среднее процентное изменение концентрации ИФР-1 от уровня на момент визита включения в исследование до 12-й недели в выборке «пациенты, получавшие лечение»

Показатели	Плацебо n = 31	Сомаверт
		10 мг/сут n = 26	15 мг/сут n = 26	20 мг/сут n = 28
Средняя концентрация ИФР-1 на момент визита включения (нг/мл) (ВВ)	670 (288)	627 (251)	649 (293)	732 (205)
Среднее процентное изменение концентрации ИФР-1 от визита включения (ВВ)	4,0 (17)	27 (28)	48 (26)	63 (21)
Сомаверт минус плацебо (95 % ДИ для разницы между исследуемыми препаратами)		23* (–35; –11)	44* (–56; –33)	59* (–68; –49)

* P < 0,01; n – количество пациентов; СО – стандартное отклонение.

Также в группах, получавших Сомаверт, наблюдалось снижение уровня свободного ИФР-1, СЗИФР-3 и КЛО в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо на всех запланированных визитах исследования (рис. 1).

СОМАВЕРТ 15 мг/сутки (n = 24–26) СОМАВЕРТ 20 мг/сутки (n = 27–28)

800 600 400 200

Плацебо (n = 31) СОМАВЕРТ 10 мг/сутки (n = 25–26)

0 2 4 8 12 Неделя

0 2 4 8 12 Неделя

Рис. 1. Влияние препарата Сомаверт на маркеры в сыворотке крови (среднее ± стандартная ошибка среднего).

После 12 недель терапии нормализованные концентрации ИФР-1 наблюдались у нижеприведённого количества пациентов (в процентах) (рис. 2).

СОМАВЕРТ 20 мг/сутки

СОМАВЕРТ 15 мг/сутки

СОМАВЕРТ 10 мг/добу

Плацебо

Рис. 2. Процентная доля пациентов, у которых концентрации ИФР-1 нормализовались к 12-й неделе лечения.

В табл. 2 показан эффект терапии препаратом Сомаверт на примере размера кольца (стандартные размеры ювелирных изделий, преобразованные в числовую шкалу от 1 до 63 баллов), а также по признакам и симптомам акромегалии. Каждый отдельный признак или симптом акромегалии (отёк мягких тканей, артралгия, головная боль, потливость и повышенная утомляемость) оценивали по девятибалльной порядковой шкале (0 — отсутствуют, 8 — тяжёлые и инвалидизирующие), а общий балл для оценки признаков или симптомов акромегалии получали на основе суммы баллов по отдельным шкалам. Средние баллы на исходном уровне были следующими: размер кольца — 47,1; общий балл при оценке признаков и симптомов — 15,2; отёк мягких тканей — 2,5; артралгия — 3,2; головная боль — 2,4; потливость — 3,3 и повышенная утомляемость — 3,7.

Таблица 2. Среднее изменение размера кольца и признаков и симптомов акромегалии на 12-й неделе по сравнению с визитом включения в исследование (СВ).

Показатели	Плацебо n = 30	Сомаверт
		10 мг/сут n = 26	15 мг/сут n = 24–25	20 мг/сут n = 26–27
Размер кольца	0,1 (2,3)	0,8 (1,6)	1,9 (2,0)	2,5 (3,3)
Общее количество баллов при оценке признаков и симптомов акромегалии	1,3 (6,0)	2,5 (4,3)	4,4 (5,9)	4,7 (4,7)
Отек мягких тканей	0,3 (2,3)	0,7 (1,6)	1,2 (2,3)	1,3 (1,3)
Артралгия	0,1 (1,8)	0,3 (1,8)	0,5 (2,5)	0,4 (2,1)
Головная боль	0,1 (1,7)	0,4 (1,6)	0,3 (1,4)	0,3 (2,0)
Потливость	0,1 (1,7)	0,6 (1,6)	1,1 (1,3)	1,7 (1,6)
Повышенная утомляемость	0,7 (1,5)	0,5 (1,4)	1,7 (1,3)	1,0 (1,6)

Концентрации сывороточного гормона роста, измеряемые с помощью количественных методов определения, разработанных для исследования, с использованием антител, не обладающих перекрестной реактивностью с пегвисомантом, увеличивались в течение двух недель после начала терапии препаратом Сомаверт. Наибольшее увеличение концентрации гормона роста наблюдалось у пациентов, получавших Сомаверт в дозе 20 мг/сут. Наиболее вероятно, что этот эффект является результатом уменьшения ингибирования секреции гормона роста при снижении уровня ИФР-1. Как показано на рис. 3, когда пациенты с акромегалией получали нагрузочную дозу препарата Сомаверт с последующими фиксированными ежедневными дозами, увеличение концентрации гормона роста было обратно пропорционально снижению уровня ИФР-1 и обычно стабилизировалось к неделе 2. Концентрация гормона роста в сыворотке крови оставалась стабильной у пациентов, получавших Сомаверт, в среднем в течение 43 недель (диапазон 0–82 недели).

Плацебо

Нед. Нед. Нед. Нед. Нед. 0 2 4 8 12

20 мг/сут

15 мг/д

10 мг/сут

Рис. 3. Процентное изменение концентраций гормона роста и ИФР-1 в сыворотке крови.

