Renotor
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RENOTOR (RENOTOR)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de aplicación.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RENOTOR (RENOTOR)
Composición:
Principio activo: eplerenona;
1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona;
Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; hipromelosa; laurilsulfato sódico; estearato de magnesio; talco; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol 6000 (macrogol 6000).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco o casi blanco, recubiertas con película.
Grupo farmacoterapéutico.
Diuréticos. Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona.
Código ATC C03D A04.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
La eplerenona presenta una selectividad relativa en la unión a los receptores recombinantes humanos de mineralocorticoides en comparación con su interacción con los receptores recombinantes humanos de glucocorticoides, progesterona y andrógenos. La eplerenona impide la unión del aldosterona, una hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que participa en la regulación de la presión arterial y en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades cardiovasculares.
Efectos farmacodinámicos
Se ha demostrado que la eplerenona provoca un aumento sostenido en los niveles plasmáticos de renina y en los niveles séricos de aldosterona, lo cual concuerda con la supresión de la retroalimentación negativa del aldosterona sobre la secreción de renina. No obstante, este aumento en la actividad plasmática de renina y en los niveles séricos de aldosterona no conduce a una reducción de la eficacia de la eplerenona.
En estudios sobre el rango de dosis en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clases I-IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]), la adición de eplerenona al tratamiento estándar provocó un aumento esperado y dependiente de la dosis en los niveles de aldosterona. De forma similar, en el subestudio cardiológico-nefrológico EPHESUS (Estudio de Eficacia y Mortalidad con Eplerenona en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca), el tratamiento con eplerenona provocó un aumento significativo en los niveles de aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides en esta población. En el estudio EPHESUS, la eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15 % en comparación con placebo, principalmente debido a una reducción en la mortalidad cardiovascular. El riesgo de muerte o hospitalización por causas cardiovasculares con eplerenona se redujo en un 13 %. La reducción absoluta del riesgo fue del 2,3 % para el punto final de mortalidad total y del 3,3 % para el punto final de muerte o hospitalización por causas cardiovasculares. La eficacia clínica de la eplerenona se demostró principalmente en pacientes menores de 75 años. El beneficio del tratamiento en pacientes de 75 años o más no ha sido suficientemente estudiado. Una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes tratados con eplerenona mostró mejoría o estabilidad en la clasificación funcional según NYHA en comparación con los pacientes del grupo placebo. La frecuencia de hiperaldosteronemia fue del 3,4 % en el grupo de eplerenona y del 2 % en el grupo placebo. La frecuencia de hipokalemia fue del 0,5 % en el grupo de eplerenona y del 1,5 % en el grupo placebo.
En un estudio realizado en 147 voluntarios sanos para detectar cambios en el ECG durante estudios farmacocinéticos, no se observó un efecto sostenido de la eplerenona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del complejo QRS ni sobre los intervalos PR y QT.
En el estudio EMPHASIS-HF (Estudio de Mortalidad y Hospitalización con Eplerenona en pacientes con Insuficiencia Cardíaca y Síntomas Leves), se evaluó la eficacia de la eplerenona añadida al tratamiento estándar sobre los resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II según NYHA). El punto final primario (muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca) se observó en 249 pacientes (18,3 %) del grupo de eplerenona y en 356 pacientes (25,9 %) del grupo placebo. El efecto de la eplerenona sobre el punto final primario fue consistente en todos los subgrupos previamente definidos. El punto final secundario (mortalidad total) se observó en 171 pacientes (12,5 %) del grupo de eplerenona y en 213 pacientes (15,5 %) del grupo placebo. La muerte por causas cardiovasculares se registró en 147 pacientes (10,8 %) del grupo de eplerenona y en 185 pacientes (13,5 %) del grupo placebo. Durante el estudio, la hiperaldosteronemia (nivel sérico de potasio > 5,5 mmol/l) ocurrió en 158 pacientes (11,8 %) del grupo de eplerenona y en 96 pacientes (7,2 %) del grupo placebo. La hipokalemia (nivel sérico de potasio < 4 mmol/l) ocurrió con una frecuencia estadísticamente significativamente menor en el grupo de eplerenona que en el grupo placebo (38,9 % en el grupo de eplerenona frente al 48,4 % en el grupo placebo).
Pacientes pediátricos
El uso de eplerenona en niños con insuficiencia cardíaca no ha sido estudiado.
En un estudio de 10 semanas con niños hipertensos (de 4 a 16 años, n=304), la administración de eplerenona en dosis de 25–100 mg/día, que produjo una exposición similar a la de adultos, no demostró una reducción eficaz de la presión arterial. En este estudio y en un estudio de seguridad de 1 año con 149 niños de 5 a 17 años, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. No se ha estudiado el uso de eplerenona en niños menores de 4 años con hipertensión, ya que los estudios en niños mayores no mostraron eficacia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
No se han realizado estudios sobre el efecto (a largo plazo) de la eplerenona sobre el estado hormonal en niños.
Farmacocinética.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona tras una dosis oral de 100 mg es del 69 %.
La concentración máxima de eplerenona en plasma se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 2 horas. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) varían proporcionalmente con la dosis en el rango de 10–100 mg y menos que proporcionalmente con dosis superiores a 100 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en 2 días tras el inicio del tratamiento. La comida no afecta la absorción de la eplerenona.
Distribución
La eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 50 %, principalmente a la α-1-glicoproteína ácida. El volumen aparente de distribución de la eplerenona en estado de equilibrio se estima entre 42 y 90 l. La eplerenona no tiende a unirse a los eritrocitos.
