Rosuvastatina: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ROSUVASTATINA (ROSUVASTATIN)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

Ogni compressa contiene rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) – 10 mg oppure 20 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; fosfato bicalcico diidrato; crospovidone; magnesio stearato;

Miscela per rivestimento film: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol), talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore dal rosa-arancione al rosa, di forma rotonda, con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che regola la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e di VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	Trigliceridi	Non-HDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi, la rosuvastatina ha ridotto efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di Colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti che assumevano il medicinale alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di Colesterolo-LDL raccomandati dall'EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata a dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e sul raggiungimento dei livelli obiettivo è stato osservato a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il Colesterolo-LDL si è ridotto del 53%. Nel 33% dei pazienti è stato raggiunto il livello obiettivo di Colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all'uso di rosuvastatina alle dosi di 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di Colesterolo-LDL si è ridotto mediamente del 22%.

Negli studi clinici, in un numero limitato di pazienti è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di Colesterolo-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10% entro 10 anni), con valore medio di Colesterolo-LDL pari a 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha significativamente rallentato la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

I livelli di colesterolo-LDL sono diminuiti del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20% secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 anni-paziente. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5% secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 5,1 casi per 1000 anni-paziente. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastina, 0,02% nel placebo) ed eruzioni cutanee (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel placebo).

Bambini

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con menarca da almeno 1 anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto per 12 settimane rosuvastatina alle dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di Colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5%) hanno raggiunto il livello obiettivo di Colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del Colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del Colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: Colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto Colesterolo-LDL/Colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/Colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/Colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/Colesterolo-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di Colesterolo-LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1%, p=0,003), del colesterolo-nonHDL (22,9%, p=0,003) e dell'apolipoproteina B (17,1%, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, del rapporto Colesterolo-LDL/Colesterolo-HDL, del rapporto colesterolo totale/Colesterolo-HDL, del rapporto colesterolo-nonHDL/Colesterolo-HDL e del rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di Colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguite da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di Colesterolo-LDL (8,0%), del colesterolo totale (6,7%) e del colesterolo-nonHDL (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di Colesterolo-LDL si è mantenuta compresa tra -12,1% e -21,3%.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di Colesterolo-LDL (21,0%), del colesterolo totale (19,2%) e del colesterolo-nonHDL (21,0%) rispetto ai livelli basali dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene significativamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del Colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dai citocromi P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lactonico. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolita lactonico è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato nelle feci (insieme alla frazione assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5% viene eliminato nelle urine in forma inalterata. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7%). Come in altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il sequestro epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella nei volontari adulti (vedere sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afrodiscendenti.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte superiori e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte superiori rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l'esposizione sistemica è risultata almeno due volte superiore rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Bambini

Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta quando l'aderenza alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari gravi in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

La rosuvastatina è controindicata:

nei pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di rischio rientrano:

compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sulle specialità»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica della rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Informazioni importanti sulle specialità» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata previa attenta valutazione della necessità di aggiustare la dose di Rosuvastatina, in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Informazioni importanti sulle specialità» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulle specialità»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata nell’assunzione concomitante con fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sulle specialità»). In questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulle specialità»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la somministrazione del medicinale Rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Se necessario, quando si somministra il medicinale Rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di Rosuvastatina deve essere aggiustata. Se ci si attende che l’AUC del medicinale aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/die in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, quando somministrata con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), quando somministrata con la combinazione ritonavir/atazanavir, la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di Rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg /paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg /pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell'AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

*I dati espressi come rapporto di variazione per un fattore indicano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in termini di % di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

**Sono stati condotti diversi studi di interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni una volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni una volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con il medicinale Rosuvastatina o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose può portare a una riduzione dell'INR. In tali casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo e della norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Sulla base di studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi di interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un deterioramento della funzionalità renale, ad un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e a rabdomiolisi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e i livelli di CPK in caso di somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed era nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi renali gravi negli studi post-marketing è più elevata con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata alla dose di 40 mg.

In singoli casi è stato riportato che le statine possano indurre una miastenia grave de novo o peggiorare una miastenia grave preesistente o miastenia oculare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta assunzione della stessa o di un'altra statina.

Livello di creatinchinasi (CK)

Il livello di CK non deve essere misurato dopo intensi sforzi fisici o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il LSN), è necessario effettuare un prelievo di controllo entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il prelievo di controllo conferma che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità associata all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
età >70 anni;
situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»);
uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, si deve misurare il livello di CK. L'uso del medicinale deve essere interrotto se il livello di CK è significativamente elevato (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente il livello di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunopatologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di CK nel siero anche dopo l'interruzione delle statine.

Negli studi clinici non sono emeriti dati che indichino un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando usato in concomitanza con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante da ulteriori riduzioni dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di uso concomitante di fibrati (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a medicinali contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Se l'uso di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se manifestano debolezza, dolore o affaticamento muscolare. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico, ad esempio per infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi, come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici gravi o crisi non controllate, che possano indicare miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome da reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esito fatale con l'uso di rosuvastatina. Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la DRESS, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e non deve mai essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai pazienti di razza caucasica (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere trattamento per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento del livello di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono usare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratte. Non ci sono dati disponibili riguardo al passaggio della rosuvastatina nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche della rosuvastatina, è improbabile che il medicinale influenzi tale capacità. Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che dovrà essere mantenuta anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente, in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida generalmente accettati.

La rosuvastatina può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione dei pasti.

Le compresse da 10 mg non possono essere frazionate; pertanto, qualora fosse necessario prescrivere rosuvastatina alla dose di 5 mg, si devono utilizzare medicinali contenenti rosuvastatina di altri produttori che offrano la possibilità di dosaggio a 5 mg.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si dovranno considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse con maggiore frequenza rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’inizio del trattamento con la dose di 40 mg richiede un monitoraggio specialistico raccomandato.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti di età avanzata

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. L’uso del medicinale rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica corrispondenti a un punteggio di 7 o meno secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono determinare un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si dovrà considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se l’associazione concomitante di questi medicinali con rosuvastatina non può essere evitata, si dovrà attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e, se necessario, adeguare opportunamente la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che dovrà essere mantenuta anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che dovrà essere mantenuta anche durante il trattamento.

L’esperienza di trattamento in questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei.

Nella Tabella 3 è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato sui dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza di impiego post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC).

Per frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10000 e <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati riportati negli studi clinici e nell'esperienza
d'uso post-commercializzazione della rosuvastatina

Tabella 3

Classe sistemica e organica	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema
Patologie del sistema endocrino	Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri			Polineuropatia, perdita di memoria	Neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino					Tosse, dispnea
Patologie gastrointestinali	Stitichezza, nausea, dolore addominale		Pancreatite		Diarrhea
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Ictericia, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzione cutanea, orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson, Eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare	Artralgia	Alterazioni tendinee, a volte con complicazioni da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunologia
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione	Astenia				Edema
Patologie dell'occhio					Miastenia oculare

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa in anamnesi).

Come con l'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo la terapia. Secondo i dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, ad oggi non è stato dimostrato un rapporto di causa-effetto tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Sono stati riportati casi di ematuria durante il trattamento con il medicinale Rosuvastatina; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se il livello di CPK è elevato (>5 volte il valore massimo normale), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Effetto sul fegato

Come con l'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbo della funzione sessuale

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Bambini

Un aumento del livello di CPK >10 volte superiore al valore massimo normale e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane coinvolgente bambini e adolescenti rispetto agli adulti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PJSC "Kievmedpreparat".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.