Ренотор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕНОТОР (RENOTOR)

Состав:

действующее вещество: eplerenone;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; тальк; диоксид титана (Е 171); полигиленгликоль 6000 (макрогол 6000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Диуретики. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код АТС C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью связывания с рекомбинантными рецепторами минералокортикоидов человека по сравнению со своим взаимодействием с рекомбинантными рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и андрогенов человека. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты

Было показано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути негативной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в сыворотке крови не приводит к снижению действия эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Аналогичным образом в ходе кардиологического подисследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокировку рецепторов минералокортикоидов у данной популяции. В ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск смерти от любых причин на 15 % по сравнению с плацебо, в основном за счёт снижения смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Риск смерти или госпитализации вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13 %. Абсолютное снижение риска составило 2,3 % для такой конечной точки, как общая смертность, и 3,3 % для такой конечной точки, как смертельный исход или госпитализация вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона была продемонстрирована в первую очередь у пациентов в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте старше 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизация показателей функциональной классификации по NYHA наблюдались у статистически значимо большей доли пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составляла 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо. Частота развития гипокалиемии составляла 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо.

При обследовании 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализаций и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические исходы пациентов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA). Первичная конечная точка (смерть вследствие сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация вследствие сердечной недостаточности) наблюдалась у 249 пациентов (18,3 %) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25,9 %) в группе плацебо. Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех заранее определённых подгруппах. Вторичная конечная точка (общая смертность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) в группе эплеренона и у 213 пациентов (15,5 %) в группе плацебо. Смерть вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы была зафиксирована у 147 пациентов (10,8 %) в группе эплеренона и у 185 пациентов (13,5 %) в группе плацебо. В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8 %) в группе эплеренона и у 96 пациентов (7,2 %) в группе плацебо. Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо).

Дети

Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с артериальной гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n=304), применение эплеренона в дозах 25–100 мг в сутки, приводившее к экспозиции, аналогичной таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В этом исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был схожим с наблюдаемым у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с артериальной гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводилось.

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %.

Максимальная концентрация эплеренона в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем пропорционально при применении дозы свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на всасывание эплеренона.

Распределение

Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50 % и в основном связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Объём распределения эплеренона в равновесном состоянии оценивается как 42–90 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация

Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется с помощью фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено активных метаболитов эплеренона.

Выведение

Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы радиоактивно меченого эплеренона примерно 32 % дозы было выведено с калом и около 67 % — с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов. Клиренс из плазмы составляет приблизительно 10 л/ч.

Специфические популяции

Возраст, пол и раса

Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводились с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У пациентов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона по данным 2 исследований с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и пиковая экспозиция у детей с большей массой тела будут аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых с аналогичной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объём распределения составляет приблизительно на 40 % ниже, и предполагается, что пиковая экспозиция будет выше, чем обычно наблюдаемая у взрослых. Детям применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличивали до 25 мг 2 раза в сутки, а при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не удаляется при помощи гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Child–Pugh) и сравнивали результаты с полученными у пациентов без нарушений функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. разделы «Противопоказания»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнение к стандартной терапии с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства;
• пациенты с уровнем калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения;
• пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²);
• пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Child–Pugh);
• пациенты, принимающие калийсберегающие диуретики или мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки

Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки, из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих диуретиков может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных лекарственных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может возрастать. Рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателей функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например, у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий

Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Тем не менее, у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и диуретиками, описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса во время лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности вследствие прямого влияния на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из группы высокого риска (пожилой возраст и/или обезвоживание, пациенты, принимающие диуретики, лица с нарушением функции почек) из-за снижения клубочковой фильтрации (подавление вазодилатирующих простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами). Это влияние, как правило, обратимо. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Пациентам, получающим эплеренон и НПВС, перед началом лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать функцию почек в начале лечения и регулярно во время комбинированной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Триметоприм

Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек.

α1-блокаторы (например, празозин, алфузозин)

При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии. При одновременном применении α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактин

При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин

Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4

Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (то есть мидазолам и цизаприд) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4:

• Мощные ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможны выраженные фармакокинетические взаимодействия. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) показатель AUC эплеренона увеличивался на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

• Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4

Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187 %. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

С учетом результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия

В ходе лечения эплереноном в соответствии с его механизмом действия возможен риск развития гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска развития гиперкалиемии (например, пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к уменьшению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было показано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Эплеренон не следует применять одновременно с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (включая диабетическую микроальбуминурию) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышенным риском гиперкалиемии. Хотя данные исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, у пациентов наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится при гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Child–Pugh) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не наблюдалось. Таким пациентам требуется контроль уровней электролитов.

Исследования применения эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводились, поэтому эплеренон противопоказан этим пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий, циклоспорин, такролимус

Применение лития, циклоспорина, такролимуса следует избегать во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Состав лекарственного средства РЕНОТОР включает лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, в частности непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных о применении эплеренона у беременных женщин. Данные доклинических исследований не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Вместе с тем, данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, подвергшегося такому воздействию. Поскольку потенциал развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучался, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения эплеренона с учетом его важности для матери.

Фертильность

Информация о влиянии эплеренона на фертильность человека отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушений когнитивных функций, однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения в связи с применением препарата.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Для индивидуального подбора дозировки лекарственное средство РЕНОТОР выпускается в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза лекарственного средства РЕНОТОР составляет 50 мг в сутки.

Лекарственное средство можно применять как во время еды, так и независимо от её приёма (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой — 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).

Лечение эплереноном следует начинать обычно через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой — 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1 и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует в дальнейшем периодически определять уровень калия в сыворотке крови в ходе лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано ниже в Таблице 1.

Коррекция дозы после начала лечения

Таблица 1

Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
< 5,0	Повышение	С 25 мг 1 раз в 2 дня до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки
5,0–5,4	Без изменений	Дозу не изменять
5,5–5,9	Снижение	С 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 дня С 25 мг 1 раз в 2 дня до временного отмены
≥ 6,0	Временная отмена

После временного прекращения применения эплеренона из-за повышения уровня калия до ≥ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу эплеренона. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышен. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности при нарушении функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

Пациенты с лёгкими нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с Таблицей 1.

Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. Таблицу 1). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.

Нарушения функции печени

Пациенты с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы. В связи с повышением уровня системной экспозиции эплеренона у данной категории пациентов, и особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированное применение

При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодарон, дилтиазем и верапамил) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей не установлена. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было показано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углём. При развитии артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начать лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и возникали во время лечения чаще, чем при применении плацебо, либо серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения чаще, чем при применении плацебо, либо те, что были описаны в ходе постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов со следующей частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: нечасто – пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия; нечасто – гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – синкопе, головокружение, головная боль; нечасто – гипестезия.

Со стороны сердца: часто – левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий; нечасто – тахикардия.

Со стороны сосудов: часто – гипотензия; нечасто – тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто – вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; нечасто – ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, боль в спине; нечасто – боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – нарушение функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – гинекомастия.

Общие нарушения и расстройства в месте введения: часто – астения; нечасто – недомогание.

Лабораторные исследования: часто – повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина; нечасто – снижение количества рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет было зарегистрировано численно большее количество случаев инсульта. В то же время статистически значимой разницы в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥ 75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ»

(ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, 5.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

РЕНОТОР

(RENOTOR)

Состав:

действующее вещество: eplerenone;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; тальк; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Диуретики. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эплеренон обладает относительной селективностью связывания с рекомбинантными рецепторами минералокортикоидов человека по сравнению со своим взаимодействием с рекомбинантными рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и андрогенов человека. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты

Было показано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути отрицательной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в сыворотке крови не приводит к ослаблению действия эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Аналогичным образом, в ходе кардиологического и нефрологического подисследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокаду рецепторов минералокортикоидов у данной популяции. В ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск смерти от любых причин на 15 % по сравнению с плацебо, в основном за счёт снижения смертности от сердечно-сосудистых нарушений. Риск смерти или госпитализации вследствие сердечно-сосудистых нарушений при применении эплеренона был снижен на 13 %. Абсолютное снижение риска составило 2,3 % для такой конечной точки, как общая смертность, и 3,3 % для такой конечной точки, как смертельный исход или госпитализация вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Клиническая эффективность эплеренона, в первую очередь, была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте старше 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизация показателей функциональной классификации по NYHA наблюдались у статистически значимо большей доли пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составляла 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо. Частота развития гипокалиемии составляла 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо.

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализаций и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические исходы пациентов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA). Первичная конечная точка (смерть вследствие сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация вследствие сердечной недостаточности) наблюдалась у 249 пациентов (18,3 %) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25,9 %) в группе плацебо. Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех заранее определённых подгруппах. Вторичная конечная точка (общая смертность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) в группе эплеренона и у 213 пациентов (15,5 %) в группе плацебо. Смерть вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы была зафиксирована у 147 пациентов (10,8 %) в группе эплеренона и у 185 пациентов (13,5 %) в группе плацебо. В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8 %) в группе эплеренона и у 96 пациентов (7,2 %) в группе плацебо. Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо).

Дети

Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с артериальной гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n=304), применение эплеренона в дозах 25–100 мг в сутки, приводившее к экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В этом исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был схожим с таковым, наблюдавшимся у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводилось.

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %.

Максимальная концентрация эплеренона в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем пропорционально при применении дозы свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на всасывание эплеренона.

Распределение

Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50 % и в основном связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Объём распределения эплеренона в равновесном состоянии оценивается как 42–90 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация

Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется с участием фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено активных метаболитов эплеренона.

Выведение

Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы радиоактивно меченого эплеренона примерно 32 % дозы было выведено с калом и около 67 % — с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов. Ожидаемый клиренс из плазмы составляет приблизительно 10 л/ч.

Специфические популяции

Возраст, пол и раса

Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводились с участием таких категорий субъектов, как пожилые пациенты (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У пожилых пациентов в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У пациентов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона по данным двух исследований с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и пиковая экспозиция у детей с большей массой тела будут сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми у взрослых с аналогичной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объём распределения примерно на 40 % ниже, и предполагается, что пиковая экспозиция будет выше, чем обычно наблюдаемая у взрослых. Детям применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличивали до 25 мг 2 раза в сутки, а при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Child–Pugh) и сравнивали результаты с полученными у пациентов без нарушений функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнение к стандартной терапии с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациенты с уровнем калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения;
• пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²);
• пациенты с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh);
• пациенты, принимающие калийсберегающие диуретики или мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки

Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки, из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих диуретиков может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателей функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например, у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий

Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Вместе с тем, у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и диуретиками, описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повышать риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса в ходе лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

За счёт прямого влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и/или обезвоживание, пациенты, принимающие диуретики, лица с нарушением функции почек) вследствие снижения клубочковой фильтрации (подавление сосудорасширяющих простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами). Это влияние, как правило, обратимо. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Пациентам, получающим эплеренон и НПВС, до начала лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать их функцию почек в начале лечения и регулярно во время комбинированной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Триметоприм

Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек.

α1-блокаторы (например, празозин, альфузозин)

При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии. В ходе одновременного применения α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид

При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин

Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16 % (90 % ДИ 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближающихся к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближающихся к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4

Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (т.е. мидазолам и цизаприд) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4:

• Мощные ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможен риск развития выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) показатель AUC эплеренона увеличивался на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

• Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4

Применение в сочетании с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187 %. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

С учётом результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия

В ходе лечения эплереноном, обусловленного его механизмом действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска развития гиперкалиемии (например, пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было показано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Эплеренон не следует применять одновременно с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (включая диабетическую микроальбуминурию) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, у пациентов наблюдалась повышенная частота возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Эплеренон противопоказан к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится при гемодиализе.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Child–Pugh) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не наблюдалось. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов.

Исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводились, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий, циклоспорин, такролимус

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Состав лекарственного средства РЕНОТОР включает лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, в частности непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет адекватных данных о применении эплеренона у беременных женщин. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Вместе с тем, данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, подвергшегося воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучался, необходимо решить вопрос о прекращении кормления грудью или прекращении применения эплеренона, учитывая его важность для матери.

Фертильность

Информация о влиянии эплеренона на фертильность человека отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения в связи с применением препарата.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Для индивидуального подбора дозировки лекарственное средство РЕНОТОР выпускается в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза лекарственного средства РЕНОТОР составляет 50 мг в сутки.

Лекарственное средство можно применять как во время еды, так и независимо от её приёма (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой — 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).

Лечение эплереноном следует, как правило, начинать через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой — 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1 и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения, а также через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует в дальнейшем периодически определять уровень калия в сыворотке крови в ходе всего периода лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано ниже в Таблице 1.

Коррекция дозы после начала лечения

Таблица 1

Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
< 5,0	Повышение	С 25 мг 1 раз в 2 дня до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки
5,0–5,4	Без изменений	Дозу не изменять
5,5–5,9	Снижение	С 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 дня С 25 мг 1 раз в 2 дня до временного отмены
≥ 6,0	Временная отмена

После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия до ≥ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу эплеренона. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности при нарушении функций печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Пациенты с лёгким нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 1.

Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. таблицу 1). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не удаляется из организма при помощи диализа.

Нарушение функции печени

Пациенты с лёгким или умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы. Вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона у данной категории пациентов, а особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированное применение

При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодарон, дилтиазем и верапамил) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей не установлена. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было показано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углём. При развитии артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начать лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и возникали во время лечения чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникающие во время лечения чаще, чем при применении плацебо, а также те, что были описаны в ходе постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по органам и системам организма с указанием следующей частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: нечасто – пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия; нечасто – гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – синкопе, головокружение, головная боль; нечасто – гипестезия.

Со стороны сердца: часто – левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий; нечасто – тахикардия.

Со стороны сосудов: часто – гипотензия; нечасто – тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто – метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; нечасто – ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, боль в спине; нечасто – боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – нарушение функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – гинекомастия.

Общие нарушения и расстройства в месте введения: часто – астения; нечасто – недомогание.

Лабораторные исследования: часто – повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина; нечасто – снижение количества рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет было зарегистрировано численно большее количество случаев инсульта. В то же время статистически значимой разницы в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥ 75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ»

(производственные операции)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.