Solifur®

I N S T R U K C J A dla zastosowania leczniczego leku Solifur®

Skład:

substancja czynna: solifenacin succinat;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg solifenacinu succinatu;

substancje pomocnicze: laktoza, hipromeloza (6 mPa·s), stearynian magnezu, skrobia kukurydziana prażelatynizowana, stearynian magnezu;

skład powłoki: Opadry Pink 03F14895 (hipromeloza (6 mPa·s), talk, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 8000, tlenek żelaza (III) czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki powlekane, od jasnoróżowego do różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w urologii. Leki stosowane w nadmiernym pęcherzu i nietrzymaniu moczu. Kod ATC G04BD08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Solefenazyna jest konkurencyjnym, specyficznym antagonistą cholinergicznych receptorów. Pęcherz moczowy jest unerwiany przez nerwy parasympatyczne cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich mięźnia pęcherza moczowego poprzez oddziaływanie na receptory muskarynowe, z których dominującym podtypem są receptory M3.

W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono, że solefenazyna jest konkurencyjnym, specyficznym antagonistą cholinergicznych receptorów, głównie podtypu M3. Wykazano również, że solefenazyna wykazuje słabe powinowactwo lub brak powinowactwa do innych receptorów oraz testowanych kanałów jonowych.

Skuteczność leku, badaną w kilku podwójnych, ślepych, randomizowanych badaniach kontrolowanych u mężczyzn i kobiet z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego, obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, a efekt ustabilizował się w ciągu następnych 12 tygodni leczenia. W badaniach otwartych, przy długotrwałym stosowaniu, skuteczność utrzymywała się przez co najmniej 12 miesięcy.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po przyjęciu tabletek maksymalna stężenie solefenazyny w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 3–8 godzinach. Wartości czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) nie zależą od dawki leku. Wartości Cmax oraz pola pod krzywą (AUC) wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Biodostępność absolutna wynosi około 90%. Spożycie pokarmu nie wpływa na wartości Cmax i AUC solefenazyny.

Rozkład. Solefenazyna w dużym stopniu (prawie 98%) wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z α1-glikoproteiną kwasową.

Metybolizm. Solefenazyna jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Klirens systemowy solefenazyny wynosi około 9,5 l/godz., a okres półtrwania eliminacji wynosi 45**–**68 godzin. Po doustnym przyjęciu leku w osoczu krwi wykryto oprócz solefenazyny jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksysolefenazyna) oraz trzy metabolity nieaktywne: N-glukuronid, N-tlenek oraz 4R-hydroksy-N-tlenek solefenazyny.

Wydalanie. Po pojedynczym podaniu dawki 10 mg [14C-oznaczonej] solefenazyny około 70% promieniotwórczej znaczki wydala się z moczem, a 23% z kałem. W moczu około 11% promieniotwórczej znaczki wydala się w postaci niezmienionej substancji czynnej; około 18% w postaci metabolitu N-tlenku, 9% w postaci metabolitu 4R-hydroksy-N-tlenku oraz 8% w postaci 4R-hydroksymetabolitu (metabolit aktywny).

Zależność dawkowa. W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka leku jest liniowa.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Wiek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od wieku chorych. Badania wykazały, że ekspozycja na solefenazynę (5 i 10 mg), wyrażona jako AUC, była podobna u zdrowych ochotników starszych (od 65 do 80 roku życia) i u zdrowych ochotników młodszych i dorosłych (< 55 roku życia). Średnia szybkość absorpcji, wyrażona jako tmax, była nieco niższa, a okres półtrwania eliminacji – o około 20% dłuższy u pacjentów starszych. Różnice te są niewielkie i nie mają znaczenia klinicznego.

Farmakokinetyki solefenazyny nie badano u dzieci i młodzieży.

Płeć. Farmakokinetyka solefenazyny nie zależy od płci pacjenta.

Rasa. Przynależność rasowa nie wpływa na farmakokinetykę solefenazyny.

Niewydolność nerek. AUC i Cmax solefenazyny u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nieznacznie różnią się od odpowiednich wartości u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na solefenazynę jest istotnie wyższa – wzrost Cmax wynosi około 30%, AUC – ponad 100%, a okres półtrwania – ponad 60%. Stwierdzono statystycznie istotną korelację między klirens kreatyniny a klirens solefenazyny. Farmakokinetyki u pacjentów poddawanych hemodializie nie badano.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja Childa-Puga od 7 do 9) wartość Cmax nie zmienia się, AUC wzrasta o 60%, a okres półtrwania wydłuża się dwukrotnie. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie badano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe nagłego (impulsywnego) nietrzymania moczu i/lub częstomoczności, jak również nagłych (impulsywnych) parcień do oddania moczu, charakterystycznych dla pacjentów z zespołem nadaktywnego pęcherza moczowego.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych; u pacjentów z zatrzymaniem oddawania moczu, z ciężkimi chorobami przewodu pokarmowego (w tym toksycznym megakolonem), z miastenią posoczną lub z pierwotnie zamkniętym kątem przesączania w oczach, a także u pacjentów z ryzykiem rozwoju tych stanów; podczas przeprowadzania hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”); u pacjentów z ciężkim schyłkowym niedostatecznością wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”); u pacjentów z ciężkim schyłkowym niedostatecznością nerek lub umiarkowanie ciężkim schyłkowym niedostatecznością wątroby, leczonych silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, takimi jak ketoconazol (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakologiczne.

Jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu antycholinergicznym może prowadzić do nasilenia zarówno efektów terapeutycznych, jak i niepożądanych. Po zakończeniu leczenia solifenacyną należy zachować około tygodniowy okres oczekiwania przed rozpoczęciem terapii innymi lekami o działaniu antycholinergicznym. Efekt terapeutyczny solifenacyny może być osłabiony podczas jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie leków stymulujących perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid czy cyzapryd.

Interakcje farmakokinetyczne.

Badania in vitro wykazały, że solifenacyna w stężeniach terapeutycznych nie hamuje mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. Dlatego mało prawdopodobne jest, że solifenacyna wpływa na klirens leków metabolizowanych przez enzymy CYP.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę solifenacyny.

Solifenacyna metabolizowana jest przez enzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ketoconazolu (200 mg/dobę), silnego inhibitora CYP3A4, prowadziło do podwojenia AUC solifenacyny, natomiast przyjmowanie ketoconazolu w dawce 400 mg/dobę powodowało trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. W związku z tym maksymalna dawka solifenacyny powinna być ograniczona do 5 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z ketoconazolem lub terapeutycznymi dawkami innych silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. rytonawirem, nelinawirem, itrakonazolem) (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnego inhibitora enzymu CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim schyłkowym niedostatecznością nerek lub umiarkowanie wyrażoną niedostatecznością wątroby.

Nie badano wpływu induktorów enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, ani też działania substratów CYP3A4 o zwiększonej powinności oraz ich metabolitów na ekspozycję na solifenacynę. Ponieważ solifenacyna metabolizowana jest przez enzym CYP3A4, możliwe są interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami tego enzymu o zwiększonej powinności (np. werapamilem, dyltiazemem) oraz induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepinem).

Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych leków.

Antykoncepcja doustna.

Stosowanie leku nie wpływa na farmakokinetyczne współdziałanie solifenacyny z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynylestradiol/lewonorgestrel).

Warfaryna.

Stosowanie leku nie wpływa na farmakokinetyczne współdziałanie R-warfaryny ani S-warfaryny ani na ich wpływ na czas protrombinowy.

Dygoxyna.

Stosowanie leku nie wpływa na farmakokinetykę dygoxyny.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykluczyć inne możliwe przyczyny częstomoczliwości (niewydolność serca lub choroby nerek). W przypadku stwierdzenia infekcji dróg moczowych należy rozpocząć odpowiednią terapię antybakteryjną.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów:

• z klinicznie istotną obturacją odpływu pęcherza moczowego, co może wiązać się z ryzykiem zatrzymania oddawania moczu;
• z chorobami przewodu pokarmowego o charakterze obturacyjnym;
• z ryzykiem zmniejszenia perystaltyki przewodu pokarmowego;
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz umiarkowaną niewydolnością wątroby (wg skali Childa-Pugha od 7 do 9) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”); dawki dla tych pacjentów nie powinny przekraczać 5 mg;
• przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, np. ketokonazolu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• z przepukliną rozworu przełykowego przepony i/lub refluksiem żołądkowo-przełykowym i/lub tymi, którzy jednocześnie przyjmują leki (np. bisfosfoniany), które mogą powodować lub nasilać zapalenie przełyku;
• z neuropatią autonomiczną.

U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej zdiagnozowany zespół wydłużenia interwału QT oraz hipokaliemia, obserwowano wydłużenie interwału QT oraz komorowe trzepotanie (torsade de pointes).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku nie zostały zbadane u chorych z nadmierną aktywnością mięśnia zwieracza pochodzenia neurogennego.

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

U niektórych pacjentów stosujących bursztynian solifenacyny zgłaszano angioobrzęk z obturacją dróg oddechowych. W przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego należy przerwać leczenie bursztynianem solifenacyny i podjąć odpowiednie działania lub wdrożyć właściwą terapię.

U niektórych pacjentów stosujących bursztynian solifenacyny obserwowano reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych należy przerwać leczenie solifenacyną i podjąć odpowiednie działania lub wdrożyć właściwą terapię.

Maksymalny efekt działania leku osiągany jest nie wcześniej niż po 4 tygodniach.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących kobiet, które zajadły w czasie stosowania solifenacyny. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego niekorzystnego wpływu na płód, rozwój embrionalny/łojowy ani poród. Ryzyko potencjalne jest nieznane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią.

Brak danych dotyczących wydzielania solifenacyny w mleku matki. U myszy solifenacyna i/lub jej metabolity przechodzą do mleka i powodują zależne od dawki zaburzenia wzrostu u noworodków. Stosowanie solifenacyny w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Ze względu na to, że solifenacyna, podobnie jak inne leki antycholinergiczne, może powodować nieostre widzenie oraz rzadko senność i zwiększoną zmęczalność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), przyjmowanie leku może negatywnie wpływać na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym: zalecana dawka to 5 mg leku 1 raz dziennie. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 10 mg 1 raz dziennie.

Pacjenci z niewydolnością nerek: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z umiarkowaną oraz niewydolnością nerek o średnim stopniu ciężkości (klirens kreatyniny > 30 ml/min). Pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) lek należy stosować z ostrożnością w dawce nie przekraczającej 5 mg 1 raz dziennie (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja wg skali Childa–Pugha 7–9) lek należy podawać z ostrożnością, nie przekraczając dawki 5 mg 1 raz dziennie (patrz dział „Farmakokinetyka”).

W przypadku stosowania silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4: maksymalna dawka leku powinna być ograniczona do 5 mg przy jednoczesnym stosowaniu ketoconazolu lub terapeutycznych dawek innych silnych inhibitorów izoformy cytochromu CYP3A4, np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Lek należy przyjmować doustnie, połykając tabletki w całości, popijając płynem, niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały zbadane, dlatego solifenacyny nie należy stosować tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy.

Przedawkowanie solifenacyny sukcytanu może prowadzić do ciężkich efektów antycholinergiczych. Najwyższa dawka solifenacyny sukcytanu przypadkowo zażyta przez jednego pacjenta wynosiła 280 mg w ciągu 5 godzin; zaobserwowano zaburzenia stanu psychicznego, które nie wymagały hospitalizacji.

Leczenie.

W przypadku przedawkowania solifenacyny sukcytanu pacjentowi należy podać węgiel aktywowany. Przesuwka żołądka może być pomocna, jeśli zostanie wykonana w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, ale nie należy wywoływać wymiotów.

W przypadku innych efektów antycholinergiczych objawy należy leczyć następująco:

• ciężkie efekty antycholinergicze ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak halucynacje lub podwyższona pobudliwość: leczenie fizostygmyną lub karbokolem;
• drgawki lub podwyższona pobudliwość: leczenie benzodiazepinami;
• niewydolność oddechowa: leczenie – sztuczna wentylacja płuc;
• tachykardia: leczenie – beta-blokery;
• zatrzymanie moczu: leczenie – cewnikowanie;
• midryaza: leczenie – krople do oczu, np. pilokarpina, i/lub umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

Tak jak w przypadku przedawkowania innych leków o działaniu antycholinergicznym, szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z rozpoznanym ryzykiem wydłużenia interwału QT (przy hipokalcemii, bradykardii, przy jednoczesnym stosowaniu leków powodujących wydłużenie interwału QT) oraz pacjentów z chorobami serca (ischemia mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, niewydolność serca).

Działania niepożądane.

Lek może powodować działania niepożądane związane z działaniem antycholinergicznym solifenacyny, które zazwyczaj są słabe lub umiarkowane. Ich częstość zależy od dawki leku.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest suchość w ustach, która występowała u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg na dobę oraz u 4% pacjentów przyjmujących placebo. Suchość w ustach była zazwyczaj łagodna i tylko w pojedynczych przypadkach prowadziła do przerwania leczenia. Ogólnie lek był dobrze tolerowany (około 99%), a około 90% pacjentów przyjmowało lek przez cały okres badania trwający 12 tygodni.

W poniższej tabeli przedstawiono inne działania niepożądane zarejestrowane podczas badań klinicznych oraz w okresie posprzedażowym.

*okres po rejestracji.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze, po 1 lub po 3 blistry w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Laboratorios Medicamentos Internacionales, S.A.

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

ul. Solana 26, Torrejón de Ardoz, 28850, Madryt, Hiszpania.

Wnioskodawca.

Esparma GmbH.

Siedziba wnioskodawcy.

Bielefelder Strasse 1, 39171 Sülldorf, Niemcy.