В открытом расширенном этапе клинического исследования приняли участие 109 пациентов (включая 6 новых пациентов) со средней продолжительностью применения препарата 42,6 недели (диапазон 1 день – 82 недели); у 93 (85,3 %) пациентов наблюдались побочные реакции; у 16 (14,7 %) — возникали серьезные побочные реакции (СПР), а у 4 (3,7 %) пациентов терапия была прекращена из-за побочных реакций (головная боль, повышение уровней биохимических показателей функции печени, рак поджелудочной железы и увеличение массы тела). В целом у 100 (92,6 %) из 108 участников с доступными данными измерений ИФР-1 наблюдалась нормальная концентрация ИФР-1 на любом визите в ходе исследования.

В различных исследованиях, а также в исследовании ACROSTUDY, пегвисомант нормализовал уровни ИФР-1 у большого процента пациентов (> 70 %) и значительно снижал уровни глюкозы в плазме натощак (ГПН) и инсулина в плазме натощак (ИПН).

Пегвисомант также улучшает чувствительность к инсулину, что, вероятно, связано с блокадой рецепторов ГР в тканях, преимущественно в печени, а также в жировой ткани, почках и скелетных мышцах, тем самым устраняя вредное влияние ГР на сигнальные пути инсулина, липолиз и глюконеогенез. Однако механизм действия этого эффекта достоверно неизвестен. У пациентов с сахарным диабетом и акромегалией может потребоваться снижение доз инсулина или гипогликемических лекарственных средств (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика.

Всасывание. После подкожного введения максимальная концентрация пегвисоманта в сыворотке крови обычно достигается не ранее чем через 33–77 часов после применения. Средняя степень всасывания подкожно введенной дозы 20 мг составляет 57 % по сравнению с таковой после внутривенного введения дозы 10 мг.

Распределение. Средний видимый объем распределения пегвисоманта составляет 7 л (коэффициент вариации 12 %), что указывает на незначительное распределение пегвисоманта в тканях. После однократного подкожного применения экспозиция (Cmax, AUC) пегвисоманта увеличивается непропорционально увеличению дозы. Средние значения ± стандартная ошибка среднего (СО) концентрации пегвисоманта в сыворотке крови после 12 недель применения ежедневных доз 10; 15 и 20 мг составляли 6600 ± 1330; 16 000 ± 2200 и 27 000 ± 3100 нг/мл соответственно.

Относительную биодоступность дозы 1 × 30 мг пегвисоманта сравнивали с дозой 2 × 15 мг пегвисоманта в исследовании с однократным применением. Значения AUCinf и Cmax пегвисоманта при введении в виде одной инъекции 30 мг были примерно на 6 % и 4 % выше соответственно по сравнению с таковыми после введения в виде двух инъекций по 15 мг.

Метаболизм и элиминация. Молекула пегвисоманта содержит ковалентно связанные полимеры полиэтиленгликоля для уменьшения скорости клиренса. Клиренс пегвисоманта после многократного применения ниже, чем клиренс, наблюдаемый после однократного применения. Средний общий системный клиренс пегвисоманта в организме после многократного применения оценивается в диапазоне от 36 до 28 мл/ч для подкожных доз в диапазоне от 10 до 20 мг в сутки соответственно. Установлено, что клиренс пегвисоманта увеличивается пропорционально массе тела. Пегвисомант выводится из сыворотки крови со средним периодом полувыведения от 60 до 138 часов после однократного или многократного применения. Менее 1 % введенной дозы обнаруживается в моче в течение 96 часов. Пути элиминации пегвисоманта у человека не изучались.

Исследования взаимодействия между лекарственными средствами

В клинических исследованиях пациентам, получавшим опиаты, часто требовались более высокие концентрации пегвисоманта в сыворотке крови для достижения адекватного подавления ИФР-1 по сравнению с пациентами, не получавшими опиаты. Механизм этого взаимодействия неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции почек, с нарушениями функции печени, у пожилых пациентов или у детей не проводились. Влияние расовой принадлежности пациента на фармакокинетику пегвисоманта не изучалось. В ходе популяционного фармакокинетического анализа различий в фармакокинетике пегвисоманта в зависимости от пола пациентов выявлено не было.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота антител к лекарственному средству в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Различия в методах анализа исключают содержательное сравнение частоты антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой антител в других исследованиях, включая исследования препарата Сомаверт или других аналогов гормона роста.

В дорегистрационных клинических исследованиях примерно у 17 % пациентов, получавших Сомаверт, развивались низкие титры нейтрализующих антител к гормону роста. Хотя наличие этих антител, по-видимому, не влияет на эффективность препарата Сомаверт, клиническая значимость развития этих антител в долгосрочной перспективе неизвестна. В настоящее время отсутствуют доступные диагностические наборы для анализа антител к пегвисоманту у пациентов, получающих Сомаверт.

Данные, приведенные выше, отражают процент пациентов, у которых результаты анализа были признаны положительными на наличие антител к препарату Сомаверт. Обнаружение образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела могли влиять несколько факторов, включая обращение с образцами, время отбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты случаев образования антител к препарату Сомаверт с частотой образования антител к другим препаратам может давать ложные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Сомаверт показан для лечения акромегалии у пациентов, у которых наблюдалась недостаточная эффективность хирургического вмешательства или лучевой терапии, а также у пациентов, которым эти виды терапии противопоказаны. Целью лечения является нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в сыворотке крови.

Противопоказания.

Препарат Сомаверт нельзя применять у пациентов с аллергией на действующее вещество или любой из других компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Инсулин и/или пероральные гипогликемические препараты

Пациентам с акромегалией и сахарным диабетом, получающим инсулин и/или пероральные гипогликемические средства, после начала терапии препаратом Сомаверт может потребоваться снижение дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Особенности применения»).

