Semblix

INSTRUKCJA stosowania leku Semblix (SCEMBLIX)

Skład:

substancja czynna: asciminib (asciminib);

1 tabletka zawiera 20 mg lub 40 mg asciminibu (w postaci chlorowodorku asciminibu);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksycelulozy, poliwinylowy alkohol, dwutlenek tytanu (E 171), stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, lecytyna, guma ksyantanowa, tlenek żelaza czerwony (E172);

tabletki 20 mg: tlenek żelaza żółty (E172);

tabletki 40 mg: tlenek żelaza czarny (E172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• tabletki 20 mg: bladożółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, o średnicy około 6 mm, z odciskiem logo firmy po jednej stronie i „20” po drugiej stronie;
• tabletki 40 mg: fioletowobiałe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, o średnicy około 8 mm, z odciskiem logo firmy po jednej stronie i „40” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Asciminib. Kod ATC L01E A06.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Asymynib – silny inhibitor tyrozynokinazy ABL/BCR::ABL1. Hamuje aktywność kinazy ABL1 hybrydowego białka BCR::ABL1, specyficznie kierując się na kieszeń mirystoilową ABL.

Skutki farmakodynamiczne

In vitro asymynib hamuje aktywność tyrozynokinazy ABL1 ze średnią wartością IC50 poniżej 3 nmol. W komórkach nowotworowych pacjentów asymynib specyficznie hamował proliferację komórek zawierających BCR::ABL1 z wartościami IC50 od 1 do 25 nmol. W komórkach zaprojektowanych do ekspresji mutantów oraz typu dzikiego T315I w genie BCR::ABL1, asymynib hamował wzrost komórek ze średnią wartością IC50 0,61 ± 0,21 oraz 7,64 ± 3,22 nmol.

W modelach ksenotransplantacyjnych przewlekłej białaczki szpikowej u myszy asymynib zależnie od dawki hamował wzrost guza, w którym występowały mutacje oraz typ dziki T315I w genie BCR::ABL1, z regresją guza obserwowaną przy dawkach powyżej 7,5 mg/kg lub 30 mg/kg dwa razy dziennie.

Elektrofizjologia serca

Leczenie asymynibem wiąże się z wydłużeniem interwału QT zależnym od ekspozycji.

Korelację między stężeniem asymynibu a obliczonym średniym zmianom interwału QT w porównaniu z wartością wyjściową skorygowaną według wzoru Fredericii (ΔQTcF) badano u 239 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową pozytywną pod względem chromosomu Filadelfia lub z ostrą białaczką limfoblastyczną (GBL) pozytywną pod względem chromosomu Filadelfia, którzy otrzymywali asymynib w dawkach od 10 do 280 mg dwa razy dziennie oraz od 80 do 200 mg raz dziennie. Obliczona średnia wartość ΔQTcF wynosiła 3,35 ms (górna granica 90% CI [przedział ufności]: 4,43 ms) przy przyjmowaniu asymynibu w dawce 40 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Przewlekła białaczka szpikowa pozytywna pod względem chromosomu Filadelfia w fazie przewlekłej

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo asymynibu w leczeniu pacjentów z białaczką szpikową pozytywną pod względem chromosomu Filadelfia w fazie przewlekłej, u których wystąpiła niepowodzenie terapii lub nietolerancja dwóch lub więcej inhibitorów tyrozynokinazy (ITK), badano w wieloośrodkowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III (ASCEMBL). Odporność na ostatni ITK definiowano jako brak odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po 3 miesiącach leczenia; BCR::ABL1 (według Międzynarodowej Skali – MS) > 10% po 6 miesiącach lub później; > 65% Ph+ metafaz po 6 miesiącach lub > 35% po 12 miesiącach lub później; utratę pełnej odpowiedzi hematologicznej, częściowej odpowiedzi cytogenetycznej, pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (PcCytO) lub dużej odpowiedzi molekularnej (DOM) w dowolnym czasie; nowe mutacje BCR::ABL1 potencjalnie powodujące oporność na badany lek lub ewolucję klonalną Ph+ metafaz w dowolnym czasie. Nietolerancję ostatniego ITK definiowano jako toksyczność niehematologiczną bez odpowiedzi na optymalne leczenie lub powtarzającą się toksyczność hematologiczną po zmniejszeniu dawki do najniższej zalecanej dawki.