Biotransformación
El metabolismo de la eplerenona se realiza principalmente por la enzima CYP3A4. No se han detectado metabolitos activos de la eplerenona en el plasma humano.
Eliminación
Menos del 5 % de la dosis de eplerenona se excreta inalterada en orina y heces. Tras la administración oral de una dosis única de eplerenona marcada con radioisótopos, aproximadamente el 32 % de la dosis se excreta en heces y aproximadamente el 67 % se elimina por orina. El periodo de semivida de eliminación de la eplerenona es de aproximadamente 3–6 horas. El aclaramiento aparente del plasma es de aproximadamente 10 l/h.
Poblaciones específicas
Edad, sexo y raza
Se realizaron estudios de farmacocinética de eplerenona con una dosis de 100 mg una vez al día en sujetos de diferentes categorías: pacientes de edad avanzada (≥65 años), pacientes de sexo masculino, pacientes de sexo femenino y pacientes de raza no negra. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la eplerenona según el sexo. En pacientes de edad avanzada, en estado de equilibrio, se observó un aumento en los niveles de Cmax (22 %) y AUC (45 %) en comparación con pacientes más jóvenes (18–45 años). En pacientes de raza no negra, en estado de equilibrio, la Cmax fue un 19 % más baja y la AUC un 26 % más baja (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Pacientes pediátricos
Mediante un modelo farmacocinético poblacional basado en concentraciones de eplerenona en dos estudios con 51 pacientes de 4 a 16 años, se determinó que el peso corporal del paciente tiene un efecto estadísticamente significativo sobre el volumen de distribución de la eplerenona, pero no sobre su eliminación. Se espera que el volumen de distribución y la exposición máxima en niños con mayor peso corporal sean similares a los observados en adultos con peso corporal comparable. En pacientes con un peso de 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40 % más bajo y se predice que la exposición máxima será mayor que la observada habitualmente en adultos. A los niños se les administró una dosis inicial de eplerenona de 25 mg una vez al día; tras 2 semanas, la dosis se incrementó a 25 mg dos veces al día y, si era clínicamente necesario, a 50 mg dos veces al día. Con estas dosis, las concentraciones máximas de eplerenona en niños no fueron significativamente más altas que las observadas en adultos con una dosis inicial de 50 mg una vez al día.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética de la eplerenona se evaluó en pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave, la AUC y la Cmax en estado de equilibrio aumentaron en un 38 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. En pacientes sometidos a hemodiálisis, estos parámetros se redujeron en un 26 % y un 3 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. No se observó correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de la eplerenona en una dosis de 400 mg se estudió en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) y se compararon los resultados con los obtenidos en pacientes sin alteración hepática. La Cmax y la AUC de eplerenona en estado de equilibrio aumentaron en un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Dado que no se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, su administración está contraindicada en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).
Pacientes con insuficiencia cardíaca
En pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II–IV según NYHA), se estudió la farmacocinética de la eplerenona administrada en dosis de 50 mg. Los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos de edad, peso y sexo similares. De acuerdo con estos resultados, el análisis poblacional de la farmacocinética de la eplerenona, realizado en una subpoblación del estudio EPHESUS, indica que el aclaramiento de la eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca no difiere del aclaramiento del fármaco en voluntarios sanos de edad avanzada.
Características clínicas.
Indicaciones.
Complemento del tratamiento estándar con beta-bloqueantes con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto agudo de miocardio reciente.
Complemento del tratamiento óptimo estándar con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 %) (véase la sección «Farmacodinamia»).
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- pacientes con nivel sérico de potasio > 5 mmol/l al inicio del tratamiento;
- pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m²);
- pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh);
- pacientes que están tomando diuréticos ahorradores de potasio o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- administración concomitante de eplerenona en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Interacciones farmacodinámicas
Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio
No se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio ni suplementos de potasio debido al riesgo aumentado de hiperkalemia (véase la sección «Contraindicaciones»). Los diuréticos ahorradores de potasio también pueden potenciar el efecto de los fármacos antihipertensivos y otros diuréticos.
Inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina
La administración concomitante de eplerenona con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de receptores de angiotensina puede aumentar el riesgo de hiperkalemia. Se recomienda un control riguroso de los niveles séricos de potasio y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. No se debe administrar eplerenona concomitantemente en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Litio
No se han realizado estudios sobre la interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, se han descrito casos de toxicidad por litio en pacientes que recibieron litio junto con inhibidores de la ECA y diuréticos (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona y fármacos que contengan litio. Si no es posible evitar esta combinación, se debe controlar el nivel de litio en plasma (véase la sección «Precauciones de uso»).
Ciclosporina, tacrolimus
La ciclosporina y el tacrolimus pueden provocar alteración de la función renal y aumentar el riesgo de hiperkalemia. Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona con ciclosporina o tacrolimus. Si es necesario administrar ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona, se recomienda un control riguroso del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Debido al efecto directo sobre la filtración glomerular, el tratamiento con AINE puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con factores de riesgo (edad avanzada y/o deshidratación, pacientes que toman diuréticos, personas con alteración de la función renal) por disminución de la filtración glomerular (inhibición de los prostaglandinos vasodilatadores por los AINE). Este efecto es generalmente reversible. Además, puede producirse una reducción del efecto antihipertensivo. En pacientes que reciben eplerenona y AINE, antes de iniciar el tratamiento se debe asegurar una adecuada hidratación y controlar la función renal al inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia combinada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).
Trimetoprim
La administración concomitante de trimetoprim y eplerenona aumenta el riesgo de hiperkalemia. Se debe controlar el nivel sérico de potasio y la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con alteración de la función renal.
