Ровамед

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОВАМЕД® (ROVAMED)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина кальция 5,21 мг, эквивалентно розувастатину 5 мг, или розувастатина кальция 10,419 мг, эквивалентно розувастатину 10 мг, или розувастатина кальция 20,838 мг, эквивалентно розувастатину 20 мг, или розувастатина кальция 41,676 мг, эквивалентно розувастатину 40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 101; диоксид кремния коллоидный безводный; кросповидон, тип А; целлюлоза микрокристаллическая, тип 102; лактоза моногидрат; стеарат магния;

пленочное покрытие: Opadry II Yellow 33K12488 (НРМС 2910/гипромеллоза 6 сР; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; триацетин; оксид железа желтый) (таблетки по 5 мг);

Opadry II Pink 33K94423 (НРМС 2910/гипромеллоза 6 сР; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; триацетин; оксид железа красный) (таблетки по 10 мг);

Opadry II Pink 33K94423 (НРМС 2910/гипромеллоза 6 сР; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; триацетин; оксид железа красный) (таблетки по 20 мг);

Opadry II Pink 33K94424 (НРМС 2910/гипромеллоза 6 сР; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; триацетин; оксид железа красный) (таблетки по 40 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг — жёлтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «ROS» над «5» с одной стороны, без надписей с другой стороны;

таблетки по 10 мг — розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «ROS» над «10» с одной стороны, без надписей с другой стороны;

таблетки по 20 мг — розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «ROS» над «20» с одной стороны, без надписей с другой стороны;

таблетки по 40 мг — розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «ROS» с одной стороны и «40» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также угнетает печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровень аполипопротеина В (апоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень апоА-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность. Ровамед**®** эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединённым данным исследований фазы III, розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз изучали ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определённым как риск по шкале Фремингема <10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определённым по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал (ДИ) -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения лекарственного средства в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) оценивали влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у 17802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрация ХС-ЛПНП снизилась на 45 % (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по шкале Фремингема (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника всего) с исходным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте от 65 лет) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приёма розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — в группе плацебо), боли в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — в группе плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети. В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского пола и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского пола и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приёма розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»).

Это исследование (n=176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрёстном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, получавшие терапию эзетимибом или аферез, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрацией дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение. Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2С19, 3А4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшаяся и не всосавшаяся действующая субстанция), остальное — с мочой. Приблизительно 5 % розувастатина выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера ОАТР-С, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменная концентрация розувастатина была в 3 раза выше, а уровень N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная плазменная концентрация розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у лиц, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Ровамед**®**.

Дети. Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Профилактика значимых сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого события (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Ровамед**®** противопоказан

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активными заболеваниями печени, включая стойкое повышение трансаминаз сыворотки неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• в период беременности и лактации, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

− умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

− гипотиреоз;

− наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

− наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

− злоупотребление алкоголем;

− ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

− принадлежность к монголоидной расе;

− одновременное применение фибратов.

(См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер поглощения ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение препарата Ровамед**®** с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин. При одновременном применении препарата Ровамед**®** и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Препарат противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Сmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Ровамед**®** и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы препарата Ровамед**®**, с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства. Одновременное применение препарата Ровамед**®** и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). На основании данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение препарата Ровамед**®** в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Ровамед**®** и эзетимибом, которое может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты. Одновременное применение препарата Ровамед**®** с суспензией антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидов через 2 часа после приема препарата Ровамед**®**. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение препарата Ровамед**®** и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами, обусловленные метаболизмом, опосредованным Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2). При необходимости применения препарата Ровамед**®** с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Ровамед**®** необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC препарата увеличится примерно в 2 или более раз, применение Ровамеда**®** следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Ровамед**®** следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза препарата Ровамед**®** составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено знаком ↑, отсутствие изменений –, уменьшение – ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг в течение 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг в течение 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг в течение 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг в течение 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг в течение 7 дней 1 раз в сутки; силамирин 140 мг в течение 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения препарата Ровамед**®** или увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата Ровамед**®** или снижение его дозы может привести к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение препарата Ровамед**®** и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных концентраций крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Ровамед**®** и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. Согласно данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) до сих пор не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе летальных) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, следует прекратить применение розувастатина на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения».

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки. Протеинурия, выявленная по результатам анализа с помощью тест-полосок, преимущественно тубулярного происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев носила временный или прерывистый характер. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных нарушениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в процессе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру. Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно в дозах свыше 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.

Уровень креатинкиназы (КК). Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВНЗ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК превышает ВНЗ более чем в 5 раз, начинать применение препарата не следует.

Перед началом лечения. Ровамед**®**, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе пациента или его семьи наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценивать связанный с лечением риск, сопоставляя его с ожидаемой пользой, также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВНЗ), лечение начинать не следует.

В период лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВНЗ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 раз ВНЗ). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию препаратом Ровамед**®** или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечалось увеличение частоты миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Ровамед**®** в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении препарата Ровамед**®** в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Ровамед**®** не следует применять совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная фузидовая кислота, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения Ровамеда**®** и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Лекарственное средство Ровамед**®** не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможном развитии почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём Ровамеда**®**. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Ровамед**®** следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата Ровамед**®** следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает ВНЗ. Частота сообщений о серьёзных нарушениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Ровамед**®**.

Расовая принадлежность. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдается у лиц, принимавших розувастатин совместно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Ровамед**®** у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможное повышение концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы Ровамеда**®** у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Совместное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Ровамеда**®** не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание лёгких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % при применении розувастатина и 2,3 % при плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–5,9 ммоль/л.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВНЗ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Лекарственное средство Ровамед**®** противопоказано в период беременности и грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако с учётом фармакодинамических свойств препарата маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса терапии. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Препарат Ровамед**®** можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента, риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости дозу можно повышать до следующего уровня через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что при применении препарата в дозе 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых событий. В исследовании по снижению риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Ровамед**®** пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано при любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени, оцениваемым в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушением функции печени, оцениваемым в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразно оценивать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Ровамед**®** противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм. Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Ровамед**®**.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с риском развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и ВСRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Ровамед**®. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с Ровамедом®** невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от совместного применения и соответствующим образом скорректировать дозу препарата Ровамед**®** (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата детям должно осуществляться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 10 мг в этой популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 20 мг в этой популяции не изучались.

Дозу следует повышать в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах свыше 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций.

Ниже представлен профиль побочных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Побочные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). По частоте побочные реакции распределены следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения: часто — сахарный диабет¹.

Психические нарушения: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, нарушение памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна — офтальмика миастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчанкоподобный синдром, разрыв мышц; очень редко — артралгия; частота неизвестна — ИОНМ.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие нарушения: часто — астения; частота неизвестна — отек.

¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки. Протеинурия, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или выше наблюдались менее чем у 1 % пациентов в отдельные моменты времени при применении препарата в дозах 10 мг и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + отмечалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее незначительна.

Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах >20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. Если уровень КК повышен (>5 раз выше ВНЗ), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнявшиеся разрывами.

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. При применении розувастатина также наблюдалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные реакции, как нарушение половой функции; единичные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети. Повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз выше ВНЗ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схожим с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6, или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Медохеми ЛТД (Центральный Завод)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Медохеми Лимитед/Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. ул. Константинуполес, 1–10, Лимассол, 3011, Кипр / 1–10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Промышленная зона Агиос-Афанасиос, ул. Михаила Ираклеуса, 2, Агиос-Афанасиос, Лимассол, 4101, Кипр / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.