W tym badaniu ogółem 233 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 i uwarstwionych według statusu podstawowej odpowiedzi cytogenetycznej na poziomie wyjściowym w celu otrzymania asymynibu w dawce 40 mg dwa razy dziennie (N = 157) lub boczutynibu w dawce 500 mg raz dziennie (N = 76). Pacjenci znanymi mutacjami T315I oraz (lub) V299L w dowolnym czasie przed włączeniem do badania zostali wykluczeni z badania ASCEMBL. Pacjenci kontynuowali leczenie do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub braku efektu terapeutycznego.

Grupa pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową pozytywną pod względem chromosomu Filadelfia w fazie przewlekłej składała się w 51,5% z kobiet i 48,5% mężczyzn ze średnią wiekiem 52 lat (zakres od 19 do 83 lat). Spośród 233 pacjentów 18,9% miało powyżej 65 lat, a 2,6% powyżej 75 lat. Pacjenci rasy europejskiej stanowili 74,7%, rasy mongolskiej – 14,2%, rasy negroidalnej – 4,3%. Spośród tych 233 pacjentów 80,7% i 18% miało status czynnościowy 0 i 1 odpowiednio według skali Wschodniej Grupy Kooperacyjnej Oncologicznej (ECOG). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali 2, 3, 4 oraz 5 lub więcej linii ITK, stanowili odpowiednio 48,1%, 31,3%, 14,6% oraz 6%.

Mediana czasu trwania randomizowanego leczenia wynosiła 103 tygodnie (zakres od 0,1 do 201 tygodni) u pacjentów otrzymujących asymynib oraz 31 tygodni (zakres od 1 do 188 tygodni) u pacjentów otrzymujących boczutynib.

Wyniki

Pierwotnym punktem końcowym badania była częstość DOM po 24 tygodniach, a kluczowym wtórnym punktem końcowym – częstość DOM po 96 tygodniach. DOM definiowano jako wskaźnik BCR::ABL1 ≤ 0,1% według MS. Inne wtórne punkty końcowe obejmowały częstość PcCytO po 24 i 96 tygodniach, zdefiniowaną jako brak Ph+ metafaz w szpiku kostnym przy co najmniej 20 przebadanych metafazach.

Główne wyniki badania ASCEMBL podsumowano w poniższej tabeli.

Wskaźniki skuteczności u pacjentów, którzy otrzymali dwa lub więcej inhibitorów tyrozynokinazy (ASCEMBL)

Pierwotne i kluczowe wtórne punkty końcowe były jedynymi, które oficjalnie oceniano pod kątem istotności statystycznej zgodnie z protokołem.

W badaniu ASCEMBL 12,7% pacjentów otrzymujących asciminib i 13,2% pacjentów otrzymujących bosutynib miało jedną lub więcej mutacji BCR::ABL1 wykrytych w punkcie wyjściowym. CBR w 24. tygodniu wystąpiło u 35,3% i 24,8% pacjentów otrzymujących asciminib z dowolną mutacją BCR::ABL1 w punkcie wyjściowym lub bez niej. CBR w 24. tygodniu wystąpiło u 25% i 11,1% pacjentów otrzymujących bosutynib z dowolną mutacją w punkcie wyjściowym lub bez niej. Częstość CBR w 24. tygodniu u pacjentów, randomizowana terapia których była trzecią, czwartą, piątą lub kolejną linią TKI, wynosiła 29,3%, 25% i 16,1% u pacjentów otrzymujących asciminib oraz 20%, 13,8% i 0% u pacjentów otrzymujących bosutynib.

