Rosuvastatina Krka: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Rosuvastatina Krka

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina (in forma di rosuvastatina calcica);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento film: copolimero acrilico, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

5 mg: compresse bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisa con il numero «5» su un lato.

10 mg: compresse bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisa con il numero «10» su un lato.

20 mg: compresse bianche, rotonde, rivestite con film, con bordi smussati.

40 mg: compresse bianche, biconvesse, rivestite con film, di forma capsulare.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione della rosuvastatina ed è l’organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL. Inoltre, inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi, e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre l’ApoB, il C-nonHDL, il colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (C-VLDL), il trigliceride delle lipoproteine a densità molto bassa (TG-VLDL) e aumenta l’ApoA-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (modifica percentuale media corretggiata rispetto al basale)

Dosaggio	N	Col-Cattive LDL	Col totale	Col-Alte HDL	complesso trigliceridico	Col-nonHDL	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90 % della risposta massima si raggiunge entro 2 settimane. La risposta massima si raggiunge di solito entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

La rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, e nei gruppi speciali di popolazione, come i diabetici o i pazienti con ipercolesterolemia familiare.

I dati raccolti nella fase III dimostrano che la rosuvastatina è efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL di circa 4,8 mmol/l) per raggiungere gli obiettivi raccomandati dalla Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi EAS per il colesterolo-LDL (<3 mmol/l).

In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina da 20 mg a 80 mg in un titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto favorevole sui parametri lipidici e sul raggiungimento degli obiettivi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si riduceva del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto le raccomandazioni EAS per il colesterolo-LDL (<3 mmol/l).

Durante una titolazione forzata in uno studio aperto su 42 pazienti (inclusi 8 pediatrici) con ipercolesterolemia familiare omozigote, è stata valutata la risposta a 20-40 mg di rosuvastatina. Nella popolazione complessiva, la riduzione media del livello di LDL-22 era del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, si è dimostrato che la rosuvastatina ha un'efficacia additiva nel ridurre i trigliceridi quando usata in combinazione con fenofibrato e nel aumentare il colesterolo-HDL quando usata in combinazione con niacina (vedere sezione «Indicazioni speciali per l'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio di Framingham <10 % in 10 anni), con un valore medio di colesterolo-LDL di 4 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (rilevata mediante lo spessore della intima-media carotidea) sono stati randomizzati a ricevere rosuvastatina 40 mg una volta al giorno o placebo per 2 anni. La rosuvastatina ha rallentato significativamente la velocità di progressione del CIMT massimo per 12 segmenti della carotide rispetto al placebo di -0,0145 mm/anno (intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196 a -0,0093; p <0,0001). La variazione rispetto alla baseline era di -0,0014 mm/anno (0,12 %/anno (trascurabile)) per la rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p <0,0001)) per il placebo. Non è stata ancora dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La popolazione studiata nello studio METEOR ha un basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione bersaglio per la dose di 40 mg di rosuvastatina. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Giustificazione per l'uso delle statine nella prevenzione primaria: lo studio di valutazione interventistica sulla rosuvastatina (JUPITER), in cui l'impatto della rosuvastatina sull'insorgenza di malattie cardiovascolari aterosclerotiche principali è stato valutato in 17802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

Ai partecipanti allo studio è stato assegnato casualmente placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901), con un follow-up medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL è diminuita del 45 % (p< 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

Durante un'analisi speciale di un sottogruppo ad alto rischio con un valore di rischio di Framingham iniziale >20 % (1558 pazienti), si è osservata una riduzione significativa del punto finale combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p=0,028) con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di evento per 1000 pazienti-anno era di 8,8. La mortalità totale non è cambiata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). Durante un'analisi speciale di un sottogruppo ad alto rischio (totale 9302 pazienti) con un valore di rischio SCORE ≥ 5 % (estrapolato per includere pazienti di età ≥ 65 anni), si è osservata una riduzione significativa del punto finale combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di evento era di 5,1 per 1000 pazienti-anno. La mortalità totale non è cambiata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei soggetti trattati con rosuvastatina e il 6,2 % dei soggetti trattati con placebo hanno interrotto il trattamento per un evento avverso. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: mialgia (0,3 % – rosuvastatina, 0,2 % – placebo), dolore addominale (0,03 % – rosuvastatina, 0,02 % – placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % – rosuvastatina, 0,03 % – placebo). Le reazioni avverse più comuni con una frequenza superiore o uguale al placebo sono state: infezioni delle vie urinarie (8,7 % – rosuvastatina, 8,6 % – placebo), nasofaringite (7,6 % – rosuvastatina, 7,2 % – placebo), dolore alla schiena (7,6 % – rosuvastatina, 6,9 % – placebo) e mialgia (7,6 % – rosuvastatina, 6,6 % – placebo).

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da un periodo aperto di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine) con fase di titolazione della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (scala di Tanner II-V, femmine con almeno 1 anno dalla menarca) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto 5 mg, 10 mg o 20 mg di rosuvastatina o placebo ogni giorno per 12 settimane, dopodiché tutti hanno ricevuto rosuvastatina ogni giorno per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % erano rispettivamente allo stadio di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL si riduceva del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % con rosuvastatina a 5 mg, 10 mg e 20 mg rispettivamente, rispetto allo 0,7 % con placebo. Alla fine dei 40 settimane di titolazione aperta verso l'obiettivo (fino a 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto l'obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, indice di massa corporea (IMC) o maturazione sessuale (vedere sezione «Indicazioni speciali per l'uso»). Questo studio (n=176) non era adatto per confrontare eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione della dose mirata in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) hanno avuto la dose titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore iniziale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, era del -43 % (valore iniziale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore iniziale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, era del -43 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore iniziale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori iniziali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento della risposta lipidica e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Indicazioni speciali per l'uso»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età 6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p=0,003) e apoB (17,1 %, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di TG, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età 8-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal valore iniziale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra citato su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina subisce solo un minimo metabolismo mediato dal sistema CYP450, e questo metabolismo non è clinicamente rilevante. CYP2C9 è l'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo, con CYP2C19, 3A4 e 2D6 coinvolti in misura minore. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetil e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetil ha un'attività circa il 50 % inferiore rispetto alla rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina esercita più del 90 % dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi circolante nel flusso sanguigno.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (comprendente principio attivo assorbito e non assorbito), mentre il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non aumenta con dosi elevate. L'emivita geometrica media del plasma è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente all'aumentare della dose. Non si osservano variazioni nei parametri farmacocinetici dopo somministrazione ripetuta giornaliera.

Gruppi di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella nei volontari adulti (vedere sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax della rosuvastatina nei soggetti di origine asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; nei soggetti indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte dei valori medi di AUC e Cmax. L'analisi farmacocinetica dei gruppi di pazienti non ha rilevato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra caucasici e afroamericani.

Insufficienza renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una malattia renale lieve o moderata non ha influenzato la concentrazione di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil nel plasma. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la concentrazione nel plasma è aumentata di 3 volte e quella del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. La concentrazione di rosuvastatina nel plasma allo stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi era circa il 50 % superiore rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non è stato osservato alcun aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh di 7 o inferiore. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata (almeno 2 volte) è stata osservata in 2 pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'AUC della rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Bambini

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (totale 214 pazienti) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando la dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti a rischio elevato di subire un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Dosaggi da 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg sono controindicati:

nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente;
nei pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusa quella di eziologia sconosciuta, con aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi e aumento di qualsiasi transaminasi superiore a 3 volte il limite superiore della norma;
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
nei pazienti che assumono contemporaneamente sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per complicanze miotossiche;
durante la gravidanza o l’allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati;
nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Dosaggi da 30 mg e 40 mg sono controindicati:

nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente;
nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti e inspiegati dei livelli sierici delle transaminasi e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma;
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati;
nei bambini;
nei pazienti con miopatia o fattori di rischio preesistenti per miopatia/rabdomiolisi; tali fattori includono: compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min); ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; anamnesi di tossicità muscolare indotta da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o da un fibrato; alcolismo; situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (ad esempio insufficienza epatica grave); origine asiatica; assunzione concomitante di fibrati; età superiore a 70 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dei medicinali assunti contemporaneamente sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, compreso il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un rischio maggiore di miopatia (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego», «Modalità di somministrazione» e tabella 1).

Ciclosporina

Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che ricevono ciclosporina concomitante (vedere sezione «Controindicazioni»). L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare notevolmente l’effetto del rosuvastatina (vedere tabella). Ad esempio, in uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di una combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustare la dose di rosuvastatina in base all’aumento previsto dell’esposizione (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego», «Modalità di somministrazione» e tabella).

Gemfibrozil e altri agenti ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio della Cmax e dell’AUC del rosuvastatina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Sulla base di dati da studi specifici di interazione, non si prevede un’interazione farmacocinetica significativa con fenofibrato, tuttavia può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi di lipidi (≥1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati da soli. I dosaggi da 30 mg e 40 mg sono controindicati con l’assunzione concomitante di un fibrato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). A questi pazienti deve essere iniziata anche una dose da 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte in pazienti con ipercolesterolemia (vedere tabella). Tuttavia, non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica in termini di effetti avversi tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Antiacidi

L’assunzione contemporanea di rosuvastatina con una sospensione antiacida contenente idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica del rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto è stato attenuato quando l’antiacido è stato assunto 2 ore dopo la somministrazione di Rosuvastatina Krka. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato una riduzione dell’AUC0-t del 20% e una diminuzione della Cmax del rosuvastatina del 30%. Questa interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale indotta dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un povero substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella)

Quando è necessario assumere concomitante rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare il suo effetto, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Si deve iniziare con una dose di rosuvastatina da 5 mg una volta al giorno se l’aumento previsto dell’AUC è di circa 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista al rosuvastatina non superi probabilmente quella della dose di 40 mg di rosuvastatina assunta senza interazioni farmacologiche, ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Omavitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Acido gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20%
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47%

*I dati espressi come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione o in monoterapia. I dati espressi come percentuale di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina in monoterapia.

Un aumento è indicato dal simbolo ↑, una diminuzione dal simbolo ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

I seguenti medicinali o le loro combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente:

Aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; Fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; Fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; Rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; Silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina sui medicinali assunti in associazione

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose di Rosuvastatina Krka in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare ad un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’interruzione o la riduzione della dose di Rosuvastatina Krka può portare ad una riduzione dell’INR. In tali situazioni è consigliabile un adeguato monitoraggio dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (THS)

L’assunzione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi livelli plasmatici più elevati devono essere tenuti in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e THS, pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Sulla base dei dati degli specifici studi di interazione, non è prevista un’interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione contemporanea di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se è necessario un trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Precauzioni per l’uso».

Lo pinavir/ritonavir

In uno studio farmacologico, l’assunzione concomitante di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani ha determinato un aumento di circa due volte dell’AUC(0-24) di equilibrio e di circa cinque volte della Cmax della rosuvastatina. L’interazione tra rosuvastatina e altri inibitori della proteasi non è stata studiata.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e influire sull’eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Quando si somministrano contemporaneamente ticagrelor e rosuvastatina, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e il livello di CPK.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nella popolazione pediatrica non è noto.

Caratteristiche d'uso.

Effetti sui reni

Nei pazienti che assumevano il medicinale Rosuvastatina Krka in dosi elevate, in particolare alla dose di 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con il test della striscia reattiva), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi transitoria o di breve durata. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva. Gli effetti indesiderati a carico dei reni nel periodo post-marketing sono stati riportati più frequentemente con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 30 o 40 mg, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati effetti sul muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti che assumevano qualsiasi dose di Rosuvastatina Krka, in particolare dosi superiori a 20 mg. Sono stati riportati molto raramente casi di sviluppo di rabdomiolisi con l'associazione di ezetimiba e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica, pertanto tale associazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nel periodo post-marketing, i casi di rabdomiolisi associati all'uso di Rosuvastatina Krka si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg.

Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione, clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, durante o dopo l'interruzione del trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. In tali casi, potrebbero essere necessari ulteriori esami neuromuscolari e sierologici e un trattamento con farmaci immunosoppressori.

Sono stati riportati alcuni casi in cui le statine hanno causato o aggravato una miastenia grave preesistente o la miastenia oculare (vedere "Reazioni avverse"). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute quando si è ripreso l'uso della stessa o di un'altra statina.

Misurazione della creatinfosfochinasi (CPK)

Il livello di CPK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CPK che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CPK è significativamente elevato (più di 5 volte il limite superiore della norma (LSN)), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di ripetizione conferma un livello iniziale superiore a 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Rosuvastatina Krka, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con fattori che possono favorire lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età >70 anni;
situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Il trattamento non deve essere iniziato in caso di livello iniziale di CPK significativamente elevato (>5 × LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura corporea. In tali pazienti, deve essere determinato il livello di CPK. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CPK è significativamente elevato (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se il livello di CPK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e il livello di CPK ritorna alla norma, Rosuvastatina Krka o un inibitore alternativo dell'HMG-CoA reduttasi possono essere ripresi, ma a dosi minime e sotto stretta supervisione. Il controllo regolare del livello di CPK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione (MNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Clinicamente, la MNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi (CK), che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Negli studi condotti su un numero limitato di pazienti che assumevano Rosuvastatina Krka e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico. Tuttavia, una maggiore frequenza di miosite e miopatia è stata osservata nei pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando assunto in associazione con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, Rosuvastatina Krka non è raccomandata in associazione con gemfibrozil. Il beneficio potenziale derivante da ulteriori riduzioni dei livelli lipidici con l'associazione di Rosuvastatina Krka con fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi dell'uso di tale combinazione. L'assunzione concomitante di Rosuvastatina Krka a dosi di 30 o 40 mg e fibrati è controindicata.

Rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in associazione (vedere sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione"). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico se sperimentano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di statine e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Rosuvastatina Krka non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che possono causare miopatia o aumentare il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (sepsi, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; crisi convulsive non controllate).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina Krka deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se i livelli delle transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma, l'uso di Rosuvastatina Krka deve essere interrotto. Sono stati riportati più frequentemente, nel periodo post-marketing, gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) con l'assunzione della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, deve essere prima trattata la malattia di base, prima di iniziare il trattamento con Rosuvastatina Krka.

Razza

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica nei pazienti di razza asiatica rispetto ai pazienti europei (vedere "Modalità di somministrazione e posologia", "Controindicazioni", "Farmacocinetica").

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio del trattamento con rosuvastatina per ridurre i livelli lipidici nei pazienti con HIV in terapia con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio e durante la titolazione della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'assunzione concomitante con inibitori della proteasi non è raccomandata, a meno che non si proceda a un'adeguata riduzione della dose di rosuvastatina (vedere sezioni "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione" e "Modalità di somministrazione e posologia").

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata. I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti a elevato rischio futuro di diabete, possono indurre livelli di iperglicemia tali da richiedere un trattamento specifico. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio cardiovascolare delle statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Nello studio JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% con rosuvastatina e del 2,3% con placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante l'uso di rosuvastatina, non deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione "Farmacodinamica"). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento dei livelli di CK >10 volte superiore al limite normale e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione "Reazioni avverse").

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

Rosuvastatina Krka è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali relativi agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Poiché un altro medicinale di questa classe passa nel latte materno umano e considerando che gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi possono causare gravi reazioni avverse nei neonati, alle donne che necessitano di trattamento con rosuvastatina deve essere raccomandato di astenersi dall'allattamento. Non ci sono dati sull'escrezione del medicinale nel latte materno nell'uomo (vedere sezione "Controindicazioni").

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. In base alle proprietà farmacodinamiche della rosuvastatina, la probabilità di un tale effetto è bassa. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi capogiro.

Modalità e posologia.

Prima dell’inizio del trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente, in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

Rosuvastatina Krka può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La compressa deve essere deglutita intera, accompagnata da acqua. Non masticare né frantumare la compressa.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg o 10 mg, per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli che hanno già assunto altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello individuale di colesterolo nel paziente, del rischio cardiovascolare futuro e del potenziale rischio di reazioni avverse (vedi oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata alla dose successiva. Poiché con l’uso della dose da 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori, la titolazione della dose fino a 30 mg o 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere il risultato desiderato con la dose da 20 mg e che devono essere sottoposti a monitoraggio regolare. All’inizio del trattamento con la dose da 30 mg o 40 mg si raccomanda il monitoraggio da parte di uno specialista.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, la dose giornaliera del farmaco era di 20 mg. Ai pazienti con ipercolesterolemia deve essere effettuata una valutazione standard dei livelli lipidici e devono essere seguite le raccomandazioni relative alla posologia nel trattamento dell’ipercolesterolemia.

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Posologia nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose da 30 mg e 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del medicinale Rosuvastatina Krka è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale.

Posologia nei pazienti con compromissione epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9. In questi pazienti si deve valutare la funzionalità renale. Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 9. Rosuvastatina Krka è controindicata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva. Nei pazienti con grave compromissione epatica si è osservato un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina; pertanto, l’uso di Rosuvastatina Krka in dosi superiori a 10 mg deve essere effettuato con cautela.

Razza

È stata osservata un’esposizione sistemica aumentata nei soggetti asiatici (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg per i pazienti di origine asiatica. Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate per questi pazienti.

Polimorfismi genetici

Sono noti specifici tipi di polimorfismi genetici che possono portare a un aumento dell’effetto della rosuvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti noti per avere tali specifici polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Posologia nei pazienti predisposti alla miopatia

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti predisposti alla miopatia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine trasportatrici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Rosuvastatina Krka con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina e determinati inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»). Ove possibile, si devono considerare farmaci alternativi e, se necessario, si deve valutare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui l’uso concomitante di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento concomitante e si deve considerare l’aggiustamento della posologia della rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pediatria.

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner <II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale in dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale in dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento dei bambini (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima dell’inizio della terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che i pazienti devono seguire anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento dei bambini (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima dell’inizio della terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che i pazienti devono seguire anche durante il trattamento.

L’esperienza nel trattamento di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico. Se necessario, si adottano misure di supporto. Si deve valutare il livello di CPK e si deve eseguire un test per la funzionalità epatica. È improbabile che l’emodialisi sia utile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Rosuvastatina Krka sono generalmente lievi e transitori.

Dal punto di vista ematico

Trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Dal punto di vista del sistema endocrino

Diabete mellito1,2.

Disturbi psichici

Depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso

Cefalea, vertigini, polineuropatia, perdita di memoria, neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino

Tosse, dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale (TGI)

Stipsi, nausea, dolore addominale, pancreatite, diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare

Ittero, epatite, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, eruzioni cutanee e orticaria, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Mialgia, miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare, artralgia, miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi, malattie dei tendini, talvolta complicate da rottura.

Dal punto di vista del sistema urinario

Ematuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Ginecomastia.

Dal punto di vista degli organi della vista

Miastenia oculare.

Disturbi generali

Asthenia, edemi.

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati dipende dalla dose.

Effetto sui reni

Nei pazienti trattati con Rosuvastatina Krka sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con il test della striscia reattiva). Variazioni del contenuto proteico nelle urine, da assenza o tracce a ++ o superiore, sono state registrate in meno dell'1% dei pazienti trattati con rosuvastatina alle dosi di 10 mg e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine urinarie da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. Secondo i dati degli studi, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

L'ematuria osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina, secondo i dati disponibili, ha avuto frequenza bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati cambiamenti a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite), raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di Rosuvastatina Krka, in particolare con dosi >20 mg. Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi, talvolta associati a insufficienza renale, con l'uso di rosuvastatina e di altre statine.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio. Se il livello di CPK è elevato (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Effetto sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio.

Con l'uso di alcune statine sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Depressione.

Disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi notturni.

Disturbi della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia interstiziale polmonare, specialmente in caso di terapia prolungata.

La frequenza di casi di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dei livelli di transaminasi) è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Un aumento dei livelli di CPK > 10 × LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumento dell'attività fisica si sono verificati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti in uno studio clinico della durata di 52 settimane (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). D'altro canto, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è risultato simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Krka, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.