Риксубис

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства РИКСУБИС (RIXUBIS)

Состав:

действующее вещество: нонаког гамма*;

1 флакон содержит:

250 МЕ** нонакога гамма — рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 50 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

500 МЕ** нонакога гамма — рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 100 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

1000 МЕ** нонакога гамма — рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 200 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

2000 МЕ** нонакога гамма — рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 400 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

3000 МЕ** нонакога гамма — рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 600 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя.

вспомогательные вещества: L-гистидин, натрия хлорид, кальция хлорид, маннитол, сахароза, полисорбат 80.

1 флакон с растворителем содержит: воды для инъекций — 5 мл.

_________________________________________________________________________

* Нонаког гамма (рекомбинантный фактор свёртывания крови IX (рДНК)) — очищенный одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислот. Производится с использованием технологий рекомбинантной ДНК на линии клеток яичника китайского хомяка.

** Активность (МЕ) определяется методом одноэтапного анализа факторов свёртывания крови в соответствии с Европейской фармакопеей. Удельная активность препарата РИКСУБИС составляет приблизительно 200–390 МЕ/мг белка.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства. Фактор свёртывания крови IX.

Код АТХ В02В D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат РИКСУБИС содержит рекомбинантный коагуляционный фактор крови IX (нонаког гамма). Фактор IX является одноцепочечным гликопротеином с молекулярной массой около 68 000 дальтон. Это фактор свёртывания крови, зависимый от витамина К, синтезирующийся в печени. Фактор IX активируется с участием фактора XIa во внутренней системе коагуляции и комплексом фактора VII/тканевого фактора во внешней системе коагуляции. Активированный фактор IX в комплексе с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется тромб.

Фармакодинамика

Гемофилия B — это связанное с полом врождённое заболевание системы свёртывания крови, обусловленное снижением уровня фактора IX и приводящее к массивным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы спонтанно или вследствие случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия позволяет повысить уровень фактора IX в плазме крови и, таким образом, временно компенсировать дефицит фактора и уменьшить склонность к развитию кровотечений.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов в возрасте от 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивалась в рамках неконтролируемой части комбинированного открытого исследования фазы 1/3, в ходе которого 73 пациента в возрасте от 12 до 59 лет, ранее проходивших лечение, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и/или лечения эпизодов кровотечения «по требованию». Все пациенты имели тяжёлую (уровень фактора IX < 1%) или умеренно тяжёлую (уровень фактора IX < 2%) форму гемофилии B. Из них 59 пациентов получали препарат РИКСУБИС в профилактических целях. Данные 56 пациентов, которым вводили препарат РИКСУБИС не менее 3 месяцев, были включены в массив данных, предназначенный для оценки эффективности профилактики. Ещё 14 пациентов получали препарат РИКСУБИС исключительно для лечения эпизодов кровотечения. Пациенты когорты «по требованию» должны были иметь не менее 12 документально подтверждённых эпизодов кровотечения, требовавших лечения, в течение 12 месяцев перед включением в исследование. Средняя продолжительность лечения пациентов когорты «по требованию» составила 3,5 ± 1,00 месяца (медиана 3,4; диапазон от 1,2 до 5,1 месяца), средняя общая частота кровотечений в год (англ. annualised bleeding rate (ABR)) составила 33,9 ± 17,37 с медианой 27,0 и диапазоном от 12,9 до 73,1.

Медиана ABR при профилактике с применением препарата РИКСУБИС составила 2,0 для всех кровотечений, 0,0 для спонтанных кровотечений и 0,0 для кровотечений в суставы. У 24 пациентов (42,9 %) кровотечений не было.

Всего 249 эпизодов кровотечения были пролечены с применением препарата РИКСУБИС, из них 197 — кровотечения в суставы и 52 — кровотечения вне суставов (в мягких тканях, мышцах, полостях тела, внутричерепные и другие). Из 249 эпизодов кровотечения 163 были умеренной степени тяжести, 71 — незначительными и 15 — серьёзными. Лечение проводилось с учётом индивидуальных особенностей каждого пациента с учётом степени тяжести, причины и локализации кровотечения. Большинство (211 эпизодов; 84,7 %) из 249 эпизодов кровотечения были вылечены 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность в отношении остановки кровотечения оценивалась как превосходная или высокая в 96 % всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов в возрасте до 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивалась в рамках комбинированного исследования фазы 2/3, в ходе которого 23 мужских пациента в возрасте от 1,8 до 11,8 лет (медиана возраста: 7,10 года), ранее проходивших лечение, из которых 11 пациентов были младше 6 лет, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и контроля эпизодов кровотечения. Все пациенты имели тяжёлую (уровень фактора IX < 1 %) или умеренно тяжёлую (уровень фактора IX < 2 %) форму гемофилии B. Все 23 пациента получали профилактическое лечение препаратом РИКСУБИС не менее 3 месяцев и были включены в анализ для оценки эффективности профилактики.

Медиана ABR составила 2,0, для спонтанных кровотечений — 0,0 и для кровотечений в суставы — 0,0.

У девяти пациентов (39,1 %) кровотечений не было.

Всего 26 эпизодов кровотечения были пролечены препаратом РИКСУБИС, из них 23 были травматического происхождения, 2 — спонтанными и 1 — неизвестного происхождения. 19 кровотечений были вне суставов (в мягких тканях, мышцах, полостях тела, внутричерепные и другие) и 7 — кровотечения в суставы, один из которых был кровотечением в целевой сустав. Из 26 эпизодов кровотечения 15 были незначительными, 9 — умеренной тяжести и 2 — серьёзными. Лечение проводилось с учётом индивидуальных особенностей каждого пациента с учётом степени тяжести, причины и локализации кровотечения. Большинство (23; 88,5 %) получили лечение 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность в отношении остановки кровотечения оценивалась как превосходная или высокая в 96,2 % всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Периоперационное лечение

Безопасность и эффективность применения препарата РИКСУБИС в периоперационном периоде оценивались в рамках многоцентрового проспективного открытого неконтролируемого исследования фазы 3 с участием мужчин с тяжёлой и умеренной гемофилией B, ранее получавших лечение. Анализ эффективности по протоколу включал 37 хирургических операций, включавших крупные и мелкие хирургические вмешательства, стоматологические вмешательства или другие хирургические инвазивные процедуры, проведённые у 27 пациентов в возрасте от 17 до 57 лет. Двадцать операций были крупными, включая 13 ортопедических вмешательств и 3 стоматологические хирургические операции. 17 операций, включая 10 процедур удаления зубов, считались незначительными. Пациенты, которым проводились крупные операции, должны были пройти оценку фармакокинетики (ФК). Все пациенты получали дозу с учётом последних данных поэтапного прироста восстановления активности фактора IX. Рекомендуемая начальная доза препарата РИКСУБИС должна была обеспечить поддержание активности фактора IX на уровне 80–100 % во время крупных хирургических вмешательств и на уровне 30–60 % при мелких операциях. Препарат РИКСУБИС вводили путём болюсной инфузии.

На протяжении всего периода исследования обеспечивалась поддержка гемостаза.

Фармакокинетика

Пациенты в возрасте от 12 лет, ранее получавшие лечение

Рандомизированное слепое контролируемое перекрёстное исследование фармакокинетики препарата РИКСУБИС и препарата сравнения проводилось с участием мужчин в состоянии отсутствия кровотечения (в возрасте от 15 лет) в рамках центрального комбинированного исследования фазы 1/3. Пациенты получали тот или иной препарат в виде однократной внутривенной инфузии. Средняя (± стандартное отклонение) и медианная доза препарата РИКСУБИС в массиве данных анализа по протоколу (n = 25) составили соответственно 74,69 ± 2,37 и 74,25 МЕ/кг с диапазоном от 71,27 до 79,38 МЕ/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных в течение 72 часов после каждой инфузии.

Оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС была повторена в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием мужчин, участвовавших в начальном перекрёстном исследовании ФК, которые проходили профилактику препаратом РИКСУБИС в течение 26 ± 1 недель (среднее ± стандартное отклонение) с суммарным периодом применения препарата РИКСУБИС не менее 30 дней. Диапазон доз препарата РИКСУБИС, использованных при повторном исследовании фармакокинетики, составил от 64,48 до 79,18 МЕ/кг (n = 23).

В таблице 1 приведены фармакокинетические параметры у всех пациентов, данные которых подлежали оценке (анализ по протоколу).

Таблица 1

Параметр	РИКСУБИС Первоначальное перекрестное исследование (N = 25)	РИКСУБИС Повторная оценка (N = 23)
AUC0-72 ч (МО • ч/дл)а Среднее ± стандартное отклонение (СО) Медиана (диапазон)	1067,81 ± 238,42 1108,35 (696,07–1571,16)	1156,15 ± 259,44 1170,26 (753,85–1626,81)
Прирост восстановления уровня активности при Сmax (МО/дл : МО/кг)b Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,87 ± 0,22 0,88 (0,53–1,35)	0,95 ± 0,25 0,93 (0,52–1,38)
Период полувыведения (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	26,70 ± 9,55 24,58 (15,83–52,34)	25,36 ± 6,86 24,59 (16,24–42,20)
Сmax (МО/дл) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	66,22 ± 15,80 68,10 (41,70–100,30)	72,75 ± 19,73 72,40 (38,50–106,30)
Среднее время удержания в организме (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	30,82 ± 7,26 28,93 (22,25–47,78)	29,88 ± 4,16 29,04 (21,32–37,52)
Vssc (дл/кг) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	2,02 ± 0,77 1,72 (1,10–3,94)	1,79 ± 0,45 1,74 (1,12–2,72)
Клиренс (дл/кг•ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,0644 ± 0,0133 0,0622 (0,0426–0,0912)	0,0602 ± 0,0146 0,0576 (0,0413–0,0945)

а Площадь под кривой «концентрация в плазме — время» в интервале 0–72 часов после инфузии.

b Рассчитано как показатель (Cmax фактора IX до начала лечения), делённый на дозу в ЕД/кг, где Cmax — максимальный показатель измерения активности фактора IX после инфузии.

c Объём распределения в стационарном состоянии.

Поступательный прирост восстановления уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли для всех пациентов, участвовавших в комбинированном исследовании фазы 1/3, в 1-й день лечения, на визитах к врачу в 5-ю, 13-ю и 26-ю неделю и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем визита на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют о том, что поступательный прирост восстановления уровня активности в течение всего времени остаётся стабильным (см. таблицу 2).

Таблица 2

Показатель	1-й день лечения (N = 73)	5-я неделя (N = 71)	13-я неделя (N = 68)	26-я неделя (N = 55)	День завершения/ прекращения исследования b (N = 23)
Прирост восстановления активности через 30 мин после инфузии (МО/дл : МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,79 ± 0,20 0,78 (0,26–1,35)	0,83 ± 0,21 0,79 (0,46–1,48)	0,85 ± 0,25 0,83 (0,14–1,47)	0,89 ± 0,12 0,88 (0,52–1,29)	0,87 ± 0,20 0,89 (0,52–1,32)

а Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), делённый на дозу в МЕ/кг, где C30 мин — показатель активности фактора IX, измеренный через 30 минут после инфузии.

b Если не совпадает со временем визита на 26-й неделе.

Педиатрическая популяция (ранее получавшие лечение, в возрасте до 12 лет)

В рамках комбинированного исследования фазы 2/3 у 23 педиатрических пациентов мужского пола в состоянии отсутствия кровотечи была проведена первоначальная оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС. С целью уменьшения дискомфорта от частого забора образцов крови у каждого отдельного пациента их рандомизировали в две группы с различной последовательностью забора крови. Средняя доза (± стандартное отклонение) и медиана дозы препарата РИКСУБИС в полном массиве данных анализа (n = 23) составили соответственно 75,50 ± 3,016 и 75,25 МЕ/кг, диапазон — от 70,0 до 83,6 МЕ/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей активности фактора IX в образцах крови, полученных в течение периода до 72 часов после инфузии.

В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры для всех пациентов (полный массив данных анализа).

Таблица 3

Параметр	До 6 лет (N = 11)	От 6 до 12 лет (N = 12)	Все (N = 23)
AUCinf (МО • ч/дл)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	723,7 ± 119,00 717,2 (488–947)	886,0 ± 133,66 863,7 (730–1138)	808,4 ± 149,14 802,9 (488–1138)
Период полувыведения (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	27,67 ± 2,66 27,28 (24,0–32,2)	23,15 ± 1,58 22,65 (21,8–27,4)	25,31 ± 3,13 24,48 (21,8–32,2)
Среднее время удержания в организме (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	30,62 ± 3,27 30,08 (26,2–36,2)	25,31 ± 1,83 24,74 (23,7–30,3)	27,85 ± 3,73 26,77 (23,7–36,2)
Vssb (дл/кг) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	3,22 ± 0,52 3,16 (2,65–4,42)	2,21 ± 0,32 2,185 (1,70–2,70)	2,7 ± 0,67 2,69 (1,70–4,42)
Клиренс (дл/кг • ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081–0,144)	0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069–0,108)	0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069–0,144)

а Площадь под кривой «концентрация в плазме — время» от 0 часов до бесконечности.

b Объем распределения в стационарном состоянии.

Постепенное восстановление уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли у всех пациентов, включенных в комбинированное исследование фазы 2/3, при оценке исходных фармакокинетических параметров (в 1-й день лечения), в дни визитов к врачу на 5-й, 13-й и 26-й неделе и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем визита на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют о том, что постепенное восстановление активности на протяжении всего времени остается стабильным во всех возрастных группах педиатрических пациентов (см. таблицы 4, 5, 6 ниже).

Таблица 4

Постепенное восстановление активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов обеих возрастных групп

Прирост активности восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 22)	5-я неделя Все (N = 23)	13-я неделя Все (N = 21)	26-я неделя Все (N = 21)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СВ Медиана (диапазон)	0,67 ± 0,16 0,69 (0,31–1,00)	0,68 ± 0,12 0,66 (0,48–0,92)	0,71 ± 0,13 0,66 (0,51–1,00)	0,72 ± 0,15 0,734 (0,51–1,01)

а Рассчитывается как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в МЕ/кг, где C30 мин – показатель активности фактора IX, измеренный через 30 минут после инфузии.

Таблица 5

Поэтапное повышение активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет

Прирост активности после восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 10)	5-я неделя, Все (N = 11)	13-я неделя, Все (N = 10)	26-я неделя, Все (N = 10)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,59 ± 0,13 0,59 (0,31–0,75)	0,63 ± 0,10 0,6 (0,49–0,80)	0,68 ± 0,12 0,66 (0,51–0,84)	0,65 ± 0,13 0,61 (0,51–0,84)

а Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в ЕД/кг, где C30 мин – показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Таблица 6

Поэтапное увеличение восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет

Прирост активности после восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 12)	5-я неделя, Все (N = 12)	13-я неделя, Все (N = 11)	26-я неделя, Все (N = 11)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,73 ± 0,16 0,71 (0,51–1,00)	0,73 ± 0,13 0,70 (0,48–0,92)	0,73 ± 0,14 0,70 (0,54–1,00)	0,8 ± 0,14 0,78 (0,56–1,01)

а Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 мин — показатель активности фактора IX, измеренный через 30 минут после инфузии.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией В (врождённый дефицит фактора IX).

Препарат РИКСУБИС показан пациентам всех возрастных категорий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не сообщалось о взаимодействии лекарственных средств на основе фактора свёртывания крови человека IX (рДНК) с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко указывать название и серийный номер примененного препарата, например, в собственном дневнике.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности аллергической природы при применении препарата РИКСУБИС. Лекарственное средство содержит остаточное количество белков хомяка. При появлении симптомов повышенной чувствительности пациентам или лицам, ухаживающим за ними, следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакции повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, чувство сдавления в груди, дыхание со свистом, гипотонию и анафилаксию.

Риск является наиболее высоким на ранних этапах применения концентратов фактора IX у пациентов, ранее не получавших лечения, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. В публикациях сообщалось о связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. В связи с этим пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора.

В случае возникновения шока необходимо оказать стандартную противошоковую медицинскую помощь.

Ингибиторы

После повторного лечения лекарственными средствами на основе фактора свёртывания крови человека IX (рДНК) пациентов необходимо обследовать на появление у них нейтрализующих антител (ингибиторов), количество которых следует определять в единицах Бетесда (БЕ) с помощью соответствующего метода биологического анализа.

В публикациях сообщалось о наличии связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями. В связи с этим пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора. У пациентов, у которых появились ингибиторы фактора IX, повышен риск развития анафилаксии при повторном лечении фактором IX.

В связи с риском развития аллергических реакций при применении концентратов фактора IX первоначальное применение фактора IX должно, по усмотрению лечащего врача, проводиться под медицинским наблюдением, что позволяет обеспечить надлежащую медицинскую помощь в случае возникновения аллергических реакций.

Нефротический синдром

После стимуляции индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B, у которых ранее присутствовали ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи развития нефротического синдрома.

Тромбоэмболия

В связи с потенциальным риском возникновения тромботических осложнений необходимо проводить клиническое наблюдение для выявления ранних признаков тромботической и истощающей коагулопатии с помощью соответствующего биологического анализа при применении этого препарата пациентам с заболеваниями печени, пациентам после операций, новорождённым или пациентам с риском развития тромботических явлений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром). В каждом из таких случаев необходимо учитывать преимущества от лечения препаратом РИКСУБИС, взвешивая их на фоне риска возникновения таких осложнений.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями заместительная терапия с применением фактора IX может привести к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Осложнения, связанные с применением катетера

В случае необходимости применения центрального венозного устройства (ЦВУ) следует учитывать возможность возникновения осложнений, связанных с применением ЦВУ, включая локальные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Соображения, связанные с наличием вспомогательных веществ

После восстановления этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия. В зависимости от массы тела пациента и назначенной дозы пациенты могут получать более одного флакона препарата РИКСУБИС, что следует учитывать при соблюдении диеты с контролируемым содержанием натрия.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты в возрасте 65 лет и старше не участвовали в клинических исследованиях применения препарата РИКСУБИС. Неизвестно, отличается ли их реакция на такое лечение от реакции более молодых пациентов. Как и для всех других пациентов, выбор дозы для лечения пациентов пожилого возраста следует осуществлять индивидуально.

Дети

Приведённые выше предостережения и меры предосторожности касаются лечения как взрослых, так и детей.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении фактора IX у женщин в период беременности отсутствуют или ограничены. Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились.

Применять фактор IX во время беременности и грудного вскармливания следует только в случае, когда этот препарат чётко показан.

Грудное вскармливание

Данных о выведении фактора IX или его метаболитов с грудным молоком человека нет.

Фертильность

Информация о влиянии фактора IX на фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат РИКСУБИС не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Контроль в ходе лечения

Во время лечения рекомендуется обеспечивать надлежащее определение уровней фактора IX в качестве ориентира при назначении дозы и частоты повторных инфузий. Реакция на фактор IX у каждого отдельного пациента может различаться, с разными показателями периода полувыведения и степени восстановления. Пациентам с низкой или избыточной массой тела может потребоваться коррекция дозы, рассчитанной на основе массы тела. При серьезных хирургических вмешательствах крайне важно обеспечивать точный контроль в ходе заместительной терапии путем проведения анализа факторов свёртывания крови (активность фактора IX в плазме крови).

Для обеспечения достижения желаемых уровней активности фактора IX в плазме крови рекомендуется проводить тщательный контроль с помощью соответствующего метода определения активности фактора IX и, при необходимости, осуществлять соответствующую коррекцию дозы и частоты повторных инфузий. При применении одноэтапного метода анализа факторов свёртывания крови in vitro по показателям времени активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для определения активности фактора IX в образцах крови пациентов результаты по активности фактора IX могут существенно зависеть как от типа используемого реагента АЧТВ, так и от стандарта сравнения, применяемого для проведения анализа. Это особенно важно при смене лаборатории и/или реагентов, используемых для анализа.

Дозы

Величина дозы и продолжительность курса заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и степени тяжести кровотечения, а также от клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX у пациента, таких как величина прироста восстановления уровня активности фактора IX и периода полувыведения.

Применённое количество единиц фактора IX выражается в международных единицах (МЕ) в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для лекарственных средств на основе фактора IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается либо в процентах (по отношению к нормальному показателю для плазмы крови человека), либо в международных единицах (в соответствии с Международным стандартом для фактора IX в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности фактора IX равна показателю активности фактора IX в 1 мл нормальной плазмы крови человека.

Взрослые

Лечение «по необходимости»

Расчёт необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте от 12 лет осуществляется на основе полученного эмпирическим путём вывода о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме на 0,9 МЕ/дл (диапазон от 0,5 до 1,4 МЕ/дл) или на 0,9 % от нормальной активности.

Необходимая доза определяется по приведённой ниже формуле.

Необходимое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое повышение уровня фактора IX (% или ЕД/дл)

×

обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности фактора IX (дл/кг)

Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,9 МЕ/дл на 1 МЕ/кг доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое повышение уровня фактора IX (% или ЕД/дл)

×

1,1 дл/кг

Величина дозы и частота запланированного применения всегда должны быть направлены на обеспечение клинической эффективности у каждого конкретного пациента.

В случае наличия приведенных ниже геморрагических проявлений показатели активности фактора IX не должны быть ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы или МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени. Таблицу 7 можно использовать для определения дозы при эпизодах кровотечения и при хирургическом вмешательстве.

Таблица 7

Степень тяжести кровотечения/ тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора IX, % или МЕ/дл	Частота применения (часы)/ продолжительность лечения (дни)
Кровотечение Ранний гемартроз, кровоизлияния в мышцы или в полость рта	20–40	Повторяйте каждые 24 часа. По крайней мере 1 день, до остановки кровотечения, о чём свидетельствует отсутствие боли, или до заживления раны.
Более выраженный гемартроз, кровоизлияния в мышцы или гематома	30–60	Повторяйте инфузию каждые 24 часа в течение 3–4 дней или дольше, до исчезновения боли и устранения значительных функциональных нарушений.
Угрожающие жизни кровотечения	60–100	Повторяйте инфузию каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы.
Хирургические операции Небольшие хирургические операции, включая удаление зубов	30–60	Каждые 24 часа, по крайней мере 1 день, до заживления раны.
Крупные хирургические операции	80–100 (до и после операции)	Повторяйте инфузию каждые 8–24 часа до надлежащего заживления раны, после чего проводите лечение ещё по крайней мере 7 дней для поддержания активности фактора IX на уровне от 30 % до 60 % (МЕ/дл).

Тщательный контроль заместительной терапии особенно важен в случае серьезного хирургического вмешательства или угрожающего жизни кровотечения.

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов в возрасте от 12 лет с тяжелой формой гемофилии B, как правило, применяют дозы от 40 до 60 МЕ фактора IX на 1 кг массы тела с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечения и уровня физической активности пациента может потребоваться сокращение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

Непрерывная инфузия

Препарат РИКСУБИС не следует вводить путем непрерывной инфузии.

Способ применения

Внутривенное введение.

Если препарат вводится самим пациентом или лицом, осуществляющим уход за пациентом, их необходимо должным образом обучить выполнению данной процедуры.

Препарат РИКСУБИС следует вводить со скоростью, обеспечивающей комфортность для пациента, максимум — до 10 мл/мин.

После восстановления препарат представляет собой прозрый, бесцветный раствор без посторонних механических включений, с pH 6,8–7,2. Осмоляльность — свыше 240 мосмоль/кг.

Для введения этого препарата следует использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люэр.

Препарат РИКСУБИС вводят внутривенно после восстановления порошка в растворителе, прилагаемом к препарату.

• Для приготовления раствора препарата следует использовать только растворитель и устройство для восстановления препарата (BAKSDJET II), входящие в упаковку.
• Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэр.
• Не используйте устройство BAKSDJET II, если оно повреждено, повреждена его стерильная защитная система или упаковка, или имеются какие-либо признаки ухудшения состояния.

Восстановление

Соблюдайте асептические методы.

1. Если лекарственное средство хранилось в холодильнике, извлеките флаконы с порошком РИКСУБИС и растворителем из холодильника и дайте им нагреться до комнатной температуры (от 15 °C до 30 °C).
2. Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.
3. Снимите крышки с флаконов с порошком и растворителем.
4. Протрите пробки ватными тампонами со спиртом. Поместите флаконы на ровную чистую поверхность.
5. Откройте упаковку с устройством BAKSDJET II, сняв бумажную пленку, не касаясь внутренней поверхности устройства (рисунок a). Не извлекайте устройство из упаковки.
6. Переверните упаковку и наденьте прозрачный пластиковый штифт на пробку флакона с растворителем. Возьмите упаковку за края и снимите упаковку с устройства BAKSDJET II (рисунок b). Не снимайте синюю колпачковую часть с устройства BAKSDJET II.
7. После того как устройство BAKSDJET II присоединено к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем оказался сверху. Наденьте белый пластиковый штифт на пробку флакона с препаратом РИКСУБИС. Под действием вакуума растворитель перейдет во флакон с препаратом РИКСУБИС (рисунок c).
8. Аккуратно перемешайте до полного растворения порошка. Препарат быстро растворяется (в течение 2 минут). Убедитесь, что РИКСУБИС полностью растворился, в противном случае не весь восстановленный препарат пройдет через фильтр устройства. Перед применением восстановленные лекарственные средства необходимо визуально осмотреть на наличие твердых частиц и обесцвечивания. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте растворы, помутневшие или содержащие осадок.

Рисунок а	Рисунок b	Рисунок с

Не охлаждайте препарат после восстановления. Используйте его немедленно после приготовления.

Применение

Применяйте асептические методы.

1. Снимите синюю крышку с устройства БАКСДЖЕКТ II. Следите за тем, чтобы не втянуть воздух в шприц. Присоедините шприц к устройству БАКСДЖЕКТ II (рисунок d).
2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен быть сверху). Наполните шприц восстановленным раствором, медленно вытягивая поршень назад (рисунок e).
3. Отсоедините шприц.
4. Присоедините иглу-бабочку к шприцу. Введите раствор внутривенно. Раствор следует вводить медленно, со скоростью, удобной для пациента, но не быстрее 10 мл в минуту.

Рисунок d	Рисунок e

Всегда при применении препарата РИКСУБИС записывайте его название и номер серии (например, в своем дневнике), чтобы сохранить информацию о применяемых вами лекарственных средствах.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

Химическая и физическая стабильность разведенного, готового к применению препарата составляет 3 часа при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения, несмотря на то, что способ разведения исключает микробное загрязнение, лекарственное средство следует применять немедленно. Если лекарственное средство не применяется немедленно, срок и условия хранения являются ответственностью потребителя. Не охлаждать.

Дети

Пациенты в возрасте от 12 до 17 лет

Дозирование одинаково для взрослых и детей в возрасте от 12 до 17 лет.

Пациенты в возрасте до 12 лет

Лечение «по необходимости»

Расчет необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте до 12 лет проводится на основе полученного эмпирическим путем вывода о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме крови на 0,7 МЕ/дл (диапазон от 0,31 до 1,0 МЕ/дл) или на 0,7 % от нормальной активности.

Необходимая доза определяется по приведенной ниже формуле.

Необходимое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

обратная величина зарегистрированного восстановления активности (дл/кг)

Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,7 МЕ/дл на 1 МЕ/кг доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/мл)

×

1,4 мл/кг

Для определения дозы при эпизодах кровотечения и хирургическом вмешательстве можно использовать ту же таблицу, что и для взрослых (см. выше таблицу 7).

Профилактика

Диапазон рекомендуемых доз при лечении педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет составляет от 40 до 80 МЕ/кг с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечения и степени физической активности пациента может возникнуть необходимость сократить интервалы между введениями или увеличить дозы препарата.

Передозировка.

Эффекты действия более высоких, чем рекомендованные, доз препарата РИКСУБИС не описаны.

Побочные реакции.

Наблюдались редкие случаи повышенной чувствительности или аллергических реакций (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и зуда в месте инфузии, озноб, прилив крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, летаргию, тошноту, состояние тревожности, тахикардию, сжимающие ощущения в груди, звон в ушах, рвоту, одышку со свистом), которые иногда могут прогрессировать до тяжелой формы анафилаксии (включая шок), возникавшей во временной связи с введением ингибиторов фактора IX.

После стимуляции индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B и аллергическими реакциями в анамнезе, у которых присутствовали ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи нефротического синдрома.

Очень редко отмечались случаи образования антител к белкам хомяка, сопровождавшиеся развитием реакций повышенной чувствительности.

У пациентов с гемофилией B могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, что проявляется недостаточной эффективностью лечения. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Применение лекарственных средств на основе фактора IX сопряжено с потенциальным риском развития тромбоэмболических эпизодов, причем риск выше при использовании препаратов низкой степени очистки. Применение препаратов фактора IX низкой степени очистки сопровождалось случаями инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов фактора IX высокой степени очистки редко сопровождается возникновением таких побочных реакций.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В клинические исследования применения препарата РИКСУБИС было включено 99 человек с применением препарата по меньшей мере однажды, что сопровождалось возникновением в общей сложности 5 побочных реакций. Ниже приведена таблица, содержащая информацию о побочных реакциях по классам систем и органов (КСО) согласно классификации MedDRA (с использованием терминов предпочтительного использования).

Частота случаев побочных реакций классифицировалась по следующему принципу: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях
Класс систем и органов по классификации MedDRA	Побочные реакции	Частота, на одного пациента
Расстройства со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность а)	Неизвестно
Расстройства со стороны нервной системы	Нарушение вкуса	Часто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто

а) ПР (побочная реакция) объясняется ниже в разделе.

Описание отдельных побочных реакций

Повышенная чувствительность

Реакции аллергического типа проявлялись в виде одышки, зуда, генерализованной крапивницы и сыпи.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Однако данные по нелеченным пациентам отсутствуют, поскольку в клинические исследования включались только те пациенты, которые ранее проходили лечение. В связи с этим исследования иммуногенности в контексте образования ингибиторов у пациентов этой группы риска не проводились.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований по совместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

При применении этого лекарственного средства можно использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люэра. Вследствие абсорбции фактора IX свертывания крови человека на внутренних поверхностях некоторого оборудования для инфузии дозировка препарата может оказаться неправильной.

Упаковка.

По 1 флакону с порошком (250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 1500 МЕ, 2000 МЕ или 3000 МЕ) в комплекте с 1 флаконом с растворителем (5 мл воды для инъекций) и по 1 приспособлению для разведения БАКСДЖЕКТ II в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Баксалта Бельгия Мануфектуринг СА / Baxalta Belgium Manufacturing SA.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Бульвар Рене Бранкуа, 80, Лессин, 7860, Бельгия / Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium.