Солифур

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства СОЛИФУР®

Состав:

действующее вещество: solifenacin succinate;

1 таблетка содержит солифенацина сукцинат 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, гипромеллоза (6 мПас), магния стеарат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат;

состав оболочки: опадрай пинк 03F14895 (гипромеллоза (6 мПас), тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 8000, оксид железа (III) красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G04B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Солифенацин является конкурентным, специфическим антагонистом холинергических рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинергическими нервами. Ацетилхолин вызывает сокращение гладкой мускулатуры детрузора, воздействуя на мускариновые рецепторы, преимущественно представленные подтипом М3.

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что солифенацин является конкурентным, специфическим антагонистом холинергических рецепторов, преимущественно подтипа М3. Также установлено, что солифенацин обладает слабым сродством или отсутствием сродства к другим рецепторам и исследуемым ионным каналам.

Эффективность препарата, изученная в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, проявлялась уже на первой неделе лечения и стабилизировалась в течение последующих 12 недель. В открытых исследованиях при длительном применении показано, что эффективность сохраняется не менее 12 месяцев.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема таблеток максимальная концентрация солифенацина в плазме крови (C_max) достигается через 3–8 часов. Значение времени достижения максимальной концентрации (t_max) не зависит от дозы препарата. Значения C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 5 мг до 40 мг. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 90 %. Прием пищи не влияет на значения C_max и AUC солифенацина.

Распределение. Солифенацин в значительной степени (почти на 98 %) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм. Солифенацин в значительной степени метаболизируется в печени, главным образом изоферментом цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Системный клиренс солифенацина составляет приблизительно 9,5 л/час, а терминальный период полувыведения составляет 45–68 часов. После перорального приема препарата в плазме крови, помимо солифенацина, были идентифицированы один фармакологически активный метаболит (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных метаболита (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение. После однократного применения 10 мг [14C-меченого] солифенацина около 70 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 23 % — в кале. В моче около 11 % радиоактивной метки выводится в виде неизменённого активного вещества; около 18 % — в виде метаболита N-оксида, 9 % — в виде метаболита 4R-гидрокси-N-оксида и 8 % — в виде 4R-гидроксиметаболита (активный метаболит).

Зависимость от дозы. В пределах терапевтических доз фармакокинетика препарата является линейной.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.

Возраст. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста пациентов. Исследования показали, что экспозиция солифенацина (5 и 10 мг), выраженная как AUC, была схожей у здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 80 лет) и у здоровых добровольцев молодого и зрелого возраста (< 55 лет). Средняя скорость всасывания, выраженная как t_max, была несколько ниже, а конечный период полувыведения — примерно на 20 % длиннее у пациентов пожилого возраста. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.

Фармакокинетика солифенацина не изучалась у детей и подростков.

Пол. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента.

Раса. Принадлежность к той или иной расе не влияет на фармакокинетику солифенацина.

Почечная недостаточность. Значения AUC и C_max солифенацина у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение C_max составляет приблизительно 30 %, AUC — более чем на 100 %, а период полувыведения — более чем на 60 %. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетику у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучали.

Печёночная недостаточность. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (показатель Чайлда–Пью от 7 до 9) значение C_max не изменяется, AUC увеличивается на 60 %, а период полувыведения удваивается. Фармакокинетику у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучали.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение ургентного (императивного) недержания мочи и/или частого мочеиспускания, а также ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию, характерных для пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов; пациентам с задержкой мочеиспускания, с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта (включая токсический мегаколон), с миастенией, с закрытоугольной глаукомой и пациентам с риском развития этих состояний; при проведении гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»); при тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»); пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или умеренной печеночной недостаточностью, получающим лечение сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4, например кетоконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакологические взаимодействия.

Одновременный прием других лекарственных препаратов с антихолинергическими свойствами может усиливать как терапевтические, так и нежелательные эффекты. После прекращения применения силофенацина до начала антихолинергической терапии другими препаратами необходимо выдержать интервал примерно в одну неделю. Терапевтический эффект силофенацина может уменьшаться при совместном применении с агонистами холинергических рецепторов. Силофенацин может снижать эффект лекарственных препаратов, стимулирующих перистальтику желудочно-кишечного тракта, таких как метоклопрамид и цизаприд.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro показали, что силофенацин в терапевтических концентрациях не ингибирует микросомальные ферменты печени CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Таким образом, маловероятно, что силофенацин влияет на клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами CYP.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силофенацина.

Силофенацин метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение кетоконазола (200 мг/сут), сильного ингибитора CYP3A4, приводило к двукратному увеличению AUC силофенацина, тогда как прием кетоконазола в дозе 400 мг/сут вызывал трехкратное увеличение AUC силофенацина. Таким образом, максимальную дозу силофенацина необходимо ограничить до 5 мг при одновременном применении с кетоконазолом или терапевтическими дозами других сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (например, ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение силофенацина и сильного ингибитора фермента CYP3A4 противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или умеренной печеночной недостаточностью.

Не изучалось влияние индукторов ферментов на фармакокинетику силофенацина и его метаболитов, а также действие субстратов CYP3A4 с повышенным сродством и его метаболитов на экспозицию силофенацина. Поскольку силофенацин метаболизируется ферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами этого фермента, имеющими повышенное сродство (например, верапамидом, дилтиаземом), и индукторами фермента CYP3A4 (например, рифампицином, фенилтоином, карбамазепином).

Влияние силофенацина на фармакокинетику лекарственных средств.

Пероральные контрацептивы.

Прием препарата не влияет на фармакокинетическое взаимодействие силофенацина с комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Варфарин.

Прием препарата не влияет на фармакокинетическое взаимодействие R-варфарина или S-варфарина или его влияние на протромбиновое время.

Дигоксин.

Прием препарата не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом необходимо исключить другие возможные причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). При выявлении инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов:

• с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, что может привести к риску задержки мочеиспускания;
• со стенозирующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта;
• с риском снижения моторики желудочно-кишечного тракта;
• с тяжелой почечной (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и умеренной печеночной (показатель по шкале Child–Pugh от 7 до 9) недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»); доза для этих пациентов не должна превышать 5 мг;
• при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и/или гастроэзофагеальным рефлюксом и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит;
• с вегетативной нейропатией.

У пациентов с факторами риска, такими как ранее зарегистрированный синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия, наблюдалось удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия (torsade de pointes).

Безопасность и эффективность применения препарата не изучались у пациентов с гиперактивностью сфинктера нейрогенного происхождения.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Lapp или нарушением глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

У некоторых пациентов, принимавших сукцинат солифенацина, сообщалось о развитии ангионевротического отека с обструкцией дыхательных путей. При возникновении отека Квинке лечение сукцинатом солифенацина следует прекратить и принять соответствующие меры или назначить адекватную терапию.

У некоторых пациентов, принимавших сукцинат солифенацина, наблюдались анафилактические реакции. При возникновении анафилактических реакций лечение солифенацином сукцинатом следует прекратить и принять соответствующие меры или назначить адекватную терапию.

Максимальный эффект препарата достигается не ранее чем через 4 недели.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Отсутствуют клинические данные по применению солифенацина у женщин во время беременности. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного влияния на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды. Потенциальный риск неизвестен. Следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у беременных женщин.

Грудное вскармливание.

Отсутствуют данные о выделении солифенацина с грудным молоком. У мышей солифенацин и/или его метаболиты проникают в молоко и вызывают зависимое от дозы нарушение роста у новорожденных мышей. Применение солифенацина не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

В связи с тем, что солифенацин, как и другие антихолинергические препараты, может вызывать нечеткость зрения, а также редко — сонливость и повышенную утомляемость (см. раздел «Побочные эффекты»), прием препарата может негативно влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста: рекомендуемая доза — 5 мг препарата 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно повысить до 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин). Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью в дозе не более 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (показатель по Child–Pugh 7–9) препарат следует принимать с осторожностью, доза не должна превышать 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

При применении сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4: максимальная доза препарата должна быть ограничена до 5 мг при одновременном приеме с кетоконазолом или терапевтическими дозами других сильных ингибиторов изоформы цитохрома CYP3A4, например ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат принимать перорально, таблетки проглатывать целиком, запивая жидкостью, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались, поэтому солифенацин не следует назначать этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы.

Передозировка сукцината солифенацина может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам. Наибольшая доза сукцината солифенацина, случайно принятая одним пациентом — 280 мг в течение 5 часов, сопровождалась нарушениями психического состояния, которые не требовали госпитализации.

Лечение.

При передозировке сукцината солифенацина пациенту следует принять активированный уголь. Промывание желудка может быть полезным, если оно проведено в течение 1 часа после приема препарата, однако не следует вызывать рвоту.

При других антихолинергических эффектах симптомы следует лечить следующим образом:

• тяжелые антихолинергические эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как галлюцинации или повышенная возбудимость: лечение физостигмином или карбахолом;
• судороги или повышенная возбудимость: лечение бензодиазепинами;
• нарушения со стороны органов дыхания: лечение — искусственная вентиляция легких;
• тахикардия: лечение — бета-блокаторами;
• задержка мочеиспускания: лечение — катетеризация;
• мидриаз: лечение — глазные капли, например пилокарпином, и/или помещение пациента в темную комнату.

Как и при передозировке другими антихолинергическими средствами, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (при гипокалиемии, брадикардии, при одновременном применении препаратов, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердца (ишемия миокарда, аритмии, застойная сердечная недостаточность).

Побочные реакции.

Лекарственное средство может вызывать побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием силодозина, которые, как правило, слабые или умеренные. Их частота зависит от дозы препарата.

Наиболее частое побочное явление — сухость во рту, наблюдавшаяся у 11 % пациентов, получавших дозу 5 мг в сутки, у 22 % пациентов, получавших 10 мг в сутки, и у 4 % пациентов, получавших плацебо. Выраженность сухости во рту, как правило, была слабой, и только в отдельных случаях приводила к прекращению лечения. В целом лекарственный препарат достаточно хорошо переносился (около 99 %), и примерно 90 % пациентов принимали препарат в течение полного периода исследования, который продолжался 12 недель.

В таблице ниже приведены другие побочные эффекты, зарегистрированные при проведении клинических исследований и в пострегистрационный период.

*послереєстраційний період.

Срок придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не потребує особливих умов зберігання.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Лабораторіос Медікаментос Інтернасьоналес, С. А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Солана, 26, Торрехон де Ардос, 28850, Мадрид, Іспанія.

Заявник.

Еспарма ГмбХ.

Місцезнаходження заявника.

Білефельдер штрассе 1, 39171 Зюльцеталь, Німеччина.