Сермион

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СЕРМИОН® (SERMION®)

Состав:

действующее вещество: ницерголин;

1 таблетка содержит ницерголина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), сахароза, тальк, смола акации, смола сандарака, магния карбонат, канифоль, воск карнаубский, желтый закат (Е 110) (для таблеток по 5 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые выпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой оранжевого цвета;

таблетки по 10 мг: круглые выпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи. Ницерголин. Код АТХ С04АЕ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Нитерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергической блокирующей активностью при парентеральном применении. При пероральном применении нитерголин подвергается быстрому и значительному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счёт которых также проявляется активность на различных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном применении Сермион**®** проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на различные нейротрансмиттерные системы.

Сермион***®*** улучшает церебральные холинергические функции у старых животных. Длительное применение препарата нитерголина у старых крыс препятствовало возрастному снижению уровня ацетилхолина (в коре головного мозга и в полосатом теле), а также уменьшало высвобождение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального применения препарата Сермион***®*** также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Более того, в исследованиях in vitro и in vivo нитерголин значительно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций. Например, в тесте с лабиринтом у зрелых животных, которым длительно применяли Сермион®**, наблюдали развитие реакций, схожих с реакциями у молодых животных.

При применении препарата Сермион® у животных также удалось уменьшить проявления когнитивной дисфункции, индуцированной несколькими агентами (гипоксией, электро-конвульсивной терапией (ЭКТ), скополамином). Пероральное применение препарата Сермион® в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина у зрелых животных, в частности в мезолимбической области, вероятно, путём модуляции дофаминергических рецепторов. Сермион® улучшает механизмы трансдукции сигналов в клетках у зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и агонистчувствительного фосфоинозитида. Сермион® также повышает активность и транслокацию в мембранную фракцию кальций-зависимых изоформ протеинкиназы С. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого амилоидного предшественника белка, что приводит к усилению его высвобождения и снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано в культуре человеческой нейробластомы.

Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активировать ферменты детоксикации, Сермион® предотвращает гибель нервных клеток, вызванную оксидантным стрессом и апоптозом. Сермион® ослабляет возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может способствовать улучшению когнитивной функции.

Исследования фармакодинамики у человека проводились с использованием методик компьютерной ЭЭГ с участием добровольцев молодого и пожилого возраста, а также пожилых пациентов с когнитивными нарушениями. Сермион® нормализовал показатели ЭЭГ у пожилых пациентов и взрослых пациентов младшего возраста в условиях гипоксии, повышая α- и β-активность и снижая δ- и θ-активность. У пациентов с лёгкой или умеренной деменцией различного происхождения (старческая деменция альцгеймеровского типа и мультиинфарктная деменция) при длительном применении препарата Сермион® (в течение 2–6 месяцев) наблюдались положительные изменения вызванных потенциалов и ответов на раздражение; эти изменения коррелируют с улучшением клинических симптомов. С учётом вышеизложенного, очевидно, что нитерголин действует путём модуляции широкого спектра клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе деменции.

В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях приняли участие более 1500 пациентов с деменцией (альцгеймеровского типа, сосудистой и смешанного типа), получавших нитерголин в дозе 60 мг в сутки или плацебо. После длительного лечения нитерголином наблюдалось длительное уменьшение проявлений когнитивных и поведенческих нарушений, связанных с деменцией. Улучшение состояния пациентов появлялось через 2 месяца лечения и сохранялось в течение одного года терапии.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального применения нитерголин быстро и почти полностью всасывается. Максимальный показатель радиоактивности после приёма здоровыми добровольцами низких доз (4–5 мг) H3-меченого нитерголина определялся через 1,5 часа. Однако после перорального применения терапевтических доз (30 мг) C14-меченого нитерголина здоровыми добровольцами максимальный показатель радиоактивности в сыворотке крови отмечался через 3 часа после приёма дозы. После перорального применения нитерголина (15 мг) у здоровых добровольцев площадь под кривой радиоактивности сыворотки крови составляла 81 % и 6 % значения, рассчитанного для двух основных метаболитов нитерголина — MDL и MMDL соответственно. Пиковые концентрации MDL в плазме крови достигались примерно через 3–5 часов после однократного или многократного применения таблетки 30 мг. Пиковая концентрация MMDL в плазме крови достигалась примерно через 0,5–1 час после однократного применения таблетки 30 мг.