Obliczony metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów otrzymujących asciminib, którzy utrzymywali CBR przez co najmniej 72 tygodnie, wyniósł 96,7% (95% CI: 87,4, 99,2).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Asciminib jest szybko wchłaniany, mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) osiągana jest w ciągu 2–3 godzin po jego doustnym podaniu niezależnie od dawki. Średnie geometryczne (geoCV %) wartości Cmax i AUCtau w stanie stacjonarnym wynoszą 793 ng/ml (49 %) i 5262 ng⁎h/ml (48 %) po podaniu asciminibu w dawce 40 mg dwa razy dziennie. Modele fizjologiczne przewidują, że wchłanianie asciminibu wynosi około 100 %, podczas gdy dostępność biologiczna wynosi około 73 %.

Dostępność biologiczna asciminibu może być obniżona przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków zawierających substancję pomocniczą hydroksypropylo-β-cyklooksytrinę. Jednoczesne podanie wielu dawek doustnego roztworu itrakonazolu zawierającego hydroksypropylo-β-cyklooksytrynę w dawce całkowitej 8 g na dawkę i dawki 40 mg asciminibu zmniejszało AUCinf asciminibu o 40,2 % u zdrowych ochotników.

Wpływ pokarmu

Spożycie pokarmu zmniejsza dostępność biologiczną asciminibu, przy czym pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu ma większy wpływ na farmakokinetykę asciminibu niż pokarm o niskiej zawartości tłuszczu. AUC asciminibu zmniejszała się o 62,3 % przy spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu i o 30 % przy spożyciu pokarmu o niskiej zawartości tłuszczu w porównaniu z podaniem na czczo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Objętość urojona rozkładu asciminibu w stanie stacjonarnym wynosi 111 litrów, według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki. Asciminib rozkłada się głównie w osoczu, średnia wartość stosunku krew/osocze wynosi 0,58 niezależnie od dawki, według danych in vitro. Asciminib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97,3 % niezależnie od dawki.

Biotransformacja

Asciminib jest metabolizowany głównie poprzez oksydację zależną od CYP3A4 oraz poprzez glukuronidację zależną od UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib jest głównym krążącym składnikiem w osoczu (92,7 % podanej dawki).

Eliminacja

Asciminib jest głównie wydalany z kałem i w niewielkim stopniu z moczem. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 80 mg [14C]-oznaczonego asciminibu 80 % i 11 % dawki asciminibu wykryto odpowiednio w kale i moczu u zdrowych ochotników. Wydalanie niezmienionego asciminibu z kałem wynosi 56,7 % podanej dawki.

Asciminib jest wydzielany z żółcią przez białko oporności raka piersi (BCRP).

Całkowity klirens asciminibu po doustnym podaniu wynosi 6,31 l/h, według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki. Okres półtrwania asciminibu wynosi 5,2 godziny po podaniu dawki 40 mg dwa razy dziennie.

Liniowość/nieliniowość

Asciminib wykazał nieznaczny zależny od dawki wzrost ekspozycji w stanie stacjonarnym (AUC i Cmax) w zakresie dawek od 10 do 200 mg jeden lub dwa razy dziennie.

Średni geometryczny współczynnik kumulacji wzrasta około dwukrotnie. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3 dni przy podawaniu dawki 40 mg dwa razy dziennie.

Ocena potencjału interakcji lekowych in vitro

CYP450 i enzymy UGT

In vitro asciminib odwracalnie hamuje CYP3A4/5, CYP2C9 oraz UGT1A1 przy stężeniach w osoczu osiąganych po podaniu dawki 40 mg dwa razy dziennie.

Transportery

Asciminib jest substratem BCRP oraz P-gp.

Asciminib hamuje BCRP oraz P-gp, przy czym wartości Ki wynoszą odpowiednio 24,3 i 21,7 µmol.

Wielokrotne szlaki

Asciminib jest metabolizowany wieloma szlakami, w tym przez enzymy CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17 oraz wydalany z żółcią poprzez transporter BCRP. Leki hamujące lub indukujące szlaki CYP3A4, UGT oraz BCRP mogą zmienić ekspozycję na asciminib.