α1-Bloqueantes (por ejemplo, prazosina, alfuzosina)
La combinación de α1-bloqueantes con eplerenona puede aumentar el efecto hipotensor y/o provocar hipotensión ortostática. Durante la administración concomitante de α1-bloqueantes, se debe controlar el estado clínico de los pacientes respecto a la hipotensión ortostática.
Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno
La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede potenciar el efecto hipotensor y aumentar el riesgo de hipotensión ortostática.
Glucocorticoides, tetracosactida
La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede reducir el efecto antihipertensivo debido a la retención de líquidos y sodio.
Interacciones farmacocinéticas
Estudios in vitro indican que eplerenona no es inhibidor de las isoformas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4. Eplerenona no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.
Digoxina
El nivel de exposición sistémica (AUC) de digoxina aumenta un 16 % (IC del 90 %: 4–30 %) cuando se administra concomitantemente con eplerenona. Se debe tener precaución al administrar digoxina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.
Warfarina
No se han descrito interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con warfarina. Se debe tener precaución al administrar warfarina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.
Sustratos de CYP3A4
Los resultados de estudios farmacocinéticos con sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam y cisaprida) no mostraron signos de interacciones farmacocinéticas significativas al administrarlos concomitantemente con eplerenona.
Inhibidores de CYP3A4:
- Inhibidores potentes de CYP3A4
La administración concomitante de eplerenona con fármacos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas significativas. Bajo la influencia de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día), el AUC de eplerenona aumentó un 441 % (véase la sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
- Inhibidores débiles y moderados de CYP3A4
La administración concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo o fluconazol provocó interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos del AUC entre 98–187 %. Por lo tanto, al administrar eplerenona con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, la dosis de eplerenona no debe exceder los 25 mg al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Inductores de CYP3A4
La administración concomitante de eplerenona con hipérico (potente inductor de CYP3A4) provocó una reducción del AUC de eplerenona en un 30 %. La administración con inductores más potentes de CYP3A4 (rifampicina) podría provocar una reducción aún mayor del AUC de eplerenona. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda su administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Antiácidos
De acuerdo con los resultados de un estudio farmacocinético clínico, no se espera que la administración concomitante de eplerenona con antiácidos provoque interacciones significativas.
Características de aplicación.
Hiperkalemia
Durante el tratamiento con eplerenona, debido a su mecanismo de acción, es posible el desarrollo de hiperkalemia. En todos los pacientes se debe controlar los niveles séricos de potasio al inicio del tratamiento y durante los cambios de dosis del medicamento. Posteriormente, se recomienda realizar controles periódicos, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hiperkalemia (como pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración») y diabetes). No se recomienda el uso de suplementos de potasio al comenzar el tratamiento con eplerenona debido al riesgo aumentado de hiperkalemia. Se ha demostrado que la reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución de la concentración sérica de potasio. En un estudio se mostró que la administración adicional de hidroclorotiazida durante el tratamiento con eplerenona contrarrestó el aumento de la concentración sérica de potasio.
Cuando se utiliza eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de angiotensina, el riesgo de hiperkalemia puede aumentar. No se debe administrar eplerenona simultáneamente con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Alteraciones de la función renal
En pacientes con alteraciones de la función renal (incluyendo microalbuminuria diabética) se debe controlar regularmente el nivel de potasio. La disminución de la función renal conlleva un mayor riesgo de hiperkalemia. Aunque los resultados del estudio EPHESUS, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, son limitados, en estos pacientes se observó una mayor frecuencia de hiperkalemia. Por consiguiente, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución.
La eplerenona está contraindicada en pacientes con alteraciones graves de la función renal (véase la sección «Contraindicaciones»). La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones leves y moderadas de la función hepática (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se produjo un aumento del potasio sérico por encima de 5,5 mmol/l. Estos pacientes requieren control de los niveles de electrolitos.
No se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones graves de la función hepática; por lo tanto, la eplerenona está contraindicada en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).
Inductores del CYP3A4
No se recomienda la administración concomitante de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Litio, ciclosporina, tacrolimus
Debe evitarse el uso de litio, ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Sustancias auxiliares
El medicamento RENOTOR contiene lactosa en su composición, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. La información obtenida en estudios en animales no indica un efecto adverso directo ni indirecto sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo posnatale. La eplerenona debe administrarse a mujeres embarazadas con precaución.
Lactancia
No se sabe si la eplerenona pasa a la leche materna humana tras la administración oral. Sin embargo, los datos de estudios preclínicos indican la presencia de eplerenona y/o sus metabolitos en la leche de ratas, así como un desarrollo normal de la descendencia expuesta a eplerenona de esta manera. Dado que el potencial de efectos adversos en lactantes alimentados al pecho no ha sido estudiado, se deberá decidir si se interrumpe la lactancia o se interrumpe el tratamiento con eplerenona, considerando la importancia del medicamento para la madre.
Fertilidad
No existe información sobre el efecto de la eplerenona sobre la fertilidad humana.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la eplerenona sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzca mareo como consecuencia del uso del medicamento.
Vía de administración y dosis.
Adultos
Para la individualización de la dosis, el medicamento RENOTOR está disponible en presentaciones de 25 mg y 50 mg. La dosis máxima diaria del medicamento RENOTOR es de 50 mg por día.
El medicamento puede administrarse con alimentos o independientemente de la ingestión de estos (ver sección «Farmacocinética»).
Pacientes con insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio
La dosis recomendada de mantenimiento de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (ver Tabla 1).
El tratamiento con eplerenona debe iniciarse generalmente entre los 3 y 14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.
Pacientes con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase II según la clasificación NYHA debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (ver Tabla 1 y sección «Precauciones de uso»).
No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyo nivel de potasio en suero supere los 5 mmol/l (ver sección «Contraindicaciones»).
El nivel de potasio en suero debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o ajuste de la dosis. Si es necesario, el nivel de potasio en suero debe seguir determinándose periódicamente durante el tratamiento.
Después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero, tal como se indica a continuación en la Tabla 1.
Ajuste de la dosis tras el inicio del tratamiento
Tabla 1
| Concentración de potasio en suero sanguíneo (mmol/l) |
Acción |
Corrección de la dosis |
| < 5,0 |
Aumento |
De 25 mg 1 vez cada 2 días a 25 mg 1 vez al día De 25 mg 1 vez al día a 50 mg 1 vez al día |
| 5,0–5,4 |
Sin cambios |
No modificar la dosis |
| 5,5–5,9 |
Disminución |
De 50 mg 1 vez al día a 25 mg 1 vez al día De 25 mg 1 vez al día a 25 mg 1 vez cada 2 días De 25 mg 1 vez cada 2 días a suspensión temporal |
| ≥ 6,0 |
Suspensión temporal |
|
Después de la suspensión temporal del eplerisona debido a un aumento del nivel de potasio hasta ≥ 6 mmol/l, la reanudación del tratamiento es posible con una dosis de 25 mg cada 2 días, una vez que la concentración de potasio haya disminuido por debajo de 5 mmol/l.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial de eplerisona en pacientes de edad avanzada. Debido a la disminución de la función renal asociada con la edad, el riesgo de hiperkalemia en estos pacientes es mayor. Este riesgo puede aumentar adicionalmente en caso de enfermedades concomitantes que provoquen un aumento de la exposición sistémica al fármaco, como alteraciones hepáticas leves o moderadas. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones de la función renal
Los pacientes con alteración leve de la función renal no requieren ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero sanguíneo y ajustar la dosis del fármaco según la Tabla 1.
En pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina 30–60 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg cada 2 días, ajustando posteriormente la dosis según la concentración de potasio (ver Tabla 1). Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Precauciones de uso»).
No existe experiencia en el uso del fármaco en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min y con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El eplerisona debe usarse con precaución en estos pacientes. No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min.
El eplerisona está contraindicado en pacientes con alteración renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»). El eplerisona no se elimina del organismo mediante diálisis.
Alteraciones de la función hepática
Los pacientes con alteración hepática leve o moderada no requieren ajuste de la dosis inicial. Debido al aumento de la exposición sistémica al eplerisona en esta categoría de pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada, se recomienda realizar controles frecuentes y regulares de la concentración de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Precauciones de uso»).
No se han realizado estudios sobre el uso de eplerisona en pacientes con alteraciones hepáticas graves; por lo tanto, el eplerisona está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).
Uso combinado
Cuando se administre conjuntamente con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo), se puede iniciar el tratamiento con eplerisona a una dosis inicial de 25 mg una vez al día. La dosis del fármaco no debe exceder los 25 mg una vez al día (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de eplerisona en niños. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Propiedades farmacológicas».
Sobredosificación.
No se han recibido informes sobre reacciones adversas relacionadas con sobredosificación de eplerisona en humanos. Se espera que las manifestaciones más probables de una sobredosificación en humanos sean hipotensión arterial o hiperkalemia. El eplerisona no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Se ha demostrado que el eplerisona se une eficazmente al carbón activado. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, se debe iniciar un tratamiento de soporte. En caso de hiperkalemia, el tratamiento debe iniciarse según los estándares establecidos.
Reacciones adversas.
En el transcurso de dos estudios (EPHESUS y EMPHASIS-HF) se demostró que la frecuencia general de aparición de reacciones adversas con eplerenona y con placebo fue similar.
A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente estén relacionadas con el uso de eplerenona y que ocurrieron durante el tratamiento con mayor frecuencia que con placebo, o reacciones adversas graves que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo, o aquellas descritas durante la vigilancia poscomercialización.
Las reacciones adversas se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por sistemas orgánicos con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – pionefritis, infecciones, faringitis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes – eosinofilia.
Trastornos del sistema endocrino: poco frecuentes – hipotiroidismo.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – hipercaliemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»), hipercolesterolemia; poco frecuentes – hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – síncope, mareo, cefalea; poco frecuentes – hipestesia.
Trastornos cardiacos: frecuentes – insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular; poco frecuentes – taquicardia.
Trastornos vasculares: frecuentes – hipotensión; poco frecuentes – trombosis arterial de extremidades, hipotensión ortostática.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino: frecuentes – tos.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos; poco frecuentes – distensión abdominal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito; poco frecuentes – angioedema, hiperhidrosis.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – espasmos musculares, dolor de espalda; poco frecuentes – dolor musculoesquelético.
Trastornos renales y urinarios: frecuentes – alteración de la función renal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones y advertencias»).
Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes – colecistitis.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – ginecomastia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – malestar general.
Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina; poco frecuentes – disminución del número de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento del nivel de glucosa en sangre.
En el estudio EPHESUS, en el grupo de pacientes de ≥ 75 años se registró un número numéricamente mayor de casos de accidente cerebrovascular. No obstante, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares entre el grupo de eplerenona (30) y el grupo de placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de accidentes cerebrovasculares en pacientes de ≥ 75 años fue de 9 en el grupo tratado con eplerenona y de 8 en el grupo de placebo.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos locales.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
NVF «MIKROKHIM» S.L.
(responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/ensayo del lote)
Dirección del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.
Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
RENOTOR
(RENOTOR)
Composición:
Principio activo: eplerenona;
1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; hipromelosa; laurilsulfato de sodio; estearato de magnesio; talco; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol 6000 (macrogol 6000).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco o casi blanco, recubiertas con película.
Grupo farmacoterapéutico.
Diuréticos. Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona.
Código ATC C03D A04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Eplerenona tiene una selectividad relativa en la unión a los receptores recombinantes humanos de mineralocorticoides en comparación con su interacción con los receptores recombinantes humanos de glucocorticoides, progesterona y andrógenos. Eplerenona impide la unión del aldosterona al receptor, una hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que participa en la regulación de la presión arterial y está implicada en los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
Efectos farmacodinámicos
Se ha demostrado que eplerenona provoca un aumento sostenido en los niveles plasmáticos de renina y en los niveles séricos de aldosterona, lo cual concuerda con la supresión de la retroalimentación negativa del aldosterona sobre la secreción de renina. No obstante, el aumento en la actividad plasmática de renina y en los niveles séricos de aldosterona no conduce a una reducción del efecto de eplerenona.
En estudios sobre el rango de dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)), la adición de eplerenona al tratamiento estándar provocó un aumento esperado, dependiente de la dosis, en los niveles de aldosterona. De forma similar, en el subestudio cardioneurológico del estudio EPHESUS (Estudio de Eficacia y Mortalidad con Eplerenona en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca), el tratamiento con eplerenona provocó un aumento significativo en los niveles de aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides en esta población. En el estudio EPHESUS, eplerenona redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa en un 15 % en comparación con placebo, principalmente debido a una reducción en la mortalidad cardiovascular. El riesgo de muerte o hospitalización por eventos cardiovasculares con eplerenona se redujo en un 13 %. La reducción absoluta del riesgo fue del 2,3 % para el punto final de mortalidad total y del 3,3 % para el punto final de muerte o hospitalización por eventos cardiovasculares. La eficacia clínica de eplerenona se demostró principalmente al administrar el tratamiento a pacientes menores de 75 años. El beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 75 años no ha sido suficientemente estudiado. Una mejora o estabilización de los parámetros de la clasificación funcional NYHA se observó en una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron eplerenona en comparación con los pacientes del grupo placebo. La frecuencia de hiperaldosteronemia fue del 3,4 % en el grupo de eplerenona y del 2 % en el grupo placebo. La frecuencia de hipokalemia fue del 0,5 % en el grupo de eplerenona y del 1,5 % en el grupo placebo.
En un estudio con 147 voluntarios sanos para detectar cambios en el ECG durante estudios farmacocinéticos, no se observó un efecto sostenido de eplerenona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del complejo QRS ni sobre los intervalos PR y QT.
En el estudio EMPHASIS-HF (Estudio de Frecuencia de Hospitalización y Mortalidad con Eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca y síntomas leves), se evaluó la eficacia de eplerenona añadida al tratamiento estándar sobre los resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II según la clasificación NYHA). El punto final primario (muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca) se observó en 249 pacientes (18,3 %) del grupo de eplerenona y en 356 pacientes (25,9 %) del grupo placebo. El efecto de eplerenona sobre el resultado primario fue consistente en todos los subgrupos previamente definidos. El punto final secundario (mortalidad total) se observó en 171 pacientes (12,5 %) del grupo de eplerenona y en 213 pacientes (15,5 %) del grupo placebo. La muerte por causas cardiovasculares se registró en 147 pacientes (10,8 %) del grupo de eplerenona y en 185 pacientes (13,5 %) del grupo placebo. Durante el estudio, la hiperkalemia (nivel de potasio sérico > 5,5 mmol/l) ocurrió en 158 pacientes (11,8 %) del grupo de eplerenona y en 96 pacientes (7,2 %) del grupo placebo. La hipokalemia (nivel de potasio sérico < 4 mmol/l) ocurrió con una frecuencia estadísticamente significativamente menor en el grupo de eplerenona que en el grupo placebo (38,9 % en el grupo de eplerenona y 48,4 % en el grupo placebo).
Pediatría
El uso de eplerenona en niños con insuficiencia cardíaca no ha sido estudiado.
En un estudio de 10 semanas con niños hipertensos (de 4 a 16 años, n=304), la administración de eplerenona en dosis de 25–100 mg/día, que produjo exposiciones similares a las observadas en adultos, no demostró una reducción efectiva de la presión arterial. En este estudio y en un estudio de seguridad de 1 año con 149 niños de 5 a 17 años, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. El uso de eplerenona en niños menores de 4 años con hipertensión no ha sido estudiado, ya que los estudios en niños mayores mostraron falta de eficacia (véase la sección «Posología y forma de administración»).
No se han realizado estudios sobre el efecto (a largo plazo) de eplerenona sobre el estado hormonal en niños.
Farmacocinética.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de eplerenona tras la administración oral de una dosis de 100 mg es del 69 %.
La concentración máxima de eplerenona en plasma se alcanza aproximadamente a las 1,5–2 horas. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) varían proporcionalmente con la dosis en el rango de 10–100 mg y menos que proporcionalmente con dosis superiores a 100 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en un plazo de 2 días desde el inicio del tratamiento. Los alimentos no afectan la absorción de eplerenona.
Distribución
Eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 50 %, principalmente a la α-1-glicoproteína ácida. El volumen de distribución en estado de equilibrio se estima entre 42 y 90 litros. Eplerenona no tiende a unirse a los eritrocitos.
Biotransformación
El metabolismo de eplerenona se realiza principalmente por la enzima CYP3A4. No se han detectado metabolitos activos de eplerenona en el plasma humano.
Eliminación
Menos del 5 % de la dosis de eplerenona se excreta en orina y heces sin cambios. Tras la administración oral de una dosis única de eplerenona marcada radiactivamente, aproximadamente el 32 % de la dosis se excretó por heces y aproximadamente el 67 % se eliminó por orina. El periodo de semivida de eliminación de eplerenona es de aproximadamente 3–6 horas. El aclaramiento aparente del plasma es de aproximadamente 10 l/h.
Poblaciones específicas
Edad, sexo y raza
Se realizaron estudios de farmacocinética de eplerenona con una dosis de 100 mg una vez al día en sujetos de diferentes categorías: pacientes de edad avanzada (≥65 años), pacientes de sexo masculino, pacientes de sexo femenino y pacientes de raza no negra. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de eplerenona según el sexo. En pacientes de edad avanzada, en estado de equilibrio, se observó un aumento de los niveles de Cmax (22 %) y AUC (45 %) en comparación con pacientes más jóvenes (18–45 años). En pacientes de raza no negra, en estado de equilibrio, la Cmax fue un 19 % más baja y la AUC un 26 % más baja (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Pediatría
Mediante un modelo farmacocinético poblacional basado en concentraciones de eplerenona en dos estudios con 51 pacientes de 4 a 16 años, se determinó que el peso corporal del paciente tiene un efecto estadísticamente significativo sobre el volumen de distribución de eplerenona, pero no sobre su eliminación. Se espera que el volumen de distribución y la exposición pico de eplerenona en niños con mayor peso corporal sean similares a los observados en adultos con peso corporal similar. En pacientes con un peso corporal de 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40 % más bajo y se predice que la exposición pico será mayor que la observada habitualmente en adultos. A los niños se les administró una dosis inicial de eplerenona de 25 mg una vez al día; tras 2 semanas, la dosis se incrementó a 25 mg dos veces al día, y si era clínicamente necesario, a 50 mg dos veces al día. Con estas dosis, las concentraciones máximas de eplerenona en niños no fueron significativamente superiores a las observadas en adultos con una dosis inicial de 50 mg una vez al día.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética de eplerenona se evaluó en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave, la AUC y la Cmax en estado de equilibrio aumentaron en un 38 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. En pacientes sometidos a hemodiálisis, estos parámetros se redujeron en un 26 % y un 3 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. No se observó correlación entre el aclaramiento de eplerenona en plasma y el aclaramiento de creatinina. Eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de eplerenona en dosis de 400 mg se estudió en pacientes con afectación hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) y se compararon los resultados con los obtenidos en pacientes sin alteración de la función hepática. La Cmax y la AUC de eplerenona en estado de equilibrio aumentaron en un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (véase la sección «Posología y forma de administración»). Dado que no se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, su uso está contraindicado en estos pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones»).
Pacientes con insuficiencia cardíaca
En pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II–IV según la clasificación NYHA), se realizó un estudio de farmacocinética con eplerenona a una dosis de 50 mg. Los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos de edad, peso corporal y sexo similares. De acuerdo con estos resultados, el análisis poblacional de la farmacocinética de eplerenona realizado en un subgrupo de pacientes del estudio EPHESUS indica que el aclaramiento de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca no difiere del aclaramiento del fármaco en voluntarios sanos de edad avanzada.
Características clínicas.
Indicaciones.
Complemento del tratamiento estándar con beta-bloqueantes para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio reciente.
Complemento del tratamiento óptimo estándar para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 %) (véase la sección «Farmacodinámica»).
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- pacientes con nivel de potasio en suero > 5 mmol/l al inicio del tratamiento;
- pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m²);
- pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh);
- pacientes que estén utilizando diuréticos ahorradores de potasio o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»);
- administración concomitante de eplerenona en triple combinación junto con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.
Interacciones farmacodinámicas
Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio
No se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio ni suplementos de potasio debido al riesgo aumentado de hiperkalemia (véase la sección «Contraindicaciones»). Los diuréticos ahorradores de potasio también pueden potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diuréticos.
Inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina
La administración conjunta de eplerenona con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de receptores de angiotensina puede aumentar el riesgo de hiperkalemia. Se recomienda un control riguroso de los niveles de potasio en suero y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. No se debe administrar eplerenona concomitantemente en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Litio
No se han realizado estudios sobre la interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, se han descrito casos de efectos tóxicos del litio en pacientes que recibieron litio junto con inhibidores de la ECA y diuréticos (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona y medicamentos con litio. Si no es posible evitar esta combinación, se debe controlar el nivel de litio en plasma (véase la sección «Precauciones de uso»).
Ciclosporina, tacrolimus
La ciclosporina y el tacrolimus pueden provocar alteración de la función renal y aumentar el riesgo de hiperkalemia. Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona con ciclosporina o tacrolimus. Si es necesario administrar ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona, se recomienda un control riguroso del nivel de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
El tratamiento con AINE puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes de alto riesgo (edad avanzada y/o deshidratación, pacientes que toman diuréticos, personas con alteración de la función renal), debido a una reducción de la filtración glomerular (inhibición de prostaglandinas vasodilatadoras por los AINE). Este efecto es generalmente reversible. Además, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. A los pacientes que reciben eplerenona y AINE, antes de iniciar el tratamiento se debe asegurar una adecuada hidratación y se debe controlar su función renal al inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia combinada (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Trimetoprim
La administración concomitante de trimetoprim y eplerenona aumenta el riesgo de hiperkalemia. Se debe controlar el nivel de potasio en suero y la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con alteración de la función renal.
α1-bloqueantes (por ejemplo, prazosina, alfuzosina)
La combinación de α1-bloqueantes con eplerenona puede aumentar el efecto hipotensor y/o provocar hipotensión ortostática. Durante la administración concomitante de α1-bloqueantes, se debe controlar el estado clínico de los pacientes respecto a hipotensión ortostática.
Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno
La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede potenciar el efecto hipotensor y aumentar el riesgo de hipotensión ortostática.
Glucocorticoides, tetracosactido
La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede reducir el efecto antihipertensivo debido a la retención de líquidos y sodio.
Interacciones farmacocinéticas
Los estudios in vitro indican que la eplerenona no es inhibidora de las isoformas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4. La eplerenona no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.
Digoxina
El nivel de exposición sistémica (AUC) de digoxina aumenta un 16 % (IC del 90 %: 4–30 %) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución al administrar digoxina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.
Warfarina
No se han descrito interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con warfarina. Se debe tener precaución al administrar warfarina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.
Sustratos de CYP3A4
Los resultados de estudios farmacocinéticos con sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam y cisaprida) no mostraron signos de interacciones farmacocinéticas significativas al administrarlos conjuntamente con eplerenona.
Inhibidores de CYP3A4:
- Inhibidores potentes de CYP3A4
La administración concomitante de eplerenona con medicamentos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas significativas. Bajo la influencia de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día), el AUC de eplerenona aumentó un 441 % (véase la sección «Contraindicaciones»). Está contraindicada la administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Contraindicaciones»).
- Inhibidores débiles y moderados de CYP3A4
La administración conjunta con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo o fluconazol provocó interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos del AUC entre 98–187 %. Por lo tanto, cuando se administre eplerenona conjuntamente con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, la dosis de eplerenona no debe exceder los 25 mg al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Inductores de CYP3A4
La administración concomitante de eplerenona con hipérico (potente inductor de CYP3A4) provocó una reducción del AUC de eplerenona en un 30 %. La administración conjunta con inductores más potentes de CYP3A4 (rifampicina) podría provocar una reducción aún mayor del AUC de eplerenona. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda su administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Antiácidos
De acuerdo con los resultados de un estudio farmacocinético clínico, no se espera que la administración concomitante de eplerenona con antiácidos provoque interacciones significativas.
Características de uso.
Hiperkalemia
Durante el tratamiento con eplerenona, debido a su mecanismo de acción, es posible el desarrollo de hiperkalemia. En todos los pacientes se debe controlar los niveles de potasio en suero al inicio del tratamiento y durante los ajustes de dosis. Posteriormente, se recomienda realizar controles periódicos, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hiperkalemia (como pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración») y diabetes). No se recomienda el uso de suplementos que contengan potasio durante el tratamiento con eplerenona debido al riesgo aumentado de hiperkalemia. Se ha demostrado que la reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución de la concentración de potasio en suero. En un estudio se demostró que la administración adicional de hidroclorotiazida durante el tratamiento con eplerenona contrarrestó el aumento de la concentración de potasio en suero.
Cuando se utiliza eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de la angiotensina, el riesgo de hiperkalemia puede aumentar. No se debe administrar eplerenona simultáneamente con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Alteraciones de la función renal
En pacientes con alteraciones de la función renal (incluyendo microalbuminuria diabética), se debe controlar regularmente el nivel de potasio. La disminución de la función renal conlleva un mayor riesgo de hiperkalemia. Aunque los resultados del estudio EPHESUS, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, son limitados, en estos pacientes se observó una mayor frecuencia de hiperkalemia. Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución.
La eplerenona está contraindicada en pacientes con alteraciones graves de la función renal (véanse la sección «Contraindicaciones»). La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se observó un aumento del nivel de potasio en suero por encima de 5,5 mmol/l. Estos pacientes requieren control de los niveles de electrolitos.
No se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones graves de la función hepática; por lo tanto, la eplerenona está contraindicada en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).
Inductores del CYP3A4
No se recomienda la administración concomitante de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Litio, ciclosporina, tacrolimus
Se debe evitar el uso de litio, ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Sustancias auxiliares
El medicamento RENOTOR contiene lactosa en su composición, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. La información obtenida en estudios en animales no indica un efecto adverso directo ni indirecto sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario ni fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. La eplerenona debe administrarse durante el embarazo con precaución.
Lactancia
No se sabe si la eplerenona pasa a la leche materna humana tras la administración oral. Sin embargo, los datos preclínicos indican la presencia de eplerenona y/o sus metabolitos en la leche de ratas, así como un desarrollo normal de la descendencia expuesta a eplerenona de esta manera. Dado que el potencial de efectos adversos en lactantes alimentados con leche materna no ha sido estudiado, se deberá decidir si se interrumpe la lactancia o se interrumpe el tratamiento con eplerenona, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Fertilidad
No existe información sobre el efecto de la eplerenona sobre la fertilidad humana.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la eplerenona sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. La eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero durante la conducción de vehículos de motor o el manejo de maquinaria se debe tener en cuenta la posibilidad de que ocurra mareo como consecuencia del uso del medicamento.
Vía de administración y dosis.
Adultos
El medicamento RENOTOR está disponible en dosis de 25 mg y 50 mg para adaptar la dosificación individual. La dosis máxima diaria de RENOTOR es de 50 mg al día.
El medicamento puede administrarse con alimentos o independientemente de la ingestión de estos (ver sección «Farmacocinética»).
Pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio
La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar gradualmente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar este nivel de dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (ver Tabla 1).
El tratamiento con eplerenona debe iniciarse generalmente entre 3 y 14 días después de un infarto agudo de miocardio.
Pacientes con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase II según la clasificación NYHA debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar gradualmente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (ver Tabla 1 y sección «Precauciones de uso»).
No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyo nivel de potasio en suero supere los 5 mmol/l (ver sección «Contraindicaciones»).
El nivel de potasio en suero debe determinarse antes del inicio del tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o ajuste de la dosis. Si es necesario, el nivel de potasio en suero debe seguirse periódicamente durante el tratamiento.
Tras el inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero, tal como se indica a continuación en la Tabla 1.
Ajuste de la dosis tras el inicio del tratamiento
Tabla 1
| Concentración de potasio en suero sanguíneo (mmol/l) |
Acción |
Corrección de la dosis |
| < 5,0 |
Aumento |
De 25 mg 1 vez cada 2 días a 25 mg 1 vez al día De 25 mg 1 vez al día a 50 mg 1 vez al día |
| 5,0–5,4 |
Sin cambios |
No modificar la dosis |
| 5,5–5,9 |
Disminución |
De 50 mg 1 vez al día a 25 mg 1 vez al día De 25 mg 1 vez al día a 25 mg 1 vez cada 2 días De 25 mg 1 vez cada 2 días a suspensión temporal |
| ≥ 6,0 |
Suspensión temporal |
|
Después de la suspensión temporal de eplerenona debido a un aumento del nivel de potasio hasta ≥ 6 mmol/l, la reanudación del tratamiento puede realizarse con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días tras la reducción de la concentración de potasio por debajo de 5 mmol/l.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial de eplerenona en pacientes de edad avanzada. Debido a la disminución relacionada con la edad en la función renal, el riesgo de hiperpotasemia en pacientes de edad avanzada aumenta. Este riesgo puede aumentar adicionalmente si existen enfermedades concomitantes que provoquen un aumento en la exposición sistémica al fármaco, como alteraciones hepáticas de grado leve a moderado. Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones de la función renal
Los pacientes con alteraciones leves de la función renal no requieren ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y ajustar la dosis del fármaco según la Tabla 1.
En pacientes con alteraciones de la función renal de intensidad moderada (clearance de creatinina 30–60 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días, y la dosis debe ajustarse según la concentración de potasio (ver Tabla 1). Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).
No existe experiencia en el uso del fármaco en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min y con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes debe realizarse con precaución. No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min.
Eplerenona está contraindicada en pacientes con alteraciones renales graves (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»). Eplerenona no se elimina del organismo mediante diálisis.
Alteraciones de la función hepática
Los pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática no requieren ajuste de la dosis inicial. Debido al aumento en la exposición sistémica a eplerenona en esta categoría de pacientes, y especialmente en pacientes de edad avanzada, se recomienda realizar controles frecuentes y regulares de la concentración sérica de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).
No se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves; por lo tanto, eplerenona está contraindicada en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).
Uso combinado
Cuando se administre simultáneamente con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo), puede iniciarse el tratamiento con eplerenona a una dosis inicial de 25 mg una vez al día. La dosis del fármaco no debe exceder los 25 mg una vez al día (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de eplerenona en niños. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Propiedades farmacológicas».
Sobredosis.
No se han recibido informes sobre reacciones adversas relacionadas con sobredosis de eplerenona en humanos. Se espera que las manifestaciones más probables de una sobredosis en humanos sean hipotensión arterial o hiperpotasemia. Eplerenona no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Se ha demostrado que eplerenona se une eficazmente al carbón activado. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, debe iniciarse un tratamiento de soporte. En caso de desarrollarse hiperpotasemia, debe iniciarse el tratamiento según las normas establecidas.
Reacciones adversas.
En dos estudios (EPHESUS y EMPHASIS-HF) se demostró que la frecuencia total de aparición de reacciones adversas con eplerenona y con placebo fue similar.
A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente estén relacionadas con el uso de eplerenona y que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento en comparación con el uso de placebo, o reacciones adversas graves que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento que con placebo, o aquellas descritas durante la vigilancia poscomercialización.
Las reacciones adversas se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por órganos y sistemas corporales, con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – pionefritis, infecciones, faringitis.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: poco frecuentes – eosinofilia.
Trastornos del sistema endocrino: poco frecuentes – hipotiroidismo.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – hipercaliemia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), hipercolesterolemia; poco frecuentes – hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – síncope, mareo, cefalea; poco frecuentes – hipestesia.
Trastornos cardiacos: frecuentes – insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular; poco frecuentes – taquicardia.
Trastornos vasculares: frecuentes – hipotensión; poco frecuentes – trombosis arterial de extremidades, hipotensión ortostática.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la zona mediastínica: frecuentes – tos.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos; poco frecuentes – distensión abdominal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito; poco frecuentes – angioedema, hiperhidrosis.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – espasmos musculares, dolor de espalda; poco frecuentes – dolor musculoesquelético.
Trastornos renales y urinarios: frecuentes – alteración de la función renal (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema hepatobiliar: poco frecuentes – colecistitis.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – ginecomastia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – malestar general.
Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina; poco frecuentes – disminución del número de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento de la glucosa en sangre.
En el estudio EPHESUS, en el grupo de pacientes de ≥ 75 años se registró un número numéricamente mayor de casos de accidente cerebrovascular. Sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares entre el grupo tratado con eplerenona (30) y el grupo con placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de accidentes cerebrovasculares en pacientes de ≥ 75 años fue de 9 en el grupo tratado con eplerenona y de 8 en el grupo con placebo.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos locales.
Periodo de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en estuche de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
S.A. NVF «MIKROKHIM»
(operaciones de fabricación)
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.