Опиаты

В ходе клинических исследований пациентам, получавшим опиаты, зачастую требовались более высокие дозы препарата Сомаверт для нормализации концентрации ИФР-1, чем пациентам, не принимавшим опиаты. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Особенности применения.

Гипогликемия, связанная со снижением уровня гормона роста, у пациентов с сахарным диабетом

Гормон роста противодействует влиянию инсулина на обмен углеводов путем снижения чувствительности к инсулину. Таким образом, у некоторых пациентов, получающих Сомаверт, может улучшиться толерантность к глюкозе. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с сахарным диабетом и, при необходимости, снизить дозы антидиабетических препаратов, чтобы избежать гипогликемии.

Гепатотоксичность

Перед началом терапии препаратом Сомаверт необходимо оценить исходные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, общего билирубина в сыворотке крови и уровня щелочной фосфатазы. В табл. 3 приведены рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт в зависимости от результатов оценки показателей функции печени (ПФП).

Бессимптомное транзиторное повышение уровней трансаминаз, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) до 15 раз, наблюдалось менее чем у 2 % пациентов в ходе двух открытых исследований (с участием в общей сложности 147 пациентов). Эти высокие уровни трансаминаз не сопровождались повышением уровня билирубина. Повышенные уровни трансаминаз возвращались к норме со временем, чаще всего после временного прекращения терапии. Пострегистрационные сообщения выявили повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 20 раз выше ВГН, связанное с повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН. Во многих из этих случаев прекращение терапии препаратом Сомаверт привело к снижению или нормализации печеночных показателей.

Во время терапии препарат Сомаверт следует применять с учетом информации о нарушениях со стороны биохимических показателей функции печени, приведенной в табл. 4.

Таблица 3. Рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт в зависимости от биохимических показателей функции печени (БПФП) на исходном уровне и по поводу периодического мониторинга БПФП в период терапии препаратом Сомаверт

Исходный уровень ПФП	Рекомендации
Нормальный	Допускается терапия препаратом Сомаверт. Контролируйте ПФП с месячными интервалами в течение первых 6 месяцев терапии, ежеквартально в течение следующих 6 месяцев, а затем 2 раза в год в течение последующего года.
Повышен, но меньше или равен 3 × ВГН	Можно применять Сомаверт, однако необходимо контролировать ПФП ежемесячно в течение как минимум одного года после начала терапии, а затем 2 раза в год в течение последующего года.
Превышает более чем в 3 раза ВГН	Не следует применять Сомаверт, пока не будет проведено комплексное обследование для выяснения причины дисфункции печени у пациента. Определите наличие желчнокаменной болезни или холедохолитиаза, особенно у пациентов, получавших в анамнезе предыдущую терапию аналогами соматостатина. На основании результатов обследований рассматривают целесообразность начала терапии препаратом Сомаверт. Если будет принято решение применять этот препарат, необходимо тщательно контролировать клинические симптомы и ПФП.

Если в период лечения препаратом Сомаверт у пациента повышается уровень ПФП или появляются какие-либо другие признаки или симптомы нарушения функции печени, рекомендуется следующее лечение (табл. 4).

Таблица 4. Клинические рекомендации на основе результатов оценки биохимических показателей функции печени в период лечения препаратом Сомаверт

Уровень ПФП и клинические признаки/симптомы	Рекомендации
Более или равно 3 × ВГН, но менее чем в 5 × ВГН (без признаков/симптомов гепатита или другого поражения печени и без повышения уровня общего билирубина в сыворотке крови)	Можно продолжать терапию препаратом Сомаверт. Однако необходимо контролировать уровень ПФП еженедельно, чтобы выяснить, продолжается ли его повышение (см. ниже). Провести комплексное обследование печени, чтобы выявить альтернативную причину нарушения функции печени.
По крайней мере в 5 раз выше ВГН или повышение уровня трансаминаз по крайней мере в 3 раза выше ВГН, сопровождающееся любым повышением уровня общего билирубина в сыворотке крови (с признаками/симптомами гепатита или другого поражения печени или без них)	Немедленно прекратить терапию препаратом Сомаверт. Провести комплексное обследование печени, включая периодическую оценку ПФП, чтобы определить, вернулись ли эти показатели в сыворотке крови к норме и когда это произошло. Если уровень ПФП нормализуется (независимо от того, была ли выявлена альтернативная причина нарушения функции печени), можно рассмотреть возможность возобновления терапии препаратом Сомаверт, но с частым мониторингом уровня БПФП.
Признаки или симптомы, указывающие на гепатит или другие поражения печени (например, желтуха, билирубинурия, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, асцит, отек неизвестной этиологии, склонность к образованию гематом)	Немедленно провести комплексное обследование печени. Если поражение печени подтверждено, применение препарата следует прекратить.

Пациенты должны сдавать кровь для анализа уровня ИФР-1 и анализа биохимических показателей функции печени до и во время лечения препаратом Сомаверт; доза препарата может быть изменена на основании результатов этих анализов.

Перекрёстная реактивность с количественным определением гормона роста

Сомаверт имеет существенное структурное сходство с гормоном роста, вследствие чего возникает его перекрёстная реактивность при использовании наборов для количественного определения гормона роста. Поскольку концентрация препарата Сомаверт в сыворотке крови при применении терапевтически эффективных доз, как правило, в 100–1000 раз превышает фактическую концентрацию гормона роста в сыворотке крови у пациентов с акромегалией, измерение концентрации гормона роста в сыворотке крови может давать ложноповышенные значения.