Osobliwe grupy pacjentów

Płeć, rasa, masa ciała

Płeć, rasa lub masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na asciminib.

Uszkodzenie funkcji nerek

Przeprowadzono specjalne badanie uszkodzenia funkcji nerek z udziałem 6 pacjentów z normalną funkcją nerek (bezwzględna szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≥ 90 ml/min) i 8 pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek nie wymagających dializy (eGFR od 15 do < 30 ml/min). AUCinf i Cmax asciminibu wzrastały odpowiednio o 56 % i 8 % u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek po jednorazowym doustnym podaniu dawki asciminibu 40 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Modele populacyjnej farmakokinetyki wykazały wzrost mediany AUC0–24h asciminibu o 11,5 % w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Przeprowadzono specjalne badanie uszkodzenia funkcji wątroby z udziałem 8 pacjentów z normalną funkcją wątroby, łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa A wg Childa-Pugh, 5–6 punktów), umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugh, 7–9 punktów) lub ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh, 10–15 punktów). Wskaźnik AUCinf asciminibu wzrastał o 22 %, 3 % i 66 % u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby odpowiednio w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby po jednorazowym doustnym podaniu dawki asciminibu 40 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane kliniczne

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową dodatnią pod względem chromosomu Filadelfia (Ph+ CML CP) w fazie przewlekłej, u których wcześniej stosowano leczenie dwoma lub więcej inhibitorami tyrozynokinazy (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania
Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki mogące wywoływać torasades de pointes

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania asymbinibu z lekami mogące wywoływać komorową tachyarytmię typu torsades de pointes, w tym beprydylem, chlorochiną, klaritromycyną, halofantryną, haloperidolem, metadonem, moxifloksacyną lub pimozydem (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Leki mogące obniżać stężenie asymbinibu w osoczu

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 (ryfampicyny) zmniejszyło AUCinf asymbinibu o 15% i zwiększyło Cmax o 9% u zdrowych ochotników otrzymujących pojedynczą dawkę asymbinibu 40 mg.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania asymbinibu z silnymi induktorami CYP3A4, w tym karbamazepiną, fenobarbitalą, fenytoiną lub naparstnikiem (Hypericum perforatum), które mogą zmniejszać skuteczność asymbinibu.

Leki, których stężenie w osoczu może zmieniać się pod wpływem asymbinibu

Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym

Jednoczesne stosowanie asymbinibu z substytutem CYP3A4 (midazolamem) zwiększyło AUCinf i Cmax midazolamu odpowiednio o 28% i 11% u zdrowych ochotników otrzymujących asymbinib w dawce 40 mg dwa razy dziennie.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu asymbinibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, w tym takimi substratami CYP3A4 jak fentanil, alfentanil, dihydroergotamina lub ergotamina (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Korekty dawki asymbinibu nie należy wykonywać.

Substraty CYP2C9

Jednoczesne stosowanie asymbinibu z substytutem CYP2C9 (warfaryną) zwiększyło AUCinf i Cmax S-warfaryny odpowiednio o 41% i 8% u zdrowych ochotników otrzymujących asymbinib w dawce 40 mg dwa razy dziennie.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu asymbinibu z substratami CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, w tym fenytoiną lub warfaryną (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Korekty dawki asymbinibu nie należy wykonywać.

Szczególne środki ostrożności

Mezosupresja

U pacjentów przyjmujących ascyminib obserwowano przypadki trombocytopenii, neutropenii oraz anemii. Podczas leczenia ascyminibem zgłaszano przypadki ciężkiej (stopnie III–IV wg NCI CTC [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events]) trombocytopenii i neutropenii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W większości przypadków mezosupresja jest odwracalna i kontrolowana poprzez tymczasowe zaprzestanie stosowania leku. Pełny morfologię krwi należy wykonywać co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i oznak mezosupresji.