Распределение.

Абсолютная биодоступность нитерголина после перорального применения составляет около 5 % вследствие эффекта первого прохождения. По результатам определения уровней основного метаболита MDL установлено, что у здоровых добровольцев после перорального применения дозы 30–60 мг фармакокинетика нитерголина является линейной. После однократного перорального применения нитерголина в дозе 30 мг существенного влияния пищи на фармакокинетику MDL и MMDL не выявлено.

Распределение препарата в тканях быстрое и широкое, что отражается короткой фазой распределения радиоактивности сыворотки крови. Объём распределения нитерголина в центральном компартменте (приблизительно рассчитанный путём деления дозы на концентрацию нитерголина в плазме крови в первый период отбора проб после внутривенного введения номинальной дозы 2 мг) является сравнительно высоким (224 л), что потенциально отражает распределение нитерголина в клетках крови и/или тканях. Нитерголин в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека, при этом сродство к α-кислому гликопротеину в четыре раза выше, чем к альбумину сыворотки крови. Процент связывания является относительно постоянным при увеличении концентрации нитерголина от 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Оба метаболита нитерголина, MDL и MMDL, характеризуются низкими уровнями связывания — приблизительно 14,7 % и 34,7 % соответственно — в диапазоне концентраций 50–200 нг/мл.

Метаболизм и выведение.

Препарат преимущественно выводится с мочой. В течение 120 часов после приёма около 82 % общей количества меченого радиоизотопом нитерголина выводится почками, а 10 % — с калом. Нитерголин подвергается значительному метаболизму преимущественно путём гидролиза эфирных связей с образованием MMDL, а затем — MDL путём деметилирования (с помощью каталитического действия изофермента CYP2D6). Поэтому фармакокинетика нитерголина и его метаболитов подвержена влиянию у пациентов с генетическим дефицитом CYP2D6. Образующиеся активные метаболиты (MMDL и MDL) конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Доля основного метаболита MDL составляет 51 % от общей дозы и 76 % радиоактивности, определённой в моче после перорального применения дозы 15 мг. Среднее значение конечного периода полувыведения MDL находится в диапазоне приблизительно 11–20 часов.

Особые популяции пациентов. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику нитерголина оценивали у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина (Clcr) 60–80 мл/мин), средней (Clcr 30–50 мл/мин) и тяжёлой (Clcr 10–25 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (n=5), средней (n=5) и тяжёлой (n=4) степени наблюдались значительные различия в количестве MDL, выводившегося с мочой в течение 120 часов после перорального применения нитерголина в дозе 30 мг (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % соответственно от введённой дозы); для MMDL соответствующие значения составили 1,7 %, 0,6 % и 0,2 %. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени было определено значительное снижение выведения MDL с мочой по сравнению с другими двумя группами. Кроме того, у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени наблюдалось среднее снижение выведения MDL с мочой (0–72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, участвовавшими в другом исследовании с применением таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика нитерголина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика нитерголина не изучалась у детей.

Влияние возраста (у пожилых пациентов) на фармакокинетику нитерголина полностью не изучено.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые и хронические цереброваскулярные метаболические нарушения, возникающие вследствие атеросклероза, тромбоза и эмболии сосудов головного мозга; транзиторные нарушения мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки).

Головная боль.

В качестве дополнительной терапии при системной артериальной гипертензии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к алкалоидам спорыньи; недавно перенесённый инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжёлая брадикардия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат следует применять с осторожностью в комбинации с:

гипотензивными средствами: ницерголин может усиливать их действие. Ницерголин может усиливать влияние бета-адреноблокаторов на сердце;

симпатомиметиками (альфа- и бета-): ницерголин может оказывать антагонистическое действие относительно сосудосуживающего эффекта симпатомиметических средств вследствие блокирования альфа-адренергических рецепторов (см. раздел «Особенности применения»);

лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6: поскольку ницерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключить возможность взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются тем же путём;

антиагрегантами и антикоагулянтами (например, с ацетилсалициловой кислотой): усиливает влияние на гемостаз, в результате чего может увеличиваться время кровотечения;

лекарственными средствами, которые влияют на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может приводить к бессимптомному повышению концентраций мочевой кислоты в плазме крови.

