Розувастатин-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Розувастатин-Тева (Rosuvastatin-Teva)

Состав:

действующее вещество: розувастатин (в виде розувастатина кальция);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина 5 мг или 10 мг, или 20 мг в виде розувастатина кальция 5,21 мг или 10,42 мг, или 20,83 мг соответственно.

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая (Тип 102), лактозы моногидрат, кросповидон (Тип B), гидроксипропилцеллюлоза, натрия гидрокарбонат, магния стеарат;

пленочная оболочка:

таблетки по 5 мг: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910/6cP, диоксид титана (E 171), триацетин, оксид железа желтый (E 172);

таблетки по 10 мг, 20 мг: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910/6cP, диоксид титана (E 171), триацетин, оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "5" на одной стороне и гладкие с другой стороны;

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления на одной стороне и тиснением "10" на другой стороне;

таблетки по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления на одной стороне и тиснением "20" на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор
ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего
3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровней ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПВП.

Фармакодинамическое действие. Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ) и повышает уровни ХС ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	7	5	3	3	7	3	0
5	17	45	33	13	35	44	38	4
10	17	52	36	14	10	48	42	4
20	17	55	40	8	23	51	46	5
40	18	63	46	10	28	60	54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ЛПНП-ХС. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными установленными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшееся и не всосавшееся активное вещество), остальное — с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Печеночный захват розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с фармакокинетикой у взрослых добровольцев.

Расовая принадлежность. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью выявлено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различными степенями нарушения функций печени признаков повышенной экспозиции розувастатина выявлено не было у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, у которых состояние печени оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в частности розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети. Два исследования фармакокинетики розувастатина (таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в зависимости от дозы и продолжительности приёма в течение более чем 2 лет наблюдения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого события (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Лекарственное средство Розувастатин-Тева противопоказано:

пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любой из вспомогательных веществ препарата;
пациентам с активным заболеванием печени, включая неизвестной этиологии, стойкими повышениями сывороточных трансаминаз и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза;
пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
пациентам с миопатией;
пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;
пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин), гипотиреоз, наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний, наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, злоупотребление алкоголем, ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови, принадлежность к монголоидной расе, одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печеночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

В период одновременного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции.

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза. С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно.

Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов. Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимипом, которое может привести к нежелательным явлениям.

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при приеме антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы и рабдомиолизу.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, его дозу необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения препаратов, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг два раза в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза **
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкаллин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение при применении розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг в течение 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг в течение 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг в течение 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг в течение 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг в течение 7 дней 1 раз в сутки; силamarin 140 мг в течение 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения розувастатина или увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО.
В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней препаратов в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) до настоящего времени неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших такую комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки. Протеинурия (выявленная при анализе с помощью тест-полосок), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временная или интермиттирующая, наблюдалась у пациентов, принимавших высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг. Протеинурия не была маркером развития острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о серьёзных нежелательных явлениях со стороны почек в пострегистрационных исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Поражения скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз) наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в пострегистрационный период была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов.

Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают исходное значение КК > 5 × ВГН, начинать применение розувастатина не следует.

Перед началом лечения. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: нарушение функции почек, гипотиреоз, наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, возраст > 70 лет, злоупотребление алкоголем, ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови, одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценивать риск, связанный с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует.

Во время лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако отмечалось увеличение частоты миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение розувастатина в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.

Розувастатин не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системная фузидовая кислота считается необходимой, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, если он почувствует любые симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможном развитии почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Миастения, офтальмомиастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению или офтальмомиастению. При усилении симптомов применение лекарственного средства следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает ВГН. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европеоидами.

Ингибиторы протеазы. Повышение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови при начале терапии и при титрации дозы розувастатина. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована.

Интерстициальное заболевание лёгких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых осложнений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить клинический и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак в диапазоне 5,6–6,9 ммоль/л.

Тяжёлые кожные побочные реакции. При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. При назначении розувастатина пациентам следует информировать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение розувастатина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента при применении розувастатина развилась такая серьёзная реакция, как SJS или DRESS, лечение розувастатином у этого пациента в будущем возобновлять не следует.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом длительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК более чем в 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство Розувастатин-Тева противопоказано в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса терапии. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от терапевтической цели и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Лекарственное средство Розувастатин-Тева можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на препарат с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни ХС у каждого конкретного пациента, риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышение дозы до следующего уровня возможно через 4 недели. С учетом того, что при применении препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, окончательное титрование дозы до 40 мг следует проводить только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением. В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых нарушений препарат применяли в дозе 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг. Другой коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано при любых дозах.

У пациентов с нарушениями функции печени, оценивавшимися в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями функции печени на 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью системная экспозиция увеличивалась. У таких пациентов целесообразна оценка функции почек. Опыт применения препарата пациентам с нарушениями функции печени выше 9 баллов по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени.

Расовая принадлежность. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам с известной наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в т.ч. рабдомиолиза) возрастает при совместном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если избежать совместного применения этих лекарственных средств с розувастатином невозможно, следует взвесить пользу и риск от совместного применения и тщательно подобрать дозу розувастатина.

Дети.

Применение препарата детям должно осуществляться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия по Таннеру ˂ II–V)

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз выше 10 мг в этой популяции не изучались.
Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз выше 20 мг в этой популяции не изучались.

Повышение дозы следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости, соблюдая рекомендации по лечению детей. Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей. Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах выше 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, применить поддерживающие меры. Необходимо контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 4 % пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось прекращение участия в исследовании из-за побочных реакций.

Ниже приведен профиль побочных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта после регистрации. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и органосистемам. По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы. Редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения. Часто: сахарный диабет¹.

Психические нарушения. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Очень редко: полинейропатия, потеря памяти. Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна (в частности, бессонница и ночные кошмары), миастения gravis.

Со стороны органов зрения. Частота неизвестна: офтальмомиастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: запор, тошнота, боли в животе. Редко: панкреатит. Частота неизвестна: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы. Редко: повышение уровня печеночных трансаминаз. Очень редко: желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд, сыпь, крапивница. Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани. Часто: миалгия. Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрывы мышц. Очень редко: артралгия. Частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммунноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения и состояние места введения. Часто: астения. Частота неизвестна: отек.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Влияние на почки. Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или выше наблюдались менее чем у 1 % пациентов при периодическом применении препарата в дозах 10 и 20 мг и у приблизительно 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечались случаи гематурии; по имеющимся данным, частота ее низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. Если уровни КК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить.

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим.

На фоне применения некоторых статинов сообщалось о половой дисфункции, отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении. Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Дети. Повышение уровня КК > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Тева Фарма С.Л.У.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Полигонo Индастриал Мальпика с/С № 4, 50016, Сарагоса, Испания.