Rovamed®

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Rovamed® (ROVAMED)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5,21 mg wapnia rosuwastatyny, odpowiadajāce 5 mg rosuwastatyny, lub 10,419 mg wapnia rosuwastatyny, odpowiadajāce 10 mg rosuwastatyny, lub 20,838 mg wapnia rosuwastatyny, odpowiadajāce 20 mg rosuwastatyny, lub 41,676 mg wapnia rosuwastatyny, odpowiadajāce 40 mg rosuwastatyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrystaliczna, typ 101; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; crospovidon, typ A; celuloza mikrystaliczna, typ 102; laktoza jednowodna; stearynian magnezu;

powłoka filmowa: Opadry II Yellow 33K12488 (HPMC 2910/hypromeloza 6 cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; triacetyna; tlenek żelaza żółty) (tabletki 5 mg);

Opadry II Pink 33K94423 (HPMC 2910/hypromeloza 6 cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; triacetyna; tlenek żelaza czerwony) (tabletki 10 mg);

Opadry II Pink 33K94423 (HPMC 2910/hypromeloza 6 cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; triacetyna; tlenek żelaza czerwony) (tabletki 20 mg);

Opadry II Pink 33K94424 (HPMC 2910/hypromeloza 6 cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; triacetyna; tlenek żelaza czerwony) (tabletki 40 mg).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg – żółte, okrāgłe, podwóje wypukłe tabletki powlekane, z napisem „ROS” nad „5” po jednej stronie, bez napisów po drugiej stronie;

tabletki 10 mg – różowe, okrāgłe, podwóje wypukłe tabletki powlekane, z napisem „ROS” nad „10” po jednej stronie, bez napisów po drugiej stronie;

tabletki 20 mg – różowe, okrāgłe, podwóje wypukłe tabletki powlekane, z napisem „ROS” nad „20” po jednej stronie, bez napisów po drugiej stronie;

tabletki 40 mg – różowe, owalne, podwóje wypukłe tabletki powlekane, z napisem „ROS” po jednej stronie i „40” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, czyli prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania roswastatyny jest wątroba, organ docelowy odpowiedzialny za obniżenie poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne. Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Obniża również poziom apolipoproteiny B (apoB), Ch-nieHDL, Ch-VLDL, trójglicerydów w VLDL (TG-VLDL) oraz zwiększa poziom apoA-I (patrz tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemia typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność. Rovamed**®** jest skuteczny w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziom cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL wynosił około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dozowaniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL obniżył się o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem dawek odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22%.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazym (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (IMT)) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności (PU) -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, którzy nie są reprezentantami populacji docelowej stosowania leku w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901), obserwowano ich średnio przez 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45 % (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20 % według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku od 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie absolutnego ryzyka wyrażonego przez częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu niepożądanych zjawisk. Najczęstsze niepożądane zjawiska prowadzące do przerwania leczenia to miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – w grupie placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – w grupie placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – w grupie placebo). Najczęstsze niepożądane zjawiska obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – w grupie placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) oraz miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci. W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n=176, 97 uczestników płci męskiej i 79 – żeńskiej) z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników płci męskiej i 77 – żeńskiej) otwartego dozowania rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg dziennie lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % z nich znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dozowania dawek w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich niepożądanych zjawisk.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z docelowym dozowaniem dawek u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników płci męskiej i 110 – żeńskiej, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również statystycznie istotne średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoprotein: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferesą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania. Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1%, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9%, p=0,003) i apoB (17,1%, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodnia zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) odsetek zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład. Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metybolizm. Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-dewmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-dewmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie. Oколо 90 % dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Oколо 5 % rosuwastatyny wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt hepaticzny rosuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w hepaticznym eliminowaniu rosuwastatyny.

Liniowość. Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyki nie zmieniają się.

Specjalne populacje chorych

Wiek i płeć. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa. Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indianinów medianowe wartości AUC i Cmax są podwyższone około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Uszkodzenie funkcji nerek. W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-dewmetylowego w osoczu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu było trzykrotnie wyższe, a poziom metabolitu N-dewmetylowego – dziewięć razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Stężenie równowagowe rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie było około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Uszkodzenie funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę u osób ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi punktacjami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny. Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest podwyższona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Rovamed**®**.

Dzieci. Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorośli, nastolatkowie oraz dzieci od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z mieszana dyslipidemią (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety oraz stosowanie innych nielikarskich środków (np. aktywności fizycznej, redukcji masy ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, nastolatkowie oraz dzieci od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety oraz innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego przypadku choroby sercowo-naczyniowej (patrz sekcja „Farmakodynamika”) jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rovamed**®** jest przeciwwskazany

• u pacjentów z nadwrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, w tym ze stałym podwyższeniem transaminaz surowicy o nieustalonej etiologii oraz z każdym podwyższeniem transaminaz w surowicy przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny <30 ml/min);
• u pacjentów z miopatią;
• u pacjentów jednoczesnie stosujących kombinację sofosbuvir/wepatasvir/woxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• u pacjentów jednoczesnie przyjmujących cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

− umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirem kreatyniny < 60 ml/min);

− hipotyreozę;

− obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;

− obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibranów;

− nadużywanie alkoholu;

− sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu;

− przynależność do rasy mongolskiej;

− jednoczesne stosowanie fibranów.

(Patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekowanych leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych. Rosuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym wątrobowego białka transportującego OATP1B1 oraz efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna. W okresie jednoczesnego stosowania leku Rovamed**®** i cyklosporyny wartość AUC rosuwastatyny była średnio około 7 razy wyższa niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów jednoczesnie przyjmujących cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy. Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny o około 3 i 7 razy odpowiednio. Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku Rovamed**®**, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów. Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibryny oraz lecznicze dawki (> lub równe 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, najprawdopodobniej dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibranów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba. Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Rovamed**®** a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwwymiotne. Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** z zawiesiną przeciwwymiotną zawierającą wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwymiotne podawano 2 godziny po podaniu leku Rovamed**®**. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** i erytromycyny obniżało AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax — o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także tabela 2). W razie potrzeby stosowania leku Rovamed**®** z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę, dawkę leku Rovamed**®** należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że AUC leku wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie Rovamedu**®** należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną leku Rovamed**®** należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg dziennie bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka leku Rovamed**®** wynosi 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie ekspozycji 3,1 raza), przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną – 5 mg (zwiększenie 7,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekowanych leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane podane jako zmiana w k x razy przedstawiają stosunek przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % przedstawiają % różnicę w stosunku do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono symbolem ↑, brak zmian –, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki lub kombinacje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy współpodawaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampycyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współpodawane leki

Antagoniści witaminy K. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Rovamed**®** lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przerwanie stosowania leku Rovamed**®** lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna / terapia hormonalna zastępcza (THZ). Jednoczesne stosowanie leku Rovamed**®** i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów równocześnie przyjmujących Rovamed**®** i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki.

Dygoxyna. Na podstawie specjalistycznych badań nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxyną.

Kwas fuzydowy. Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku współpodawania kwasu fuzydowego doustnie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone śmiertelnie) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie jest uznawane za konieczne, należy przerwać stosowanie rosuwastatyny na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dzieci. Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wpływ na nerki. Błonnikomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzący z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuvastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był on przejściowy lub okresowy. Błonnikomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach po wyjściu na rynek była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek w trakcie obserwacji.

Wpływ na mięśnie szkieletowe. Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie w dawkach powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymiby w kombinacji z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość donoszenia o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuvastatyny w okresie po wyjściu na rynek była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej (KK). Poziomu KK nie należy oznaczać po znaczących obciążeniach fizycznych lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacznie podwyższony (>5 razy powyżej GKN), należy wykonać ponowne oznaczenie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki ponownego oznaczenia potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GKN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia. Rovamed® , tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibranów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje ↔Farmakokinetyka≈, ↔Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji≈ oraz ↔Sposób stosowania i dawki≈);
• jednoczesne stosowanie fibranów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacznie podwyższony (>5 razy powyżej GKN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia. Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowleka lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom KK jest znacznie podwyższony (>5 razy powyżej GKN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom KK ≤ 5 razy GKN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić terapię lekiem Rovamed® lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą obserwacją. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuvastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu KK w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki towarzyszące. Jednak zwiększenie częstości miopatii i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy współrzutym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania Rovamed® w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku Rovamed® w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawkę 40 mg przeciwwskazano przy współrzutym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Lek Rovamed® nie powinien być stosowany łącznie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydywym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne dla życia, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydywym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy doradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydywym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, potrzebę jednoczesnego stosowania Rovamedu® i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i pod ścisłą obserwacją medyczną.

Lek Rovamed® nie powinien być stosowany u pacjentów z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują de novo lub nasilają już istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie Rovamedu®. Zgłaszano nawroty po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Wpływ na wątrobę. Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Rovamed® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby. Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od tego czasu. Stosowanie leku Rovamed® należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie GKN. Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie po rejestracji był wyższy przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym, należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem Rovamed®.

Przynależność rasowa. Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy. Zwiększone stężenie systemowe rosuvastatyny obserwowano u osób stosujących rosuvastatynę współrzutnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą leku Rovamed® u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny we krwi na początku terapii oraz przy zwiększaniu dawki Rovamedu® u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Rovamedu® nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nietolerancja laktozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp’a lub niedoborem glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba śródmiążowa płuc. Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano wyjątkowe przypadki choroby śródmiążowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiążowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca. Niektóre fakty wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię takiego stopnia, że wymaga ona odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% przy stosowaniu rosuvastatyny i 2,3% przy placebo, głównie u pacjentów z glukozą na czczo 5,6–5,9 mmol/l.

Dzieci. Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (indeksu masy ciała) oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach badanego leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK >10 razy powyżej GKN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Rovamed® jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści wynikające ze stosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuvastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuvastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że rosuvastatyna będzie wpływać na tę zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie terapii. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie uznanych wytycznych.

Preparat Rovamed® można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg doustnie, 1 raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przekwalifikowanych z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych w przyszłości oraz prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby zwiększenie dawki do następnego poziomu jest możliwe po 4 tygodniach (patrz dział „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu preparatu w dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy mniejszych dawkach (patrz dział „Działania niepożądane”), ostateczne dozowanie do 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą regularnie monitorowani (patrz dział „Szczególne środki ostrożności” ). Na początku stosowania preparatu w dawce 40 mg zalecane jest monitorowanie przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu zmniejszania ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych preparat stosowano w dawce 20 mg dziennie (patrz dział „Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70. roku życia wynosi 5 mg (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie preparatu Rovamed® pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w każdej dawce (patrz działy „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenionymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenionymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrastała (patrz dział „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu preparatu u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha jest nieistniejące. Rovamed® jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa. U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na preparat (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg; dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny. Niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz dział „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej preparatu Rovamed®.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z ryzykiem rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne. Rosuwastatyna jest substretem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym z kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i, w razie potrzeby, tymczasowe przerwanie terapii preparatem Rovamed®. Jeśli uniknięcie współbieżnego stosowania tych leków z Rovamedem® jest niemożliwe, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przy współbieżnym stosowaniu i odpowiednio skorygować dawkę preparatu Rovamed® (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie preparatu dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i nastolatkowie w wieku od 6 do 17 lat (stopień Tanner’a <II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie, 1 raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie, 1 raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg 1 raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg 1 raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększenie dawki do maksymalnej wartości 20 mg 1 raz dziennie należy przeprowadzić w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji preparatu, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6. roku życia nie były badane. W związku z tym nie zaleca się stosowania preparatu dzieciom do 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i, w razie potrzeby, podjąć środki wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziom CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych odnotowano poniżej 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę, którzy wypadli z badania z powodu niepożądanych działań.

Poniżej przedstawiono profil niepożądanych działań rosuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia po rejestracji. Niepożądane działania sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządowych (SOC). Według częstości niepożądane działania podzielono następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); bardzo rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z układu krwionośnego i limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia endokrynologiczne: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Z układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i noce strachów), miastenia gravis.

Z narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Z układu wątrobowo-pęcherzowego: rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: rzadko – swędzenie, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona.

Z układu mięśniowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miączakowacenie), rabdomioliza, zespół podobny do toczenia, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – IONM.

Z układu nerkowego i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość niepożądanych działań ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki. Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym, głównie pochodząca z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3% – przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub ustępowała spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po rejestracji dotychczas nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość jest niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe. Porażenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączakowacenie) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach >20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziom CK jest podwyższony (>5 razy powyżej GNP), leczenie należy przerwać (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zaburzenia ze strony ścięgien, czasem komplikowane pęknięciami.

Wpływ na wątrobę. Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę odnotowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Podczas stosowania rosuwastatyny obserwowano również wzrost poziomu HbA1c.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano takie niepożądane działania jak zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstsze zgłoszenia rabdomiolizy, poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) występują przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci. Zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GNP oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w porównaniu z dorosłymi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednakże profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań. Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań w okresie po rejestracji leku jest ważnym działaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać przypadki wszelkich niepożądanych działań za pomocą systemu farmakonadzoru Ukrainy.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 6, lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Medokhemie LTD (Zakład Centralny)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medokhemie Limited/Medochemie Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. ul. Konstantynupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cypr/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Strefa Przemysłowa Agios Athanassios, ul. Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cypr/Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.