Сембликс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕМБЛИКС (SCEMBLIX)

Состав:

действующее вещество: асциминиб (asciminib);

1 таблетка содержит 20 мг или 40 мг асциминиба (в виде гидрохлорида асциминиба);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), стеарат магния, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, лецитин, камедь ксантановая, оксид железа красный (Е172);

таблетки по 20 мг: оксид железа желтый (Е172);

таблетки по 40 мг: оксид железа черный (Е172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 20 мг: бледно-желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, диаметром около 6 мм, с тиснением логотипа компании на одной стороне и «20» — на другой стороне;
• таблетки по 40 мг: фиолетово-белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, диаметром около 8 мм, с тиснением логотипа компании на одной стороне и «40» — на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Асциминиб. Код АТХ L01E A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Асциминиб — мощный ингибитор тирозинкиназы ABL/BCR::ABL1. Он подавляет активность киназы ABL1 гибридного белка BCR::ABL1, специфически направленного на миристоильную карман ABL.

Фармакодинамические эффекты

In vitro асциминиб подавляет активность тирозинкиназы ABL1 со средними значениями IC₅₀ ниже 3 нмоль. В раковых клетках пациента асциминиб специфически ингибировал пролиферацию клеток, содержащих BCR::ABL1, со значениями IC₅₀ от 1 до 25 нмоль. В клетках, сконструированных для экспрессии мутантного и дикого типа T315I в гене BCR::ABL1, асциминиб подавлял рост клеток со средними значениями IC₅₀ 0,61 ± 0,21 и 7,64 ± 3,22 нмоль.

В моделях ксенотрансплантата хронического миелоидного лейкоза у мышей асциминиб дозозависимо подавлял рост опухоли, в которой присутствовали мутантный и дикий тип T315I в гене BCR::ABL1, с регрессией опухоли, наблюдавшейся при дозах выше 7,5 мг/кг или 30 мг/кг дважды в сутки.

Электрофизиология сердца

Лечение асциминибом ассоциируется с удлинением интервала QT, связанным с экспозицией.

Корреляцию между концентрацией асциминиба и рассчитанным средним изменением интервала QT по сравнению с исходным уровнем, скорректированным по формуле Фредеричи (ΔQTcF), изучали у 239 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, филадельфия-позитивным, или острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), филадельфия-позитивным, которые получали асциминиб в дозах от 10 до 280 мг дважды в сутки и от 80 до 200 мг один раз в сутки. Рассчитанное среднее значение ΔQTcF составило 3,35 мс (верхняя граница 90 % ДИ [доверительный интервал]: 4,43 мс) при приеме асциминиба в дозе 40 мг дважды в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Клиническая эффективность и безопасность

Хронический миелоидный лейкоз, филадельфия-позитивный, в хронической фазе

Клиническую эффективность и безопасность применения асциминиба при лечении пациентов с миелоидным лейкозом, филадельфия-позитивным, в хронической фазе, у которых наблюдалась неэффективность терапии или непереносимость двух или более ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), изучали в многоцентровом, рандомизированном, с активным контролем, открытом исследовании фазы III (ASCEMBL). Резистентность к последнему ИТК определяли как отсутствие гематологического или цитогенетического ответа через 3 месяца лечения; BCR::ABL1 (согласно Международной шкале — МШ) > 10 % через 6 месяцев или после этого; > 65 % Ph+ метафаз через 6 месяцев или > 35 % через 12 месяцев или после этого; потерю полного гематологического ответа, частичного цитогенетического ответа, полного цитогенетического ответа (ПЦгО) или большой молекулярной ответа (БМО) в любой момент; новые мутации BCR::ABL1, которые потенциально могут вызвать резистентность к исследуемому лекарственному средству, или клональной эволюции Ph+ метафаз в любой момент. Непереносимость последнего ИТК определяли как негематологическую токсичность без ответа на оптимальное лечение или как гематологическую токсичность, повторяющуюся после снижения дозы до минимальной рекомендованной дозы.

В этом исследовании всего 233 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 и стратифицированы по статусу основного цитогенетического ответа на исходном уровне для получения асциминиба в дозе 40 мг дважды в сутки (N = 157) или бозутиниба в дозе 500 мг один раз в сутки (N = 76). Пациенты с известными мутациями T315I и (или) V299L в любой момент до включения в исследование были исключены из исследования ASCEMBL. Пациенты продолжали лечение до появления неприемлемой токсичности или терапевтического эффекта.

Группа пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, филадельфия-позитивным, в хронической фазе, состояла из 51,5 % женщин и 48,5 % мужчин со средним возрастом 52 года (диапазон от 19 до 83 лет). Из 233 пациентов 18,9 % были старше 65 лет, а 2,6 % — старше 75 лет. Пациентов европеоидной расы было 74,7 %, монголоидной расы — 14,2 %, негроидной расы — 4,3 %. Из этих 233 пациентов 80,7 % и 18 % имели функциональный статус 0 и 1 соответственно по шкале Восточной онкологической группы (ECOG). Пациенты, ранее получавшие 2, 3, 4 и 5 или более линий ИТК, составляли 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % и 6 % соответственно.

Медиана продолжительности рандомизированного лечения составила 103 недели (диапазон от 0,1 до 201 недели) у пациентов, получавших асциминиб, и 31 неделю (диапазон от 1 до 188 недель) у пациентов, получавших бозутиниб.

Результаты

Первичной конечной точкой исследования была частота БМО через 24 недели, а ключевой вторичной конечной точкой — частота БМО через 96 недель. БМО определяли как индекс BCR::ABL1 ≤ 0,1 % по МШ. Другие вторичные конечные точки включали частоту ПЦгО через 24 и 96 недель, определяемую как отсутствие Ph+ метафаз в костном мозге при исследовании минимум 20 метафаз.

Основные результаты исследования ASCEMBL приведены в таблице ниже.

Показатели эффективности у пациентов, получавших два или более ингибиторов тирозинкиназы (ASCEMBL)

Первичная и ключевые вторичные конечные точки были единственными, которые официально оценивались на предмет статистической значимости в соответствии с протоколом.

В исследовании ASCEMBL 12,7 % пациентов, получавших асцеминиб, и 13,2 % пациентов, получавших бозутиниб, имели одну или более мутаций BCR::ABL1, выявленных на исходном уровне. ЧМР через 24 недели наблюдалась у 35,3 % и 24,8 % пациентов, получавших асцеминиб, с любой мутацией BCR::ABL1 на исходном уровне или без неё. ЧМР через 24 недели наблюдалась у 25 % и 11,1 % пациентов, получавших бозутиниб, с любой мутацией на исходном уровне или без неё. Частота ЧМР через 24 недели у пациентов, рандомизированное лечение которых было третьей, четвёртой, пятой или последующей линией ТИК, составляла 29,3 %, 25 % и 16,1 % у пациентов, получавших асцеминиб, и 20 %, 13,8 % и 0 % у пациентов, получавших бозутиниб.

Рассчитанный по методу Каплана — Мейера процент пациентов, получавших асцеминиб и поддерживавших ЧМР в течение как минимум 72 недель, составил 96,7 % (95 % ДИ: 87,4; 99,2).

Фармакокинетика

Всасывание

Асцеминиб быстро всасывается, медиана максимальной концентрации в плазме (Tmax) достигается в течение 2–3 часов после его перорального применения независимо от дозы. Среднее геометрическое (geoCV %) значений Cmax и AUCtau в равновесном состоянии составляет 793 нг/мл (49 %) и 5262 нг·ч/мл (48 %) после приёма асцеминиба в дозе 40 мг дважды в сутки. Физиологически обоснованные модели предсказывают, что абсорбция асцеминиба составляет приблизительно 100 %, тогда как биодоступность составляет около 73 %.

Биодоступность асцеминиба может быть снижена при одновременном применении пероральных лекарственных средств, содержащих вспомогательное вещество гидроксипропил-β-циклодекстрин. Одновременный приём многократных доз перорального раствора итраконазола, содержащего гидроксипропил-β-циклодекстрин в общей дозе 8 г на дозу, и дозы 40 мг асцеминиба снижал AUCinf асцеминиба на 40,2 % у здоровых добровольцев.

Влияние пищи

Приём пищи снижает биодоступность асцеминиба, причём пища с высоким содержанием жира оказывает большее влияние на фармакокинетику асцеминиба, чем пища с низким содержанием жира. AUC асцеминиба снижалась на 62,3 % при приёме пищи с высоким содержанием жира и на 30 % при приёме пищи с низким содержанием жира по сравнению с приёмом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Видимый объём распределения асцеминиба в равновесном состоянии составляет 111 литр, по данным популяционного фармакокинетического анализа. Асцеминиб распределяется преимущественно в плазме, среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,58 независимо от дозы, по данным in vitro. Асцеминиб на 97,3 % связывается с белками плазмы человека независимо от дозы.

Биотрансформация

Асцеминиб метаболизируется преимущественно путём опосредованного CYP3A4 окисления, а также путём глюкуронизации, опосредованной UGT2B7 и UGT2B17. Асцеминиб является основным циркулирующим компонентом в плазме (92,7 % от введённой дозы).

Выведение

Асцеминиб в основном выводится с калом и в незначительной степени — почками. После однократного перорального приёма дозы 80 мг [14C]-меченого асцеминиба 80 % и 11 % дозы асцеминиба были обнаружены соответственно в кале и моче у здоровых добровольцев. Выведение неизменённого асцеминиба с калом составляет 56,7 % от введённой дозы.

Асцеминиб экскретируется с желчью через белок резистентности рака молочной железы (БРМЖ).

Общий клиренс асцеминиба при пероральном приёме составляет 6,31 л/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа. Период полувыведения асцеминиба составляет 5,2 часа при применении дозы 40 мг дважды в сутки.

Линейность/нелинейность

Асцеминиб продемонстрировал незначительное дозопропорциональное увеличение экспозиции в равновесном состоянии (AUC и Cmax) в диапазоне доз от 10 до 200 мг один или два раза в сутки.

Средний геометрический коэффициент кумуляции увеличивается примерно вдвое. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней при применении дозы 40 мг дважды в сутки.

Оценка потенциала взаимодействия лекарственных средств in vitro

CYP450 и ферменты UGT

In vitro асцеминиб обратимо ингибирует CYP3A4/5, CYP2C9 и UGT1A1 при концентрациях в плазме, достигаемых при применении дозы 40 мг дважды в сутки.

Транспортеры

Асцеминиб является субстратом БРМЖ и P-гп.

Асцеминиб ингибирует БРМЖ и P-гп, при этом значения Ki составляют 24,3 и 21,7 мкмоль соответственно.

Множественные пути

Асцеминиб метаболизируется несколькими путями, включая ферменты CYP3A4, UGT2B7 и UGT2B17, и выводится с желчью через транспортер БРМЖ. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие пути CYP3A4, UGT и БРМЖ, могут изменить экспозицию асцеминиба.

Особые группы пациентов

Пол, раса, масса тела

Пол, раса или масса тела не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию асцеминиба.

Нарушение функции почек

Было проведено специальное исследование нарушения функции почек с участием 6 пациентов с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [aСКФ] ≥ 90 мл/мин) и 8 пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не требующих диализа (aСКФ от 15 до < 30 мл/мин). AUCinf и Cmax асцеминиба повышались на 56 % и 8 % соответственно у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после перорального приёма однократной дозы асцеминиба 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Популяционные фармакокинетические модели показали увеличение медианы AUC0–24h асцеминиба на 11,5 % в равновесном состоянии у пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Было проведено специальное исследование нарушения функции печени с участием 8 пациентов с нормальной функцией печени, лёгким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью, 5–6 баллов), умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, 7–9 баллов) или тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью, 10–15 баллов). Показатель AUCinf асцеминиба повышался на 22 %, 3 % и 66 % у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции печени соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после перорального приёма однократной дозы асцеминиба 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Для лечения взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, филадельфийской хромосомой положительным, в хронической фазе (Ph+ CML CP), ранее получавших лечение двумя или более ингибиторами тирозинкиназы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут индуцировать развитие пируэтной желудочковой тахикардии torsades de pointes

Следует соблюдать осторожность при применении асцеминиба одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать развитие пируэтной желудочковой тахикардии torsades de pointes, включая бепридила, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию асцеминиба в плазме крови

Потентные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение потентного ингибитора CYP3A4 (рифампицина) снижало AUCinf асцеминиба на 15 % и повышало Cmax на 9 % у здоровых добровольцев, получавших однократную дозу асцеминиба 40 мг.

Следует соблюдать осторожность при применении асцеминиба одновременно с потентными индукторами CYP3A4, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой (Hypericum perforatum), которые могут снижать эффективность асцеминиба.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться под действием асцеминиба

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном

Одновременное применение асцеминиба с субстратом CYP3A4 (мидазоламом) повышало AUCinf и Cmax мидазолама на 28 % и 11 % у здоровых добровольцев, получавших асцеминиб в дозе 40 мг дважды в сутки.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении асцеминиба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, включая такие субстраты CYP3A4, как фентанил, алфентанил, дигидроэрготамин или эрготамин (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы асцеминиба не требуется.

Субстраты CYP2C9

Одновременное применение асцеминиба с субстратом CYP2C9 (варфарином) повышало AUCinf и Cmax S-варфарина на 41 % и 8 % у здоровых добровольцев, получавших асцеминиб в дозе 40 мг дважды в сутки.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении асцеминиба с субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, включая фенитоин или варфарин (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы асцеминиба не требуется.

Особенности применения

Миелосупрессия

У пациентов, принимавших асциминиб, отмечались случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии. При лечении асциминибом сообщалось о случаях тяжелой (III–IV степени по NCI CTC [Общие критерии токсичности Национального института рака, США]) тромбоцитопении и нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов миелосупрессии.

В зависимости от степени тяжести тромбоцитопении и (или) нейтропении дозу препарата необходимо уменьшить или временно или окончательно прекратить его применение, как указано в таблице «Рекомендации по модификации дозы асциминиба для контроля побочных реакций» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Токсическое воздействие на поджелудочную железу

У пациентов, получавших асциминиб, возникали панкреатит и бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови, включая тяжелые реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень липазы и амилазы в сыворотке крови следует оценивать ежемесячно во время лечения асциминибом или по клиническим показаниям. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов токсического воздействия на поджелудочную железу. Более частое мониторирование следует проводить у пациентов с анамнезом панкреатита. Если повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови сопровождается абдоминальными симптомами, следует временно приостановить лечение и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В зависимости от степени повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке крови дозу препарата необходимо уменьшить или временно или окончательно прекратить его применение, как указано в таблице «Рекомендации по модификации дозы асциминиба для контроля побочных реакций» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших асциминиб, наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения асциминибом рекомендуется выполнить электрокардиограмму и контролировать сердечную деятельность во время лечения по клиническим показаниям. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до назначения асциминиба и контролироваться во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Следует соблюдать осторожность при применении асциминиба одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать развитие пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия, в т.ч. тяжелая артериальная гипертензия, наблюдалась у пациентов, получавших асциминиб (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время лечения асциминибом артериальную гипертензию и другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний следует регулярно контролировать и корректировать с помощью стандартной терапии.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ) отмечалась у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, после применения других ингибиторов тирозинкиназы BCR::ABL1 (ИТК). Перед началом лечения асциминибом пациентов следует обследовать на наличие инфекции ВГВ. Носители ВГВ, которым требуется лечение асциминибом, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов активной инфекции ВГВ во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Лактоза

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. считается не содержащим натрий.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Перед началом лечения асциминибом необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на беременность.

Сексуально активным женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные средства контрацепции (методы, для которых показатель нежелательных беременностей составляет менее 1 %) во время лечения асциминибом и по крайней мере в течение 3 дней после прекращения терапии.

Беременность

Данных по применению асциминиба у беременных женщин нет или их количество ограничено. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Асциминиб не рекомендуется применять во время беременности и не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции. Пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода, если асциминиб применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема асциминиба.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли асциминиб/метаболиты в грудное молоко человека. Нет данных о влиянии асциминиба на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщине не следует кормить грудью во время лечения и по крайней мере в течение 3 дней после прекращения терапии асциминибом.

Фертильность

Данные о влиянии асциминиба на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на крысах асциминиб не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс. Однако неблагоприятное влияние на подвижность и количество сперматозоидов отмечалось у крыс, которым вводили дозы 200 мг/кг/сут. Неизвестно, какое это имеет значение для человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Асциминиб не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, у которых отмечаются головокружение, утомляемость или другие нежелательные явления (см. раздел «Побочные реакции»), которые потенциально могут повлиять на способность безопасно управлять автомобилем и работать с механизмами, рекомендуется воздержаться от такой деятельности.

Способ применения и дозы

Назначать терапию должен врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкемией.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 40 мг дважды в сутки с интервалом около 12 часов.

Пропущенный прием дозы

Если пропущенный прием дозы составляет менее 6 часов, следует принять пропущенную дозу, а следующую дозу принять по расписанию.

Если пропущенный прием дозы составляет более 6 часов, пропущенную дозу следует пропустить, а следующую дозу принять по расписанию.

Продолжительность лечения

Лечение асциминибом должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Исходная доза составляет 40 мг дважды в сутки, уменьшенная доза — 20 мг дважды в сутки. Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата в соответствии с таблицей ниже. Применение асциминиба следует полностью прекратить, если пациент не способен переносить дозу 20 мг дважды в сутки.

Рекомендации по изменению дозы асциминиба для контроля побочных реакций

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Нарушение функции почек. Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Сембликс предназначен для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя делить, измельчать или жевать.

Таблетки следует принимать перорально. Препарат не следует принимать во время еды. Необходимо воздержаться от приема пищи по меньшей мере за 2 часа до приема и не менее чем в течение одного часа после приема асциминиба. (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сембликс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях асциминиб применяли в дозах до 280 мг дважды в сутки без признаков повышенной токсичности.

При всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия и провести симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями любой степени тяжести (частота ≥ 20 %) у пациентов, получавших асциминиб, были боли в костях и мышцах (37,1 %), инфекции верхних дыхательных путей (28,1 %), тромбоцитопения (27,5 %), утомляемость (27,2 %), головная боль (24,2 %), артралгия (21,6 %), повышение активности ферментов поджелудочной железы (21,3 %), боль в животе (21,3 %), диарея (20,5 %) и тошнота (20,2 %).

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями степени ≥ 3 (частота ≥ 5 %) у пациентов, получавших асциминиб, были тромбоцитопения (18,5 %), нейтропения (15,7 %), повышение активности ферментов поджелудочной железы (12,4 %), артериальная гипертензия (8,7 %) и анемия (5,3 %).

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 12,4 % пациентов, получавших асциминиб. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (частота ≥ 1 %) были плевральный выпот (2,5 %), инфекции нижних дыхательных путей (2,2 %), тромбоцитопения (1,7 %), лихорадка (1,4 %), панкреатит (1,1 %), некардиальный болевой синдром в грудной клетке (1,1 %) и рвота (1,1 %).

Перечень побочных реакций

Общий профиль безопасности асциминиба изучался у 356 пациентов с филадельфийской хромосомой-позитивной хронической миелоидной лейкемией в хронической и ускоренной фазах в рамках базового исследования фазы III A2301 (ASCEMBL) и исследования фазы I X2101. В исследовании ASCEMBL пациенты получали асциминиб в качестве монотерапии в дозе 40 мг дважды в сутки. В исследовании X2101 пациенты получали асциминиб в качестве монотерапии в дозах от 10 до 200 мг дважды в сутки и от 80 до 200 мг один раз в сутки. Согласно объединённым данным, медиана продолжительности экспозиции асциминибом составила 116 недель (диапазон от 0,1 до 342 недель).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (таблица ниже), приведены по органам и системам в соответствии с Медицинским словарём регуляторной деятельности (MedDRA) с указанием частоты возникновения, при этом наиболее частые указаны первыми. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Для определения частоты побочных реакций использовались следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении асциминиба в ходе клинических исследований

Описание отдельных побочных реакций

Миелосупрессия

Тромбоцитопения отмечалась у 27,5 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени наблюдались у 6,7 % и 11,8 % пациентов. Среди пациентов с тромбоцитопенией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 6 недель (диапазон от 0,14 до 64 недель), медиана продолжительности любой реакции составляла 1,71 недели (95 % ДИ: 1,43–2). У 2 % пациентов, получавших асциминиб, лечение было окончательно прекращено из-за тромбоцитопении, тогда как у 12,6 % пациентов применение асциминиба временно прерывалось из-за побочной реакции.

Нейтропения отмечалась у 19,4 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени наблюдались у 7,3 % и 8,4 % пациентов. Среди пациентов с нейтропенией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 6 недель (диапазон от 0,14 до 180 недель), медиана продолжительности любой реакции составляла 1,79 недели (95 % ДИ: 1,29–2). У 1,1 % пациентов, получавших асциминиб, лечение было окончательно прекращено из-за нейтропении, тогда как у 9,6 % пациентов применение асциминиба временно прерывалось из-за побочной реакции.

Анемия отмечалась у 12,9 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й степени наблюдались у 5,3 % пациентов. Среди пациентов с анемией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 30 недель (диапазон от 0,4 до 207 недель), медиана продолжительности любой реакции составляла 0,9 недели (95 % ДИ: 0,43–2,14). У 0,6 % пациентов применение асциминиба временно прерывалось из-за побочной реакции.

Токсическое воздействие на поджелудочную железу

Панкреатит отмечался у 2,5 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й степени наблюдались у 1,1 % пациентов. Все эти реакции отмечались в исследовании фазы I (X2101). У 0,6 % пациентов, получавших асциминиб, лечение было окончательно прекращено из-за панкреатита, тогда как у 1,1 % пациентов применение асциминиба временно прерывалось из-за побочной реакции. Бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови отмечалось у 21,3 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени наблюдались у 10,1 % и 2,2 % пациентов. Среди пациентов с повышением активности ферментов поджелудочной железы у 2,2 % пациентов применение асциминиба временно прерывалось из-за побочной реакции.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме отмечалось у 0,8 % пациентов, получавших асциминиб. В клиническом исследовании ASCEMBL у одного пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF более 500 миллисекунд (мс), при этом увеличение интервала QTcF превышало 60 мс от исходного уровня. Также у одного пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF, при этом увеличение интервала QTcF превышало 60 мс от исходного уровня.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия отмечалась у 18,5 % пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени отмечались у 8,4 % и 0,3 % пациентов. Среди пациентов с артериальной гипертензией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 14 недель (диапазон от 0,1 до 156 недель). У 0,8 % пациентов применение асциминиба временно прерывалось из-за побочной реакции.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Снижение уровня фосфатов наблюдалось как отклонение лабораторных показателей от нормы у 17,9 % (все степени) и 6,4 % (3/4 степени) из 156 пациентов, получавших асциминиб в дозе 40 мг дважды в сутки.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штайн АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария.