Росустар: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РОСУСТАР (ROSUSTAR)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина (в форме розувастатина кальция) 10 мг, 20 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); кальция гидрофосфат; кросповидон; магния стеарат;

пленочное покрытие Opadry® II Pink 85F240091: спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк, оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг − круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 10» на одной стороне и гладкие с другой;

20 мг − круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 20» на одной стороне и гладкие с другой;

40 мг − круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 40» на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТС С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровни аполипопротеинов В (апоВ), холестерина (ХС)-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ)-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеинов А (апоА-I) (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-не-ЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	˗7	˗5	˗3	˗3	˗7	˗3	0
5	17	˗45	˗33	13	˗35	˗44	˗38	4
10	17	˗52	˗36	14	˗10	˗48	˗42	4
20	17	˗55	˗40	8	˗23	˗51	˗46	5
40	18	˗63	˗46	10	˗28	˗60	˗54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения розувастатина, 90 % максимального эффекта − через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность.

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией − с гипертриглицеридемией или без нее − независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов из особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III, розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанными рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз изучалась эффективность розувастатина в дозах 20−40 мг у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45−70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фрамингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии – ТКИМСА) были рандомизированы в 2 группы и принимали 1 раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на ˗0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал ˗0,0196, ˗0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло ˗0,0014 мм/год (˗0,12 %/год – статистически незначимо) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год, p<0,0001) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не были представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) изучали влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

Ретроспективный анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по шкале Фрамингема (1558 участников) выявил значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). Ретроспективный анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) выявил значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте возникновения осложнений, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение розувастатина из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % − плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % − плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % − плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % − плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % − плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % − плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % − плацебо).

Особые группы пациентов.

Дети.

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 − женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10−17 лет (на II−IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10−13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования изучаемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Опыт клинических исследований у детей и подростков ограничен, и долгосрочные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n = 176) не позволяет сравнивать редкие нежелательные явления.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального применения максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение.

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабким субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение.

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (вместе всосавшаяся и невсосавшаяся действующая вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность.

Системная экспозиция (AUC) розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов.

Пациенты разного возраста и пола.

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Пациенты разной расы.

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с нарушениями функции почек.

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции печени.

В исследовании пациентов с различными степенями нарушения функций печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью. Однако у 2 пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция была по крайней мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Пациенты с генетическим полиморфизмом.

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети.

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что его экспозиция у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии.

Применять взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Применять взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим средствам (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неприемлемым.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Применять для профилактики значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, у которых, по оценкам, имеется высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к розувастатину или любой из вспомогательных веществ препарата.
Активные заболевания печени, включая стойкое повышение уровней плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровней плазменных трансаминаз, превышающее в три раза верхнюю границу нормы (ВГН).
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Миопатия.
Одновременное применение циклоспорина.
Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность.
Период грудного вскармливания.
Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции.

Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
злоупотребление алкоголем;
ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
принадлежность к азиатской расе;
одновременное применение фибратов (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков.

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин.

При одновременном применении с циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). На концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременный прием с розувастатином не влиял.

Ингибиторы протеазы.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства.

Одновременное применение с гемфиброзилом приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

На основании данных специальных исследований фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (> 1 г/сут) ниацина (никотиновая кислота) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства.

Одновременное применение с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин.

Одновременное применение с эритромицином снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Тикагрелор.

Одновременное применение с тикагрелором может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. При одновременном применении этих средств рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК.

Ферменты цитохрома Р450.

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина.

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция (AUC) розувастатина возрастет примерно в 2 или более раз, его применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, с которыми он взаимодействует; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если другое лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы этого лекарственного средства более 20 мг.

Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
велпатасвир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки, 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Глекапревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирбентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, поддерживающая доза 75 мг в течение 24 часов	20 мг, 1 раз в сутки	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20%
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47%

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено символом ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ).

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Дигоксин.

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота.

Исследования взаимодействия розувастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (будь то фармакодинамический или фармакокинетический, или и то, и другое) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших эту комбинацию.

В случае необходимости лечения фузидиевой кислотой применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидиевой кислотой (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях была выше при применении дозы 40 мг. При применении препарата в дозе 40 мг следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Отдельные случаи рабдомиолиза отмечались при приеме эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Влияние на уровень креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут осложнять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение препарата не следует.

Перед началом применения розувастатина.

Препарат, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

нарушение функции почек;
гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
злоупотребление алкоголем;
возраст > 70 лет;
ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
одновременное применение фибратов.

У таких пациентов риск, связанный с лечением, следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), начинать применение препарата не следует.

Во время применения розувастатина.

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о боли в мышцах, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить применение препарата или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение плазменного уровня КК, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброиной кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременное применение розувастатина с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение препарата в дозе 40 мг с фибратами противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Также препарат не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, принимающих фузидовую кислоту, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших одновременно фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует немедленно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или чувствительности. Лечение статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением.

Препарат не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможном развитии почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить применение препарата. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Риск тяжелых кожных побочных реакций.

При применении розувастатина сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Во время лечения пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, следует немедленно прекратить применение препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона или индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS), следует немедленно прекратить применение препарата и никогда больше его не применять.

Влияние на печень.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в плазме крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать применение препарата.

Одновременное применение с ингибиторами протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможное повышение концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если его доза не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск интерстициального заболевания легких.

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение препарата следует прекратить.

Пациенты различных рас.

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов азиатской расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозировки препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с сахарным диабетом.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов, имеющих высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Во время применения препарата за пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Пациенты с непереносимостью лактозы.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Дети.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года.

После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина в период беременности. Данные исследований на животных в отношении токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период лечения, применение препарата следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении препарата в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что он будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Перед началом применения лекарственного средства пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения.

Дозу розувастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь общепринятыми рекомендациями.

Взрослые.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и переведённых на розувастатин с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). С учётом того, что при применении розувастатина в дозе 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В исследовании по снижению риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

Применение лекарственного средства детям должно проводить только специалист.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались.
Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Лекарственное средство в дозе 40 мг противопоказано пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек лекарственное средство противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени, оценивавшимися в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями функции печени в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения розувастатина пациентам с нарушениями функции печени более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отсутствует. Лекарственное средство противопоказано пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты различных рас.

У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение лекарственного средства в дозе 40 мг этим пациентам противопоказано.

Пациенты с генетическим полиморфизмом.

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственного средства в дозе 40 мг этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные средства.

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прекратить приём лекарственного средства. Если избежать одновременного применения этих лекарственных средств с розувастатином невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от одновременного применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и, при необходимости, принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций.

В приведенной ниже таблице представлены побочные реакции на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы:

часто – сахарный диабет¹.

Со стороны психики:

неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль, головокружение; очень редко – полинейропатия, нарушение памяти; неизвестно – периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары); миастения гравис.

Со стороны органов зрения:

неизвестно – офтальмомиастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

неизвестно – кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто – запор, тошнота, боли в животе; редко – панкреатит; неизвестно – диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы:

редко – повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто – зуд, сыпь, крапивница; неизвестно – синдром Стивенса–Джонсона, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – миалгия; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрывы мышц; очень редко – артралгия; неизвестно – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами; иммунноопосредованная некротическая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

очень редко – гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко – гинекомастия.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

часто – астения; неизвестно – отек.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки.

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или выше наблюдались менее чем у 1 % пациентов в отдельные моменты времени при применении розувастатина в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина также отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. При повышении уровней КК (> 5 раз выше ВНН) применение препарата следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и преходящим. На фоне применения некоторых статинов также отмечались такие побочные реакции: нарушение половой функции и отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Особые группы пациентов.

Дети.

Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВНН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важно. Это позволяет постоянно контролировать соотношение «польза/риск» препарата. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 мг

10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

20 мг

10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

40 мг

10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке;

10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Турция/
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.