Розувастатин крка

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Розувастатин КРКА (Rosuvastatin KRKA)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочная оболочка: акрилатный сополимер, макрогол 6000, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: таблетки белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с гравировкой «5» на одной стороне.

10 мг: таблетки белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с гравировкой «10» на одной стороне.

20 мг: таблетки белого цвета, круглые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.

40 мг: таблетки белого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, в форме капсулы.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин — селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, ограничивающего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает AпоB, ХС-неЛПВП, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), липопротеиновый триглицеридный комплекс очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает AпoA-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, а также соотношение AпoB/AпoA-I.

Таблица 1

Дозозависимый ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение от исходного уровня)

Доза	N	ХС-ЛПНП	общий ХС	ХС-ЛПВП	триглицеридный комплекс	ХС-не-ЛПВП	AпoB	AпoA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, и 90 % максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, а также в особых группах населения, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Собранные данные фазы III подтверждают, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) до признанных руководящих целей Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно 80 % пациентов, получавших 10 мг, достигли показателей ЕАС по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе от 20 мг до 80 мг в режиме форсированного титрования. Все дозы показали благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снижался на 53 %. 33 % пациентов достигли рекомендаций EAS по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л).

Во время форсированного титрования в открытом исследовании 42 пациентов (включая 8 пациентов из педиатрической группы) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивали ответ на 20–40 мг розувастатина. В общей совокупности среднее снижение уровня ЛПНП-22 составило 22 %.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов показано, что розувастатин обладает аддитивной эффективностью при снижении триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышении уровня ХС-ЛПВП при применении в сочетании с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определяемым как риск Фремингема <10 % за 10 лет), со средним уровнем ХС-ЛПНП 4 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (выявленным по толщине комплекса интима-медиа) были рандомизированы на прием 40 мг розувастатина 1 раз в сутки или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлил скорость прогрессирования максимальной толщины комплекса интима-медиа (CIMT) для 12 участков сонной артерии по сравнению с плацебо на -0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал: от -0,0196 до -0,0093; p <0,0001). Изменение от исходного уровня составило -0,0014 мм/год (0,12 %/год (незначительное)) для розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p <0,0001)) для плацебо. Прямая корреляция между снижением CIMT и уменьшением риска сердечно-сосудистых событий пока не продемонстрирована. Популяция, изученная в METEOR, имеет низкий риск ишемической болезни сердца и не представляет целевую популяцию для применения 40 мг розувастатина. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Обоснование применения статинов в первичной профилактике: исследование по интервенционной оценке розувастатина (JUPITER), в котором оценивалось влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы у 17802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участникам исследования случайным образом назначали плацебо (n=8901) или розувастатин 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), за ними вели наблюдение в среднем в течение 2 лет.

Концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 45 % (р< 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

При специальном анализе подгруппы пациентов с высоким риском и исходным показателем риска по Фремингему >20 % (1558 пациентов) было отмечено значительное снижение комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня риска события на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Общая смертность не изменилась в этой группе высокого риска (p=0,193). При специальном анализе подгруппы с высоким уровнем риска (всего 9302 пациента) с исходным риском SCORE ≥ 5 % (с экстраполяцией на включение пациентов в возрасте от 65 лет) было отмечено значительное снижение комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня риска события составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность не изменилась в этой группе высокого риска (p=0,076).

В исследовании JUPITER прекращение приема исследуемого препарата из-за неблагоприятного события произошло у 6,6 % пациентов в группе розувастатина и у 6,2 % — в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % — розувастатин, 0,2 % — плацебо), боль в животе (0,03 % — розувастатин, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % — розувастатин, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми побочными эффектами с частотой, превышающей или равной частоте в группе плацебо, были: инфекции мочевыводящих путей (8,7 % — розувастатин, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % — розувастатин, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % — розувастатин, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % — розувастатин, 6,6 % — плацебо).

Педиатрическая популяция

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 мужчин и 79 женщин) с последующим 40-недельным (n=173, 96 мужчин и 77 женщин) открытым исследованием с фазой титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (по шкале Таннера II–V, девушки — не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали 5 мг, 10 мг или 20 мг розувастатина или плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 недель. При поступлении в исследование приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет, и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % были на стадиях Таннера II, III, IV и V соответственно.

ХС-ЛПНП снижался на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % при применении розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг соответственно по сравнению с 0,7 % при применении плацебо. В конце 40-недельного открытого титрования до целевой точки (дозирование до 20 мг 1 раз в сутки) 70 из 173 пациентов (40,5 %) достигли цели по уровню ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования не было выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходило для сравнения редких побочных эффектов.

Розувастатин также изучали в открытом 2-летнем исследовании с целевым титрованием дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру <II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, 24-й месяц: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, 24-й месяц: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, 24-й месяц: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, 24-й месяц: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения не было выявлено влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациенты получали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, получавшие терапию эзетимибом или аферез, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.

Было отмечено статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Также наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании с форсированным титрованием доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей).

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин интенсивно метаболизируется в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму, опосредованному Р450, и этот метаболизм не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, с меньшим участием CYP2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметила приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин обладает более чем на 90 % ингибиторной активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в системном кровотоке.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Геометрический средний клиренс плазмы крови составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина вовлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения.

Группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожа с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmax розувастатина приблизительно в 2 раза у представителей азиатских народов (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдалось увеличение приблизительно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не влияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было доказательств повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и ниже по классификации Child–Pugh. Однако повышенная системная экспозиция (не менее чем в 2 раза) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Child–Pugh.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При определенных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или схожа с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказаны:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту;
• пациентам с заболеванием печени в активной фазе, включая неизвестную этиологию, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
• пациентам, одновременно принимающим софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам с уже существующими факторами риска миотоксических осложнений;
• в период беременности или лактации, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;
• детям в возрасте до 6 лет.

Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту;
• пациентам с активным заболеванием печени, включая неясное, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
• пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
• в период беременности или лактации и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;
• детям;
• пациентам с миопатией или уже существующими факторами риска миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в анамнезе или семейном анамнезе врождённых нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, при которых может увеличиться уровень в плазме крови (например, тяжёлая печеночная недостаточность); азиатское происхождение; одновременное применение фибратов; возраст старше 70 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние лекарственных средств, принимаемых одновременно, на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и к повышенной вероятности миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу 1).

Циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим сопутствующий циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное введение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно увеличить действие розувастатина (см. таблицу). Например, в фармакокинетическом исследовании совместное введение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев было связано с увеличением AUC и Cmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может рассматриваться после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к двукратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).

На основании данных специфических исследований взаимодействия не ожидается соответствующей фармакокинетической взаимодействия с фенофибратом, однако может происходить фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и дозы липидов (≥1 г в сутки) ниацина (никотиновая кислота) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию, если их применяют самостоятельно. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибрата (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эти пациенты должны начинать также с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Однако фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения неблагоприятных эффектов между розувастатином и эзетимибом исключить невозможно (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное дозирование розувастатина с антацидной суспензией, содержащей гидроксид алюминия и магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был ослаблен, когда антацид был применён через 2 часа после приёма Розувастатина КРКА. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина привело к снижению AUC0-t на 20 % и снижению Cmax розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано повышением моторики кишечника, вызванной эритромицином.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия вследствие метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу)

Когда необходимо одновременно применять розувастатин с другими лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают действие розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Необходимо начать с дозы розувастатина 5 мг 1 раз в сутки, если ожидаемое увеличение AUC приблизительно в 2 раза или выше. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина, скорее всего, не превышала дозу 40 мг розувастатина в сутки, принятую без взаимодействия лекарственных средств, например, доза 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза) и доза 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавир/ритонавир (3,1-кратное увеличение).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирбентрасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в день	20 мг, однократная доза	↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Данные отсутствуют	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20%
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47%

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение — ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Следующие лекарственные средства или их комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении:

Алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; Фенofибрат 67 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; Силимарин 140 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или изменение дозы Розувастатина КРКА у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (INR). Прекращение или снижение дозы Розувастатина КРКА может привести к снижению INR. В таких ситуациях рекомендуется соответствующий мониторинг INR.

Пероральная контрацепция/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Эти повышенные уровни в плазме крови следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ЗГТ, отсутствуют, поэтому подобный эффект исключать нельзя. Однако комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

На основании данных специфических исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если необходимо системное лечение фузидовой кислотой, лечение розувастатином следует прекратить на весь период применения фузидовой кислоты. См. также раздел «Особенности применения».

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением равновесного AUC(0–24) и C_max для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск его накопления. В отдельных случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и развитию рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у педиатрической популяции неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

У пациентов, принимавших лекарственное средство Розувастатин КРКА в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определённой по «тест-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или недлительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Побочные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз Розувастатина КРКА, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Розувастатина КРКА, в постмаркетинговый период возникали чаще при дозе 40 мг.

Есть сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегию (см. «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходный уровень КФК значительно повышен (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень, превышающий ВГН более чем в 5 раз, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин КРКА, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе наследственных мышечных заболеваний (индивидуальном или семейном);
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сопоставить риск и возможную пользу от применения препарата, также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенном исходном уровне КФК (>5 × ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровень КФК. Необходимо прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают, а уровень КФК возвращается к норме, Розувастатин КРКА или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попытаться применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Существуют очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В исследованиях у небольшого числа пациентов, принимавших Розувастатин КРКА и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Розувастатин КРКА не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейшего изменения уровня липидов при одновременном применении Розувастатина КРКА с фибратами или ниацином следует сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розувастатина КРКА в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять одновременно с системными препаратами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым систематическое применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, чтобы они немедленно обратились к врачу, если почувствуют какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болевой чувствительности.

Лечение статинами можно повторно начать через 7 дней после применения последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидиевой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения статина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин КРКА не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин КРКА следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает ВГН, применение Розувастатина КРКА следует прекратить. О серьёзных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Розувастатина КРКА.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении розувастатина у ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и потенциал повышения плазменных концентраций розувастатина при инициации и титровании доз розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если не будет скорректирована доза розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание лёгких

Единичные случаи интерстициального заболевания лёгких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем могут вызывать уровень гипергликемии, при котором целесообразна формальная помощь при диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска статинами, поэтому не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение триглицеридов, гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER сообщалось, что общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % при применении розувастатина и 2,3 % при плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.

Тяжёлые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно наблюдать. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о данной реакции, следует немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла такая серьёзная реакция, как ССД или DRESS во время применения розувастатина, нельзя возобновлять лечение этого пациента данным препаратом.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Розувастатин КРКА противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводились. Исходя из фармакодинамических свойств розувастатина, вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой необходимо придерживаться и в течение лечения. Дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Розувастатин КРКА можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку не следует разжевывать или измельчать.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, ранее принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При подборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить до следующей. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании по снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке при лечении гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте от 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 30 мг и 40 мг противопоказана пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек применение лекарственного средства Розувастатин КРКА противопоказано в любых дозах.

Дозировка для пациентов с нарушениями функции печени

Не наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов со 7 баллами по шкале Чайлда-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розувастатин КРКА противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применение Розувастатина КРКА в дозе выше 10 мг следует проводить с осторожностью.

Раса

Повышенная системная экспозиция наблюдается у азиатских субъектов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны этим пациентам.

Генетические полиморфизмы

Известны конкретные типы генетических полиморфизмов, которые могут привести к усилению действия розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, у которых известны такие специфические виды полиморфизмов, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дозировка у пациентов, склонных к миопатии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов, склонных к миопатии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны некоторым из этих пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (например, OATP1B1 и BCRP). Риск возникновения миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении Розувастатина КРКА с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать плазменную концентрацию розувастатина в результате взаимодействия с этими транспортерными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативные препараты и, при необходимости, возможность временного прекращения терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных средств с розувастатином неизбежно, следует тщательно оценить пользу и риск одновременного лечения и скорректировать дозировку розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах выше 10 мг в этой популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах выше 20 мг в этой популяции не изучались.

Дозу следует повышать в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах выше 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. При необходимости принимают поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Розувастатина КРКА, обычно слабые и транзиторные.

Со стороны крови

Тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Сахарный диабет1,2.

Психические расстройства

Депрессия.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, полиневропатия, нарушение памяти, периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь и крапивница, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Миалгия, миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц, артралгия, иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом.

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Со стороны органов зрения

Офтальмомиастения.

Общие расстройства

Астения, отеки.

1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

У пациентов, принимавших Розувастатин КРКА, отмечались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (выявленной по «тест-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у <1 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным исследований, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия, наблюдавшаяся у пациентов, принимавших розувастатин, по данным, имела низкую частоту.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), редко — рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз Розувастатина КРКА, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда ассоциировались с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК; в большинстве случаев это явление было слабым, асимптоматичным и временным. При повышении уровня КФК (> 5 × ВГН) лечение следует прекратить.

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях:

Депрессия.

Нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары.

Расстройства половой функции.

Отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Педиатрическая популяция

Повышение уровня КК > 10 × ВГН и мышечные симптомы после физических нагрузок или повышения физической активности наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми в 52-недельном клиническом исследовании (см. раздел «Особенности применения»). С другой стороны, профиль безопасности розувастатина был схожим у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.