Редистатин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РЕДИСТАТИН (REDISTATIN)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина кальция, эквивалентное розувастатину 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; кросповидон; меглюмин; стеарат магния; Opadry II Pink 32 K540017 (диоксид титана (Е 171), красный чародей АС (Е 129), индигокармин (Е 132), желтый закат FCF (Е 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: двояковыпуклые таблетки от светло-розового до розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с нанесением «10» с одной стороны и «символом логотипа компании» с другой стороны;

таблетки по 20 мг: двояковыпуклые таблетки от светло-розового до розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с нанесением «20» с одной стороны и «символом логотипа компании» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ C10A A07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, лимитирующего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень — целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов и увеличивает содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина нелипопротеидов низкой плотности (ХС-неЛПНП), ХС-ЛПОНП, триглицерида липопротеидов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП / холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), общего холестерина и ХС-ЛПВП, холестерина нелипопротеидов низкой плотности (ХС-неЛПНП) / ХС-ЛПВП, а также соотношение АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно сохраняется.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биологическая доступность составляет около 20 %.

Распределение

Розувастатин накапливается в печени, которая является местом первичного синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-ХС. Объём распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченным биологическим превращениям (около 10 %). Исследования метаболического превращения in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболическом превращении розувастатина, является фермент CYP2C9, тогда как изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 участвуют в процессе в меньшей степени. Основными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновый метаболиты. Метаболит N-десметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. Розувастатин обеспечивает ингибирование более чем 90 % циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (в виде абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), остальное — с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённой форме с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов. Продолжительность периода полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Геометрическое среднее значение клиренса плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс поступления розувастатина в печень вовлечён мембранный транспортер ОАТР-С. Этот транспортер выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Показатели системного воздействия розувастатина увеличиваются пропорционально дозе. При многократном ежедневном приёме препарата изменения фармакокинетических показателей не происходит.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста и пола пациентов на фармакокинетические показатели розувастатина у взрослых выявлено не было. Экспозиция розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сопоставимой или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной расы и пациентами негроидной расы.

Почечная недостаточность

Данные исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести свидетельствуют о том, что заболевание почек от лёгкой до умеренной степени тяжести не влияет на показатели концентрации розувастатина и его метаболита N-десметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КККр < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в состоянии равновесия в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, превышает этот показатель у здоровых добровольцев примерно на 50 %.

Печеночная недостаточность

Данные исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести свидетельствуют об отсутствии увеличения показателей воздействия розувастатина у пациентов, степень тяжести заболевания которых оценивается не выше 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов с печеночной недостаточностью 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отмечено увеличение показателей воздействия розувастатина по меньшей мере вдвое по сравнению с пациентами с более низкой степенью тяжести заболевания. Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью 9 баллов и выше по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Редистатин противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкие повышения сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке крови, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К факторам такого риска относятся:

• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе пациента или в семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность пациента к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

(См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер поглощения OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение препарата Редистатин с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой) розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Препарат противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможно значительное увеличение показателей воздействия розувастатина (см. таблицу 2). По данным фармакокинетического исследования, при одновременном приеме розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение показателей AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения вопроса о коррекции дозы препарата Редистатин, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие препараты. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно данным исследований специфического взаимодействия с лекарственными препаратами, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако не исключено фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в дозе, применяемой для снижения содержания липидов (≥ 1 г/сут), повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что эти препараты сами могут вызывать миопатию, если их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать прием препарата с дозы 5* мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к развитию нежелательных явлений.

Антациды. Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, приводил к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению значения AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не оказывает ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2). При необходимости применения препарата Редистатин с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Редистатин необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) увеличится примерно в 2 или более раз, применение Редистатина следует начинать с дозы 5* мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Редистатин следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Редистатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Редистатин свыше 20 мг.

*Применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по данным опубликованных результатов клинических исследований

Лекарственные средства / комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг в течение 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг в течение 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг в течение 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг в течение 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг в течение 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг в течение 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Редистатин или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг показателей МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Совместный прием розувастатина и пероральных контрацептивов приводил к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные о приеме розувастатина на фоне гормональной заместительной терапии (ГЗТ) отсутствуют, поэтому аналогичное влияние не исключено. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. По данным исследований специфической лекарственной взаимодействия с дигоксином, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фуздовая кислота. Исследования лекарственного взаимодействия между розувастатином и фуздовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении системной фуздовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (т.е. является ли он фармакодинамическим, фармакокинетическим или реализуется обоими этими путями) пока не установлен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если системная терапия фуздовой кислотой необходима, следует прекратить применение розувастатина на весь период лечения фуздовой кислотой.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, выявленная по результатам анализа тест-полосками, наблюдалась при применении розувастатина в высоких дозах, в частности 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения носили временный или прерывистый характер. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, наблюдались на фоне приёма пациентами розувастатина в любых дозах, чаще всего при приёме в дозах > 20 мг. Очень редко сообщали о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключена фармакодинамическая взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы

Определение уровня креатинкиназы (КК) не следует проводить после энергичной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин повышения уровня КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (> 5 раз выше ВНЧ), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНЧ, лечение начинать не следует.

До начала терапии

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, склонных к миопатии / рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

Назначая препарат таким пациентам, следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендуется постоянный клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВНЧ), лечение начинать не следует.

В период терапии

Пациентам необходимо немедленно сообщать врачу в случае появления необъяснимой боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня концентрации КК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня концентрации КК (> 5 × ВНЧ) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне концентрации КК ≤ 5 х ВНЧ). После устранения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно рассмотреть возможность восстановления терапии розувастатином или альтернативными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не требуется.

Очень редко сообщали о случаях иммунноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов применение лекарственного средства Редистатин следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали Редистатин и сопутствующие препараты.

Отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении вместе с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендовано. Целесообразность одновременного приёма розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать с учётом потенциального риска, связанного с применением таких комбинаций. Доза 40 мг при одновременном приёме фибратов противопоказана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует одновременно применять с препаратами фузидовой кислоты для системного применения или в течение 7 дней после прекращения терапии фузидовой кислотой. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты является абсолютно необходимым, необходимо отменить статин на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальными исходами) у пациентов, которые получали фузидовую кислоту одновременно со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таких пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них возникнут такие симптомы как мышечная слабость, мышечная боль или болезненность мышц при прикосновении. Терапию статинами нельзя возобновлять ранее чем через 7 дней после приёма последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда необходимо длительное системное лечение фузидовой кислотой, например для лечения тяжёлых инфекций, допускается рассмотреть целесообразность сопутствующего применения розувастатина и фузидовой кислоты, но только в индивидуальном порядке и при условии тщательного медицинского наблюдения за пациентом.

Розувастатин не следует применять в случае развития острого состояния, характерного для миопатии, или развития почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении большого хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса тяжёлой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Тяжёлые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о данной реакции, следует немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла такая серьёзная реакция как ССД или DRESS во время применения розувастатина, нельзя возобновлять лечение пациента этим препаратом.

Нарушения со стороны печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Редистатин следует применять с осторожностью в терапии пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или в анамнезе которых есть заболевания печени.

Рекомендуется проводить анализы для определения функций печени до начала, а также через 3 месяца после начала терапии. Дальнейший приём розувастатина следует отменить или уменьшить дозу препарата в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота случаев серьёзных нарушений со стороны печени (проявлениями которых преимущественно являются повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала терапии розувастатином следует провести лечение основного заболевания.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Редистатин у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при повышении дозы Редистатина у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата вместе с ингибиторами протеазы не рекомендовано, если доза Редистатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Препарат Редистатин содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует назначать это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание лёгких

Есть сообщения об отдельных случаях развития интерстициального заболевания лёгких на фоне приёма некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Признаками заболевания может быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания лёгких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо соответствующее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.

Зарегистрированная в исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и формирования вторичных признаков полового созревания по шкале Таннера у детей в возрасте от 6 до 17 лет на фоне приёма розувастатина ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было.

В клиническом исследовании у детей, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВНЧ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции

Таблетки Редистатин по 10 мг и 20 мг содержат в своем составе краситель жёлтый «Западный FCF», который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение розувастатина в период беременности или кормления грудью противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надёжные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина являются важными для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превышает пользу от терапии. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Редистатин на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились. Однако с учётом фармакодинамических свойств лекарственного средства маловероятно, что Редистатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортными средствами или использовании других механизмов следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться и во время терапии. Дозу подбирают индивидуально с учетом цели терапии и ответа на нее, соблюдая действующие рекомендации.

Редистатин можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* или 10 мг перорально один раз в сутки для пациентов, ранее не получавших препараты группы статинов, и пациентов, ранее получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого конкретного пациента, риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. Коррекция дозы с ее повышением при необходимости осуществляется через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). В связи с повышенной частотой побочных реакций при приеме препарата в разовой дозе 40 мг по сравнению с более низкими дозами (см. раздел «Побочные реакции») повышение разовой дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемией высокой степени тяжести, при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), когда прием препарата в дозе 20 мг в сутки не обеспечивает желаемого результата при условии проведения регулярного медицинского наблюдения (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата в разовой дозе 40 мг рекомендуется осуществлять под наблюдением специалиста.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки.

Применение в терапии пожилых лиц

Для пациентов в возрасте >70 лет рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Другой коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина в терапии пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано при любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Повышение показателей системного воздействия розувастатина при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 7 по шкале Чайлда-Пью и ниже не наблюдалось. Однако при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось повышение показателей системного воздействия розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). При терапии таких пациентов следует также регулярно проверять функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата в терапии пациентов с печеночной недостаточностью выше степени 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Применение розувастатина в терапии пациентов с активными заболеваниями печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг*. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме препарата Редистатин вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию. В ситуациях, когда избежать одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом Редистатин невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующей терапии и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства Редистатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

*Применять лекарственное средство в соответствующем дозировании.

Дети.

Применение лекарственного средства детям должно осуществлять только специалист.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5* мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5* мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5* мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались.

Дозу следует повышать в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5* мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует осуществлять в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг не применять детям.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

*Применять лекарственное средство в соответствующем дозировании.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациенту следует оказать симптоматическое лечение, при необходимости провести поддерживающую терапию. Необходимо контролировать функцию печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Побочные реакции, возникающие при применении препарата, обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций.

В приведённой ниже таблице 3 представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте возникновения и системно-органным классам (СОК).

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 3

Профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и опыту пострегистрационного применения

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы препарата.

Нарушения со стороны почек: протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Увеличение содержания белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества до ++ и более на различных этапах терапии наблюдалось у < 1 % пациентов при приеме препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3 % пациентов при приеме препарата в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержания белка от полного отсутствия или незначительного количества до + наблюдалось также при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии уменьшались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии.

По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения лекарственного средства отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее была низкой.

Нарушения со стороны скелетных мышц: поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов, получавших розувастатин в любых дозах, в частности в дозах > 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, отмечалось зависимое от дозы повышение уровней КК. В большинстве случаев явление имело низкую степень тяжести, протекало бессимптомно и носило транзиторный характер. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), дальнейшее лечение следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны печени: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, зависимое от дозы повышение активности трансаминаз наблюдалось у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин. В большинстве случаев явление имело низкую степень тяжести, протекало бессимптомно и носило транзиторный характер.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

нарушения половой функции;

отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Д-р Редді’с Лабораторис Лтд, ФТО – II.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 42р, 43, 44р, 45р, 46р, 53, 54, 83, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал Малкайгири – 500090, штат Телангана, Индия.