Особенности применения.

Исследования с однократным или многократным применением ницерголина показали, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и, в значительно меньшей степени — диастолическое артериальное давление у пациентов с нормальным артериальным давлением и у пациентов с повышенным артериальным давлением. Эти эффекты могут варьировать, поскольку другие исследования не выявили изменений систолического или диастолического артериального давления.

Пациентам, принимающим ницерголин, следует с осторожностью применять симпатомиметики (агонисты альфа- и бета-рецепторов, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам со стенокардией напряжения и выраженным атеросклерозом. В начале лечения возможно развитие ортостатической гипотензии.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе и/или при одновременном лечении препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Развитие фиброза (например, фиброза легких, сердца, клапанов сердца и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с применением некоторых алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью к 5-HT2β-рецепторам серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальную боль и сужение периферических сосудов) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением препаратов данного класса врачи должны ознакомиться с признаками передозировки спорыньей.

Препарат содержит сахарозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной редкой непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицитом сахаразы-изомальтазы.

Сермион®, таблетки по 5 мг, содержит желтый краситель (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку. Пациентов, соблюдающих бессолевую диету, можно информировать о том, что это лекарственное средство практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Ницерголин не оказывает токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. С учетом показаний к применению препарата Сермион®, его применение у беременных женщин и женщин, кормящих грудью, маловероятно. Во время беременности ницерголин следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза для пациентки превышает потенциальные риски для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли ницерголин в грудное молоко, поэтому Сермион® не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Ницерголин не влияет на фертильность крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Хотя клинические эффекты препарата Сермион® используются для улучшения внимания и концентрации, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами ранее не изучалось. В любом случае необходимо соблюдать осторожность, принимая во внимание основное заболевание пациентов. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что время от времени может возникать головокружение или сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5–10 мг три раза в сутки через равные промежутки времени, желательно между приёмами пищи, для непрерывного лечения.

Режимы дозирования, продолжительность лечения и путь введения зависят от выраженности отдельных клинических проявлений заболевания.

По результатам исследований фармакокинетики и переносимости коррекция дозы препарата пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку выведение с мочой является основным путём экскреции (80 %) нитсерголина и его метаболитов, пациентам с нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 2 мг/мл) рекомендуется уменьшить дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Терапевтический эффект проявляется постепенно. Поскольку, как правило, терапия проводится в течение длительного времени, врач должен оценивать целесообразность продолжения лечения не реже чем каждые 6 месяцев.

Дети. Безопасность и эффективность применения нитсерголина у детей не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка.

При применении нитсерголина в высоких дозах возможно временное снижение артериального давления. Специальное лечение, как правило, не требуется; достаточно уложить пациента в горизонтальное положение на несколько минут. В исключительных случаях недостаточности кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендованы симпатомиметики и постоянный мониторинг показателей артериального давления.

Побочные реакции.

Категории частоты выражены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой группе частот побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Психические нарушения. Нечасто: тревожное возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Нечасто: сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна: ощущение жара*.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия, гиперемия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: ощущение дискомфорта в животе; нечасто: диарея, тошнота, запор.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд; частота неизвестна: сыпь*.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Частота неизвестна: фиброз*.

Результаты исследований. Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

*Оценка частоты побочных реакций основывалась на данных исследований, представленных в Комплексном резюме по безопасности (реакции, возникшие после начала лечения, по любой причине). Данный объединённый анализ безопасности включает данные восьми (8) двойных слепых контролируемых исследований с участием пациентов с лёгкой или умеренной деменцией, в которых 1246 пациентов получали ницерголин. «Правило трёх» не применялось, поскольку в базе данных Комплексного резюме по безопасности ницерголина было менее 3000 пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Просим работников здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

Таблетки 5 мг: по 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки 10 мг: по 25 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Италия С.р.л./Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Пичено (АР), Италия/
Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.