W zależności od stopnia ciężkości trombocytopenii i/lub neutropenii należy zmniejszyć dawkę leku lub tymczasowo lub ostatecznie zaprzestać jego stosowania, zgodnie z tabelą „Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki ascyminibu w celu kontrolowania działań niepożądanych” (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Toxyczne działanie na trzustkę

U pacjentów otrzymujących ascyminib wystąpiły zapalenie trzustki oraz bezobjawowe podwyższenie stężenia lipazy i amylazy w surowicy, w tym ciężkie reakcje (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Poziomy lipazy i amylazy w surowicy należy oceniać co miesiąc podczas leczenia ascyminibem lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i oznak toksycznego działania na trzustkę. Częstsze monitorowanie należy przeprowadzać u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki. W przypadku podwyższenia stężenia lipazy i amylazy w surowicy towarzyszącego objawom brzusznym należy tymczasowo wstrzymać leczenie i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W zależności od stopnia podwyższenia stężenia lipazy i amylazy w surowicy należy zmniejszyć dawkę leku lub tymczasowo lub ostatecznie zaprzestać jego stosowania, zgodnie z tabelą „Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki ascyminibu w celu kontrolowania działań niepożądanych” (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

<u Wydłużenie interwału QT

U pacjentów przyjmujących ascyminib obserwowano wydłużenie interwału QT (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przed rozpoczęciem leczenia ascyminibem zaleca się wykonanie elektrokardiogramu i monitorowanie czynności serca podczas leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia ascyminibem i kontrolować w trakcie leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ascyminibu z lekami, które mogą wywoływać tachyarytmię typu torsades de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”).

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze, w tym ciężkie nadciśnienie tętnicze, obserwowano u pacjentów leczonych ascyminibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas leczenia ascyminibem nadciśnienie tętnicze oraz inne czynniki ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego należy regularnie monitorować i leczyć zgodnie z zaleceniami standardowej terapii.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW) odnotowano u pacjentów będących przewoźnikami tego wirusa po stosowaniu innych inhibitorów tyrozynokinazy BCR::ABL1 (ITK). Przed rozpoczęciem leczenia ascyminibem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności infekcji HBW. Przewoźnicy HBW, którzy wymagają leczenia ascyminibem, powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów i oznak aktywnej infekcji HBW podczas terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Laktoza

Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub niedostateczne wchłanianie glukozy-galaktozy.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest uważany za lek bez sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia ascyminibem należy sprawdzić, czy kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży.

Aktywnym seksualnie kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (metody, których wskaźnik nieplanowanych ciąż wynosi mniej niż 1%) podczas leczenia ascyminibem oraz co najmniej przez 3 dni po zakończeniu terapii.

Ciąża

Brak danych lub dostępne dane są ograniczone co do stosowania ascyminibu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Ascyminib nie jest zalecany w czasie ciąży i nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli ascyminib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia ascyminibem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ascyminib/metabolity wydzielają się w mleku matki. Brak danych dotyczących wpływu ascyminibu na noworodki/niemowlęta karmione piersią ani na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią, kobieta nie powinna karmić piersią podczas leczenia ani co najmniej przez 3 dni po zakończeniu terapii ascyminibem.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu ascyminibu na płodność człowieka. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach ascyminib nie wpływał na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów. Jednakże u szczurów otrzymujących dawki 200 mg/kg/doba obserwowano niekorzystny wpływ na ruchliwość i liczbę plemników. Nie wiadomo, jakie znaczenie ma to dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ascyminib nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Jednak pacjentom, u których występują zawroty głowy, zmęczenie lub inne niepożądane zjawiska (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które mogą potencjalnie wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami, zaleca się powstrzymać się od takiej działalności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien przepisać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z białaczką.

Dozowanie

Zalecana dawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę w odstępach około 12 godzin.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki krócej niż 6 godzin, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć zgodnie z harmonogramem.

W przypadku pominięcia dawki dłużej niż około 6 godzin, należy pominąć tę dawkę i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem.

Trwanie leczenia

Leczenie ascyminiobem powinno trwać tak długo, jak obserwuje się efekt kliniczny, lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Początkowa dawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę, zmniejszona dawka to 20 mg dwa razy na dobę. Dawka może być dostosowywana indywidualnie w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leku, zgodnie z poniższą tabelą. Stosowanie ascyminiobu należy całkowicie przerwać, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 20 mg dwa razy na dobę.

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki ascyminiobu w celu kontrolowania działań niepożądanych

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjenci z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Semblix przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki powlekane powinny być połykane całkowicie, popijane szklanką wody. Nie wolno dzielić, rozdrabniać ani żuć tabletek.

Tabletki należy przyjmować doustnie. Nie należy przyjmować leku podczas posiłku. Nie wolno jeść co najmniej przez 2 godziny przed przyjęciem oraz co najmniej przez jedną godzinę po przyjęciu ascyminibu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Semblix u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych ascyminib stosowano w dawkach do 280 mg dwa razy dziennie bez objawów zwiększonej toksyczności.

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne działania wspomagające oraz leczenie objawowe.

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi dowolnego stopnia (częstość ≥ 20%) u pacjentów otrzymujących asciminib były: ból mięśniowo-szkieletowy (37,1%), infekcje dróg oddechowych górnych (28,1%), trombocytopenia (27,5%), zmęczenie (27,2%), ból głowy (24,2%), artralgia (21,6%), podwyższone stężenie enzymów trzustki (21,3%), ból brzucha (21,3%), biegunka (20,5%) i nudności (20,2%).

Najczęstszymi efektami ubocznymi o stopniu ≥ 3 (częstość ≥ 5%) u pacjentów otrzymujących asciminib były: trombocytopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), podwyższone stężenie enzymów trzustki (12,4%), nadciśnienie tętnicze (8,7%) i anemia (5,3%).

Ciężkie efekty uboczne wystąpiły u 12,4% pacjentów leczonych asciminibem. Najczęstszymi ciężkimi efektami ubocznymi (częstość ≥ 1%) były: wylew do opłucnej (2,5%), infekcje dróg oddechowych dolnych (2,2%), trombocytopenia (1,7%), gorączka (1,4%), zapalenie trzustki (1,1%), ból w klatce piersiowej niekardiologiczny (1,1%) i wymioty (1,1%).

Lista efektów ubocznych

Ogólny profil bezpieczeństwa asciminibu oceniano u 356 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) Ph+, w fazie przewlekłej i przyspieszonej, w badaniu podstawowym fazy III A2301 (ASCEMBL) oraz badaniu fazy I X2101. W badaniu ASCEMBL pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawce 40 mg dwa razy dziennie. W badaniu X2101 pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawkach od 10 do 200 mg dwa razy dziennie oraz od 80 do 200 mg raz dziennie. Dane łączone wskazują, że mediana ekspozycji na asciminib wynosiła 116 tygodni (zakres od 0,1 do 342 tygodni).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych (poniższa tabela) zostały ułożone według układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem Działań Regulacyjnych (MedDRA), z uwzględnieniem częstości występowania, przy czym najpowszechniejsze wymienione są jako pierwsze. W ramach każdej grupy według częstości, reakcje uboczne uporządkowano według malejącej ciężkości. Do określenia częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem asciminibu

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zespół mielosupresyjny

Trombocytopenia wystąpiła u 27,5 % pacjentów otrzymujących asciminib, działania niepożądane stopnia 3 i 4 obserwowano u odpowiednio 6,7 % i 11,8 % pacjentów. U pacjentów z trombocytopenią stopnia ≥ 3 mediana czasu do pierwszego wystąpienia reakcji wynosiła 6 tygodni (zakres od 0,14 do 64 tygodni), mediana trwania dowolnej reakcji wynosiła 1,71 tygodnia (95 % przedział ufności: 1,43–2). U 2 % pacjentów otrzymujących asciminib leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu trombocytopenii, natomiast u 12,6 % pacjentów z powodu działania niepożądanej reakcji leczenie tym lekiem zostało tymczasowo wstrzymane.

Neutropenia wystąpiła u 19,4 % pacjentów otrzymujących asciminib, działania niepożądane stopnia 3 i 4 obserwowano u odpowiednio 7,3 % i 8,4 % pacjentów. U pacjentów z neutropenią stopnia ≥ 3 mediana czasu do pierwszego wystąpienia reakcji wynosiła 6 tygodni (zakres od 0,14 do 180 tygodni), mediana trwania dowolnej reakcji wynosiła 1,79 tygodnia (95 % przedział ufności: 1,29–2). U 1,1 % pacjentów otrzymujących asciminib leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu neutropenii, natomiast u 9,6 % pacjentów z powodu działania niepożądanej reakcji leczenie tym lekiem zostało tymczasowo wstrzymane.

Anemia wystąpiła u 12,9 % pacjentów otrzymujących asciminib, działania niepożądane stopnia 3 obserwowano u 5,3 % pacjentów. U pacjentów z anemią stopnia ≥ 3 mediana czasu do pierwszego wystąpienia reakcji wynosiła 30 tygodni (zakres od 0,4 do 207 tygodni), mediana trwania dowolnej reakcji wynosiła 0,9 tygodnia (95 % przedział ufności: 0,43–2,14). U 0,6 % pacjentów z powodu działania niepożądanej reakcji leczenie asciminibem zostało tymczasowo wstrzymane.

Toxyczne działanie na trzustkę

Zapalenie trzustki wystąpiło u 2,5 % pacjentów otrzymujących asciminib, działania niepożądane stopnia 3 obserwowano u 1,1 % pacjentów. Wszystkie te reakcje wystąpiły w badaniu fazy I (X2101). U 0,6 % pacjentów otrzymujących asciminib leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu zapalenia trzustki, natomiast u 1,1 % pacjentów z powodu działania niepożądanej reakcji leczenie tym lekiem zostało tymczasowo wstrzymane. Bezobjawowe podwyższenie stężenia lipazy i amylazy w surowicy obserwowano u 21,3 % pacjentów otrzymujących asciminib, działania niepożądane stopnia 3 i 4 obserwowano u odpowiednio 10,1 % i 2,2 % pacjentów. U pacjentów z podwyższeniem aktywności enzymów trzustkowych z powodu działania niepożądanej reakcji leczenie asciminibem zostało tymczasowo wstrzymane u 2,2 % pacjentów.

Wydłużenie interwału QT

Wydłużenie interwału QT w elektrokardiogramie zaobserwowano u 0,8 % pacjentów otrzymujących asciminib. W badaniu klinicznym ASCEMBL u jednego pacjenta zaobserwowano wydłużenie interwału QTcF powyżej 500 milisekund (ms), przy czym zwiększenie interwału QTcF wyniosło ponad 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową. U kolejnego pacjenta również zaobserwowano wydłużenie interwału QTcF, przy czym zwiększenie interwału QTcF wyniosło ponad 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową.

Hipertensja tętnicza

Hipertensja tętnicza wystąpiła u 18,5 % pacjentów otrzymujących asciminib, działania niepożądane stopnia 3 i 4 zaobserwowano u odpowiednio 8,4 % i 0,3 % pacjentów. U pacjentów z hipertensją tętniczą stopnia ≥ 3 mediana czasu do pierwszego wystąpienia reakcji wynosiła 14 tygodni (zakres od 0,1 do 156 tygodni). U 0,8 % pacjentów z powodu działania niepożądanej reakcji leczenie asciminibem zostało tymczasowo wstrzymane.

Odchylenia laboratoryjne od normy

Obniżenie stężenia fosforanów jako odchylenie laboratoryjne od normy zaobserwowano u 17,9 % (wszystkie stopnie) i 6,4 % (stopnie 3/4) z 156 pacjentów otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy dziennie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 2 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Novartis Pharma Stein AG.

Miejsce produkcji i adres działalności. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria.