Розувастатин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РОЗУВАСТАТИН (ROSUVASTATIN)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатин (в виде розувастатина кальция) – 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; гидрофосфат кальция дигидрат; кросповидон; стеарат магния;

смесь для пленочного покрытия содержит: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНЩ.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ЛПНП-ХС	Общий ХС	ЛПВП-ХС	ТГ	не-ЛПВП-ХС	апоВ	апоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без неё — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединённым данным исследований розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз изучалась эффективность розувастатина в дозах 20–40 мг у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определённым как риск по шкале Фрамингема <10% в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определённым по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) изучали влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по шкале Фрамингема (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска частоты событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска частоты событий составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приёма розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% — плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% — плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% — плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% — плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% — плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% — плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем за 1 год до начала исследования) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приёма розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования не было выявлено влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения не было выявлено влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом перекрёстном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, получавшие терапию эзетимибом или аферез, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Было отмечено статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрацией дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всасыванная и не всасыванная действующая субстанция), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Профилактика серьёзных сердечно-сосудистых событий у пациентов, у которых, по оценкам, имеется высокий риск первого сердечно-сосудистого события (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Розувастатин противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любой из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке крови, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза;
• пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», таблица 2).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы препарата Розувастатин с учётом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», таблица 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учётом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приёма препарата Розувастатин. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения препарата Розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Розувастатин необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC препарата возрастёт примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приёме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если препарат увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Розувастатин свыше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтасвир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг /пирбентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эльтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

*Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силamarin 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розувастатин или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровня в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) до сих пор не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения».

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и развитию рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

В отдельных случаях сообщалось, что статины могут индуцировать «de novo» или усугублять уже существующую миастению, включая офтальмомиастению (см. раздел «Побочная реакция»). При ухудшении симптомов следует прекратить приём розувастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Уровень креатинкиназы (КК)

Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВНЗ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНЗ, начинать применение лекарственного средства не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе (личном или семейном) наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВНЗ), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5 × ВНЗ) или если симптомы со стороны мышц тяжёлые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤5 × ВНЗ). После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию препаратом розувастатин или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно измерять уровень КК у бессимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение розувастатина в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении лекарственного средства розувастатин в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса терапии. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Розувастатин можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Таблетки 10 мг не подлежат делению, поэтому в случае необходимости назначения розувастатина в дозе 5 мг следует применять препараты розувастатина других производителей, имеющие возможность дозирования по 5 мг.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого конкретного пациента, риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Поскольку при применении препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). При инициации приёма препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение лекарственного средства Розувастатин пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано при любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, оцениваемыми по шкале Чайлда–Пью на 7 или менее баллов, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями функции печени, оцениваемыми на 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразно оценить функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата у пациентов, набравших более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риски от такого сочетанного применения и соответствующим образом скорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата детям должно осуществляться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 10 мг у данной популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 20 мг у данной популяции не изучались.

Повышение дозы следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Опыт лечения данной популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применить поддерживающие меры. Необходимо контролировать функцию печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и носят временный характер.

В таблице 3 представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции по данным клинических исследований и опыта
пострегистрационного применения розувастатина

Таблица 3

Системно-органный класс	Частые	Нечастые	Редкие	Очень редкие	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет1
Психические расстройства					Депрессия
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение			Полинейропатия, потеря памяти	Периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения					Кашель, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, тошнота, абдоминальная боль		Панкреатит		Диарея
Со стороны гепатобилиарной системы			Повышение уровня печеночных трансаминаз	Желтуха, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Зуд, сыпь, крапивница			Синдром Стивенса–Джонсона, лекарственно-индуцированная эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS)
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани	Миалгия		Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц	Артралгия	Поражение сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы				Гематурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез				Гинекомастия
Общие расстройства и состояние места введения	Астения				Отек
Со стороны органов зрения					Офтальмомиастения

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у <1 % пациентов периодически в процессе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения лекарственного средства Розувастатин отмечены случаи гематурии, по данным клинических исследований частота её низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах >20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровень КК повышен (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА–редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

Расстройство половой функции

Отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня КК>10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Прошение к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЧП «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.