Рост опухолей, выделяющих гормон роста

Опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста, иногда могут прогрессировать, вызывая серьёзные осложнения (например, дефекты поля зрения), поэтому важно, чтобы все пациенты находились под тщательным контролем. При появлении признаков роста опухоли могут быть рекомендованы альтернативные процедуры.

Липогипертрофия

Случаи липогипертрофии наблюдались у пациентов, получавших Сомаверт. В ходе двойного слепого 12-недельного плацебо-контролируемого исследования был зарегистрирован один случай (1,3 %) липогипертрофии в месте инъекции у пациента, получавшего дозу 10 мг/сут. Явление исчезло на фоне продолжения терапии. В двух открытых исследованиях (в общей сложности с участием 147 пациентов) у двух пациентов (оба получали дозы 10 мг/сут) развилась липогипертрофия. В одном случае явление исчезло на фоне терапии, в другом — привело к прекращению лечения. Для предотвращения липогипертрофии необходимо ежедневно менять место инъекции (то есть вводить препарат в другое место, чем в предыдущий раз).

Нарушение функции почек

Препарат Сомаверт не изучался в отношении применения у пациентов с нарушением функции почек, и безопасность и эффективность его применения у этих пациентов неизвестны.

Применение у пожилых пациентов

Количество участников в возрасте 65 лет и старше в клинических исследованиях препарата Сомаверт было недостаточным для оценки различий в ответе пациентов этой возрастной группы по сравнению с более молодыми пациентами. В целом, дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона доз, поскольку у пациентов этой возрастной группы чаще наблюдаются снижение функции печени, почек или сердца, а также более часты сопутствующие заболевания или применение других лекарственных средств.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе. Пациентам, соблюдающим бессолевую или низкосолевую диету, можно сообщить, что данный препарат можно считать практически не содержащим натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Обзор информации о рисках

Данных постмаркетинговых исследований по применению препарата Сомаверт у беременных женщин недостаточно для установления связи с риском возникновения значительных врождённых пороков, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери и плода, связанных с применением препарата. Клиническое течение акромегалии может улучшаться во время беременности (см. раздел «Обзор клинических данных»). В исследованиях на животных фетотоксичность наблюдалась при дозе, которая в 6 раз превышала максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела, после подкожного введения пегвисоманта во время органогенеза или в период до имплантации (см. раздел «Данные»). Оценённый фоновый риск возникновения значительных врождённых пороков и выкидыша для целевой популяции неизвестен. В общей популяции США оценённый фоновый риск возникновения значительных врождённых пороков и выкидыша при клинически подтверждённой беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Обзор клинических данных

Риски, связанные с заболеванием матери и/или эмбриофетальные риски

Опубликованные данные из отчётов о случаях, серий случаев и небольшого интервенционного исследования с участием беременных женщин с акромегалией показали, что клиническое течение акромегалии может улучшаться или стабилизироваться без лечения во время беременности, особенно если акромегалия была пролечена до беременности. В редких случаях акромегалия может ухудшаться во время беременности. Поскольку уровень гормонов может физиологически изменяться во время беременности, а интерпретация уровня гормона роста у беременных женщин с акромегалией может быть ненадёжной, рекомендуется клинический мониторинг. Применение препарата у беременных женщин не изучалось, поэтому пациентки должны немедленно сообщить своему врачу, если узнают о наступлении беременности.

Данные

Данные исследований на животных

Влияние пегвисоманта на раннее эмбриональное развитие и эмбриофетальное развитие оценивали в двух отдельных исследованиях на беременных кроликах, которым вводили пегвисомант подкожно в дозах 1, 3 и 10 мг/кг/сут. Не было выявлено никаких доказательств тератогенного действия, ассоциированного с применением пегвисоманта во время органогенеза. При применении дозы 10 мг/кг/сут (что в 6 раз превышает максимальную терапевтическую дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела) в обоих исследованиях наблюдалось воспроизводимое незначительное увеличение случаев постимплантационной потери.

Грудное вскармливание

Обзор информации о рисках

Согласно ограниченной информации о клинических случаях, в публикациях сообщается, что уровень пегвисоманта в грудном молоке женщин был ниже предела обнаружения. Нет доступной информации о влиянии препарата на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, и о влиянии препарата на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, клиническую необходимость в применении препарата Сомаверт матерью, а также любой потенциальный неблагоприятный эффект препарата Сомаверт на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на основное заболевание матери.

Пациентка должна сообщить своему врачу, если планирует кормить ребёнка грудью.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Следует обсудить вероятность непредвиденной беременности с пациентками в пременопаузе, поскольку терапевтические преимущества снижения уровня гормона роста (ГР) и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 у женщин с акромегалией, получающих пегвисомант, могут привести к улучшению фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Информация о дозировке

Рекомендуемая начальная доза препарата Сомаверт составляет 80 мг подкожно под наблюдением врача. Необходимо обеспечить надлежащее обучение методике выполнения подкожных инъекций. Начиная со следующего дня после введения начальной дозы, пациент должен получать подкожные инъекции препарата Сомаверт по 10 мг ежедневно.

Затем дозу титруют до нормализации концентрации ИФР-1 в сыворотке крови (концентрацию ИФР-1 в сыворотке следует измерять каждые 4–6 недель). Выбор дозы не должен осуществляться на основе концентрации гормона роста или признаков и симптомов акромегалии. Неизвестно, получат ли пациенты, у которых после достижения нормальной концентрации ИФР-1 сохраняются симптомы, пользу от увеличения дозы препарата Сомаверт.

• Если концентрация ИФР-1 повышена, дозу препарата следует увеличивать с шагом 5 мг каждые 4–6 недель.

• Если концентрация ИФР-1 ниже нормального диапазона, дозу препарата следует уменьшать с шагом 5 мг каждые 4–6 недель.

• Уровень ИФР-1 также следует контролировать, когда пациента переводят с ежедневной схемы введения необходимой дозы препарата Сомаверт в виде нескольких инъекций на ежедневную схему с введением необходимой дозы в виде одной инъекции (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуемый диапазон дозировки — от 10 до 30 мг подкожно 1 раз в сутки, а максимальная суточная доза составляет 30 мг подкожно 1 раз в сутки.

Оценка биохимических показателей функции печени перед началом терапии препаратом Сомаверт

Перед началом терапии препаратом Сомаверт необходимо провести оценку исходного уровня показателей функции печени пациента (сывороточный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего билирубина сыворотки крови (ОБСК) и щелочной фосфатазы). Рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт на основе исходного уровня показателей функции печени и рекомендации по мониторингу показателей функции печени во время терапии препаратом Сомаверт приведены в табл. 3 (см. раздел «Особенности применения»).

Процедура выполнения инъекции с начальной дозой

Ниже приведённые инструкции касаются восстановления раствора и подготовки к введению начальной дозы 80 мг и предназначены для медицинских работников. Медицинский работник должен восстановить лиофилизированный порошок в 4 флаконах препарата Сомаверт, каждый из которых содержит 20 мг пегвисоманта, с помощью растворителя, поставляемого в комплекте (для приготовления начальной дозы 80 мг требуется 4 флакона лиофилизированного порошка и 4 шприца объёмом 2,25 мл, содержащих растворитель (стерильная вода для инъекций)). Медицинский работник также должен выполнить 4 инъекции восстановленного раствора препарата Сомаверт по выбору в плечо, верхнюю часть бедра, живот или ягодицу пациента (каждая инъекция в другом месте).

• Перед введением начальной дозы извлеките из холодильника первую упаковку (1 флакон лиофилизированного порошка Сомаверт, содержащий 20 мг пегвисоманта, и 1 шприц объёмом 2,25 мл, содержащий растворитель) примерно за 10 минут до запланированного времени инъекции.
  • Восстановите препарат Сомаверт, лиофилизированный порошок, содержащий 20 мг пегвисоманта, в первом флаконе с помощью растворителя. При использовании растворителя в шприце объёмом 2,25 мл необходимо медленно ввести содержимое шприца по стенке флакона с лиофилизированным порошком препарата Сомаверт. Не направляйте растворитель непосредственно на порошок.
    • Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор, поскольку это может привести к денатурации белка пегвисоманта. Медленно перемешайте раствор круговыми движениями, чтобы весь лиофилизированный порошок перешёл в раствор. Если в восстановленном растворе препарата Сомаверт наблюдается пенообразование, вероятно, раствор испорчен и непригоден для введения.
      • Перед применением визуально проверьте восстановленный раствор препарата Сомаверт на наличие посторонних частиц и изменение цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Если раствор мутный, не используйте его. После восстановления раствор содержит 20 мг пегвисоманта в 1 мл раствора.
        • Наберите 1 мл восстановленного раствора препарата Сомаверт. Раствор должен быть использован не позднее чем через 6 часов после восстановления.
          • Выполните первую подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт (20 мг/мл) в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицу пациента под углом 90 градусов.
            • Повторите шаги от (а) до (д), чтобы восстановить раствор для второй и последующих 3-й и 4-й доз препарата Сомаверт 20 мг.
              • Далее выполните вторую (а затем 3-ю и 4-ю) подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт (20 мг/мл) в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицу пациента (выберите другое место, чем для предыдущих инъекций) под углом 90 градусов.

Процедура выполнения инъекции с поддерживающей дозой

Рекомендации для пациента или лица, осуществляющего уход, по восстановлению раствора и введению ежедневных доз (от 10 до 30 мг) приведены ниже в «Пошаговой инструкции по введению лекарственного средства Сомаверт».

1. Перед введением дозы извлеките из холодильника 1 флакон лиофилизированного порошка Сомаверт, содержащий 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта, и один шприц объёмом 2,25 мл, содержащий растворитель, примерно за 10 минут до запланированного времени инъекции.
2. Восстановите лиофилизированный порошок препарата Сомаверт с помощью растворителя. При использовании растворителя в шприце объёмом 2,25 мл необходимо медленно ввести содержимое шприца по стенке флакона с лиофилизированным порошком препарата Сомаверт. Не направляйте растворитель непосредственно на порошок.
3. Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор, поскольку это может привести к денатурации белка пегвисоманта. Медленно перемешайте раствор круговыми движениями, чтобы весь лиофилизированный порошок перешёл в раствор. Если в восстановленном растворе препарата Сомаверт наблюдается пенообразование, вероятно, раствор испорчен и непригоден для введения.
4. Перед применением визуально проверьте восстановленный раствор препарата Сомаверт на наличие посторонних частиц и изменение цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Если раствор мутный, не используйте его. После восстановления раствор содержит 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта в 1 мл раствора.
5. Наберите 1 мл восстановленного раствора препарата Сомаверт. Раствор должен быть использован не позднее чем через 6 часов после восстановления.

Выполните подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицу под углом 90 градусов.

Пошаговая инструкция по введению лекарственного средства Сомаверт

Шаг 1. Необходимые средства

Одна упаковка препарата Сомаверт содержит флакон с порошком препарата Сомаверт, предварительно наполненный шприц, безопасную иглу.

Также Вам понадобятся: ватный диск, спиртовая салфетка, контейнер для утилизации острых предметов.

упор для пальцев на шприце

пробка флакона (со снятой крышкой флакона)

колпачок иглы

Безопасная игла

Шприц

защитный кожух иглы

шток поршня шприца

наконечник шприца

цилиндр шприца

колпачок шприца

срок годности истекает

крышка флакона

отверстие в пробке

Флакон

Шаг 2. Подготовка

Перед началом работы:

• Смешивайте Сомаверт и жидкость только тогда, когда вы готовы ввести дозу.
• Достаньте из холодильника одну упаковку Сомаверта и дайте препарату нагреться до комнатной температуры в безопасном месте в течение не менее чем 10 минут перед применением.
• Не следует нагревать упаковку с препаратом Сомаверт с использованием источника тепла, например, горячей воды или микроволновой печи. Препарат должен нагреться сам по себе.
• Вымойте руки водой с мылом и тщательно высушите.
• Раскройте упаковку со шприцем и безопасной иглой, чтобы вам было удобно брать каждый необходимый предмет во время подготовки к инъекции.
• Не следует использовать шприцы или флаконы, если:
  • они повреждены или имеют дефекты;
  • истек срок годности;
  • они были заморожены, даже если сейчас они уже оттаяли (это касается только шприцев).

Шаг 3. Выбор места для инъекции

Выбор места для инъекции

Живот Отступайте не менее 5 см от пупка

Бедра

Плечи или нижняя часть спины Задняя сторона верхней части руки (только для врача или того, кто ухаживает)

• Каждый раз выбирайте новое место для инъекции в пределах участков для инъекций.
• Избегайте участков возле костями или участков с синяками, покраснениями, болезненностью или уплотнениями, а также участков со шрамами или кожными заболеваниями.
• Протрите место для инъекции спиртовой салфеткой.
• Дайте месту для инъекции высохнуть.

Шаг 4. Снятие крышки с флакона

Снятие крышки с флакона

• Снимите колпачок с флакона.
• Утилизируйте колпачок. Он вам больше не понадобится.

Осторожно! Не прикасайтесь ни к чему к пробке флакона.

Шаг 5. Снятие колпачка со шприца

Снятие колпачка со шприца

Клацання

• Снимите колпачок со шприца, оставив наконечник шприца на месте. Для снятия колпачка может потребоваться приложить больше усилий, чем кажется на первый взгляд.
• Утилизируйте колпачок шприца. Он вам больше не понадобится.
• Держите шприц вертикально, чтобы избежать вытекания жидкости.

Осторожно! Не прикасайтесь наконечником шприца ни к каким поверхностям после снятия колпачка.

Шаг 6. Присоединение безопасной иглы

Присоединение безопасной иглы

• Нажмите и поверните защитную иглу на шприце до упора.

Шаг 7. Снятие колпачка с иглы

Снятие колпачка иглы

• Снимите защитный колпачок иглы с пути колпачка иглы.
• Осторожно снимите колпачок с иглы.
• Утилизируйте колпачок иглы. Он вам больше не понадобится.

Осторожно! Не прикасайтесь иглой ни к чему.

Шаг 8. Введение иглы

Введение иглы

• Проделайте иглой центр пробки флакона, как показано на рисунке.
• Удерживайте шприц, пока игла находится в пробке флакона, чтобы предотвратить изгибание иглы.

Шаг 9. Добавление жидкости

Добавление жидкости

• Наклоните флакон и шприц под углом, как показано на рисунке.
• Медленно нажимайте на шток поршня шприца, пока вся жидкость не перейдет во флакон.
• Осторожно! Не направляйте струю жидкости непосредственно на порошок. Это вызывает образование пены, что делает препарат непригодным для применения.
• Пока не вынимайте иглу.

Шаг 10. Перемешивание раствора круговыми движениями

Перемешивание раствора круговыми движениями

• Держите шприц и флакон в одной руке, как показано на рисунке.
• Осторожно и медленно перемешайте раствор, вращая флакон по кругу на ровной поверхности.
• Продолжайте перемешивать жидкость круговыми движениями, пока весь порошок полностью не растворится.

Примечание. Это может занять до 5 минут. Не взбалтывать.

Шаг 11. Проверка раствора

Проверка раствора

• Удерживая иглу в флаконе, внимательно осмотрите раствор. Он должен быть прозрачным и не содержать посторонних частиц.
• Не следует применять препарат, если:

• раствор мутный или непрозрачный;
• раствор окрашен в любой цвет;
• во флаконе присутствуют какие-либо частицы или пена.

Шаг 12. Перемещение иглы

Перемещение иглы

• Переверните флакон так, чтобы вы могли видеть отверстие в пробке, как показано на рисунке.
• Направьте иглу вниз так, чтобы кончик иглы находился в самой нижней точке жидкости. Это позволит вам набрать как можно больше жидкости из флакона.
• Убедитесь, что шток поршня шприца не сдвинут. Если шток поршня шприца сдвинулся, введите его обратно в шприц. Это позволяет удалить всё воздух из шприца, прежде чем вы начнёте набирать дозу.

Шаг 13. Набор дозы

Набор дозы

• Медленно потяните поршень шприца на себя, чтобы извлечь из флакона как можно больше раствора.

Примечание. Если вы видите воздушные пузырьки в шприце, постучите по цилиндру шприца, чтобы пузырьки поднялись вверх, а затем осторожно удалите их во флакон.

• Извлеките иглу из флакона.

Шаг 14. Введение иглы

Введение иглы

• Осторожно захватите складку кожи в месте инъекции.
• Введите иглу полностью в складку кожи.

Шаг 15. Выполнение инъекции препарата

Выполнение инъекции препарата

• Медленно продвигайте поршень шприца вниз, пока цилиндр шприца не станет пустым.

Примечание. Убедитесь, что вы полностью ввели иглу.

• Отпустите складку кожи и извлеките иглу под прямым углом.

Шаг 16. Безопасность использования иглы

Клик!

Безопасность использования иглы

• Опустите защитный колпачок на иглу.

Осторожно надавите на колпачок, используя твёрдую поверхность, чтобы вернуть его в исходное положение.

• Примечание. Вы услышите щелчок, когда защитный колпачок займёт своё место.

Шаг 17. Утилизация

• Поместите использованные шприцы в контейнер для утилизации острых предметов.
• Не выбрасывайте (не утилизируйте) шприцы с бытовыми отходами.

Шаг 18. После инъекции

• При необходимости возьмите чистый ватный диск и слегка прижмите его к месту инъекции.
• Нельзя растирать место инъекции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Сомаверт у детей не установлены.

Передозировка.

Во время постмаркетинговых клинических исследований был сообщён один случай острого передозировки препаратом Сомаверт: пациент самостоятельно вводил инъекции в дозе 80 мг/сут (что в 2,7 раза выше максимальной рекомендованной поддерживающей дозы) в течение семи дней. У пациента отмечалось незначительное повышение утомляемости без каких-либо других жалоб и существенных отклонений в результатах клинических лабораторных анализов.

В случае передозировки применение препарата Сомаверт следует прекратить и не возобновлять его, пока уровень ИФР-1 не вернётся к норме.

Побочные реакции.

Клинически значимые побочные реакции, упомянутые в разделе «Особенности применения», включают:

• гипогликемию, ассоциированную со снижением уровня гормона роста, у пациентов с сахарным диабетом;
• гепатотоксичность;
• перекрестную реактивность с количественным определением гормона роста;
• липогипертрофию;
• системные реакции гиперчувствительности.

В ходе дорегистрационных клинических исследований повышение сывороточной концентрации АЛТ и АСТ более чем в 10 раз по сравнению с ВНЗ наблюдалось у двух пациентов (0,8 %), получавших Сомаверт. Одному пациенту была проведена повторная провокационная проба препаратом Сомаверт, после которой наблюдался рецидив повышения уровня трансаминаз, что указывало на вероятную причинно-следственную связь между введением препарата и повышением уровня печеночных ферментов. Результаты биопсии печени, проведенной у второго пациента, соответствовали хроническому гепатиту неизвестной этиологии. У обоих пациентов уровень трансаминаз вернулся к норме после прекращения применения препарата.

Повышение уровня АЛТ и АСТ не сопровождалось повышением уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы, за исключением двух пациентов с минимальным ассоциированным увеличением уровня щелочной фосфатазы (то есть менее чем в 3 × ВНЗ). Повышение уровня трансаминаз, вероятно, не зависит от введенной дозы препарата Сомаверт и обычно наблюдается в течение 4–12 недель после начала терапии. Прогностические биохимические, фенотипические или генетические факторы, связанные с этим явлением, не выявлены.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе исследований другого препарата, и ожидать такую же частоту в клинической практике.

В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с фиксированными дозами препарата Сомаверт у пациентов с акромегалией 32 пациента получали плацебо, а 80 пациентов получали Сомаверт один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства» («Клинические исследования»)). В общей сложности 108 пациентов (30 — в группе плацебо, 78 — в группе Сомаверта) завершили 12 недель терапии.

В общей сложности из-за побочных реакций, наблюдавшихся в дорегистрационных клинических исследованиях, были исключены восемь пациентов с акромегалией (5,3 %), включая двух пациентов с выраженным повышением уровней трансаминаз, одного пациента с липогипертрофией в местах инъекций и одного пациента со значительным увеличением массы тела. Большинство побочных реакций, по-видимому, не являются дозозависимыми. В табл. 5 приведена частота побочных реакций, о которых сообщалось по крайней мере у двух пациентов, получавших Сомаверт, и частота которых была выше, чем в группе плацебо, в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании.

Таблица 5. Побочные реакции, наблюдавшиеся в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с акромегалией*

Побочные реакции	Плацебо n = 32	Сомаверт
		10 мг/сут n = 26	15 мг/сут n = 26	20 мг/сут N = 28
Инфекция†	2 (6 %)	6 (23 %)	0	0
Боль	2 (6 %)	2 (8 %)	1 (4 %)	4 (14 %)
Тошнота	1 (3 %)	0	2 (8 %)	4 (14 %)
Диарея	1 (3 %)	1 (4 %)	0	4 (14 %)
Отклонение от нормы биохимических показателей функции печени	1 (3 %)	3 (12 %)	1 (4 %)	1 (4 %)
Гриппоподобный синдром	0	1 (4 %)	3 (12 %)	2 (7 %)
Реакция в месте инъекции	0	2 (8 %)	1 (4 %)	3 (11 %)
Головокружение	2 (6 %)	2 (8 %)	1 (4 %)	1 (4 %)
Случайная травма	1 (3 %)	2 (8 %)	1 (4 %)	0
Боль в спине	1 (3 %)	2 (8 %)	0	1 (4 %)
Синусит	1 (3 %)	2 (8 %)	0	1 (4 %)
Боль в грудной клетке	0	1 (4 %)	2 (8 %)	0
Периферические отеки	0	2 (8 %)	0	1 (4 %)
Артериальная гипертензия	0	0	2 (8 %)	0
Парестезия	2 (6 %)	0	0	2 (7 %)

* Таблица включает только реакции, которые были зарегистрированы как минимум у 2 пациентов и которые наблюдались чаще у пациентов, получавших Сомаверт, чем у пациентов группы плацебо.

† В группе, получавшей Сомаверт 10 мг, было зарегистрировано 6 реакций, закодированных термином «инфекция»: симптомы простуды (3), инфекция верхних дыхательных путей (1), волдыри (1) и инфекция уха (1). В группе, получавшей плацебо, было зарегистрировано 2 таких реакции: симптомы простуды (1) и инфекция органов грудной клетки (1).

Опыт применения после регистрации препарата

Побочные реакции, полученные из спонтанных сообщений после регистрации

В период после регистрации препарата Сомаверт были выявлены побочные реакции, перечисленные ниже. Поскольку сообщения о них поступали добровольно из популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

В период после регистрации сообщалось о системных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ларингоспазм, ангионевротический отек, генерализованные кожные реакции (высыпания, эритема, зуд, крапивница). Некоторым пациентам требовалась госпитализация. При возобновлении терапии у ни одного из пациентов симптомы не повторялись (см. раздел «Особенности применения» («Системные реакции гиперчувствительности»)).

Побочные реакции, полученные из обсервационного исследования

ACROSTUDY — международный наблюдательный регистр, в котором собирались данные о безопасности в долгосрочной перспективе у 2221 пациента с акромегалией, получавших Сомаверт при средней продолжительности лечения 8,5 лет. Пациенты также могли получать другое лечение от акромегалии в течение периода наблюдения. Дозу и режим терапии определял каждый лечащий врач по своему усмотрению. Хотя мониторинг безопасности по рекомендованной схеме был обязательным, не все оценки проводились во всех временных точках у каждого пациента. В связи с этим сравнение частоты побочных реакций с показателями, наблюдавшимися в оригинальном клиническом исследовании, невозможно.

Из 1327 пациентов с нормальными исходными уровнями АСТ и АЛТ у 20 (1,5 %) пациентов наблюдалось повышение этих показателей более чем в 3–5 раз выше ВГН, а у 22 (1,7 %) пациентов — более чем в 5 раз выше ВГН. Липогипертрофию зарегистрировали у 35 (1,6 %) пациентов.

Из 1795 участников исследования, у которых были доступны результаты МРТ, выполненной на исходном уровне и как минимум один раз в период последующего наблюдения, результаты МРТ показали у 128 (7,1 %) — увеличение, у 310 (17,3 %) — уменьшение, у 81 (4,5 %) — как увеличение, так и уменьшение, и у 1276 (71,1 %) — без изменений.

Необходимо проинформировать пациентов (и/или лиц, ухаживающих за ними) о возможном развитии таких побочных реакций.

• Наиболее часто сообщали о побочных реакциях в виде реакций в месте инъекции, повышения уровней биохимических показателей функции печени, боли, тошноты и диареи.
• Если у пациентов будут выявлены повышения уровней биохимических показателей функции печени, им может потребоваться более частая сдача крови для оценки биохимических показателей функции печени и/или прекращение применения препарата Сомаверт. Следует сообщить пациентам, что они должны немедленно прекратить терапию этим препаратом и обратиться к своему врачу при появлении желтухи.
• У пациентов с акромегалией могут увеличиваться опухоли, выделяющие гормон роста, и эти опухоли необходимо тщательно контролировать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• В месте подкожной инъекции может возникнуть уплотнение, которое может привести к образованию гуль; выполнение инъекции каждый раз в новое место поможет избежать этого явления или свести его к минимуму.
• Если у пациентов сахарный диабет, может потребоваться тщательный мониторинг их состояния и снижение дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов в период терапии препаратом Сомаверт.
• Если пациенты получают опиаты, им могут потребоваться более высокие дозы препарата Сомаверт для достижения надлежащего ингибирования ИФР-1.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Флаконы с лиофилизатом хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике. Не замораживать.

Лекарственное средство во флаконах в оригинальной упаковке можно хранить при температуре не выше 25 °C однократно в течение 30 дней. На картонной коробке следует указать дату, до которой необходимо использовать препарат (в течение 30 дней с даты извлечения из холодильника). Флаконы должны быть защищены от света, и их нельзя повторно хранить в холодильнике. Препарат следует утилизировать, если он не был использован в течение 30 дней хранения при комнатной температуре или истек срок годности, указанный на коробке, в зависимости от того, что наступит раньше.

Растворитель в предварительно заполненных шприцах хранить при температуре не выше 30 °C или при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике. Не замораживать.

Восстановленный раствор следует использовать немедленно или в течение 6 часов после приготовления.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 флаконов с лиофилизатом в промежуточной картонной коробке; 3 промежуточные картонные коробки, 30 предварительно заполненных шприцев с растворителем по 1 мл, 30 безопасных игл в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менуфекчуринг Бельгия НВ / Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рейксвег 12, Пуурс-Сінт-Амандс, 2870, Бельгия / Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.