Redistatin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE REDISTATIN (REDISTATIN)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene rosuvastatina calcica equivalente a rosuvastatina 10 mg o 20 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; crospovidone; meglumina; magnesio stearato; Opadry II Pink 32 K540017 (biossido di titanio (E 171), rosso cocciniglia AC (E 129), indigocarminio (E 132), giallo tramonto FCF (E 110)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse biconvesse di colore da rosa chiaro a rosa, di forma rotonda, rivestite con film, con impresso «10» su un lato e il «simbolo del logo aziendale» sull'altro lato;

compresse da 20 mg: compresse biconvesse di colore da rosa chiaro a rosa, di forma rotonda, rivestite con film, con impresso «20» su un lato e il «simbolo del logo aziendale» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipidemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della reazione e catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato, organo bersaglio per la riduzione del colesterolo, è il principale sito d’azione della rosuvastatina.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, con conseguente inibizione della sintesi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il livello totale di LDL e VLDL.

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi, e aumenta contemporaneamente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Inoltre riduce i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non-HDL (C-nonHDL), colesterolo VLDL (C-VLDL), trigliceridi VLDL (TG-VLDL) e aumenta i livelli di apolipoproteina A-I (ApoA-I) (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti C-LDL / colesterolo HDL (C-HDL), colesterolo totale / C-HDL, colesterolo non-LDL (C-nonLDL) / C-HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio della terapia e dopo 2 settimane di trattamento l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto dopo 4 settimane e si mantiene costante successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma sanguigno viene raggiunta circa dopo 5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina si accumula nel fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance delle LDL-C. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un limitato metabolismo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo condotti con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato non preferenziale per gli isoenzimi del sistema citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo della rosuvastatina è l'enzima CYP2C9, mentre gli isoenzimi 2C19, 3A4 e 2D6 partecipano in misura minore. I principali metaboliti identificati della rosuvastatina sono il metabolita N-desmetil e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina determina un'inibizione superiore al 90% della HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminata in forma invariata con le feci (come principio attivo assorbito e non assorbito), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5% viene escreto in forma invariata con le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma sanguigno è di circa 19 ore. La durata dell'emivita non cambia con l'aumento della dose. Il valore medio geometrico del clearance plasmatico è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il trasportatore membranare OATP-1B1 è coinvolto nell'ingresso della rosuvastatina nel fegato. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

I parametri di esposizione sistemica della rosuvastatina aumentano in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera del farmaco non si verificano variazioni dei parametri farmacocinetici.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante dell'età e del sesso dei pazienti sui parametri farmacocinetici della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore rispetto a quella osservata negli adulti con dislipidemia (vedi sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e pazienti di razza nera.

Insufficienza renale

I dati di studi condotti su pazienti con insufficienza renale di grado variabile indicano che le patologie renali di grado lieve o moderato non influenzano i livelli plasmatici di rosuvastatina e del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è circa 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetil è 9 volte superiore rispetto a quella osservata nei volontari sani. La concentrazione di rosuvastatina a stato stazionario nel plasma sanguigno di pazienti sottoposti a emodialisi è circa il 50% superiore rispetto a quella dei volontari sani.

Insufficienza epatica

I dati degli studi condotti su pazienti con insufficienza epatica di diversa gravità indicano l'assenza di aumento dei parametri di esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio non superiore a 7 punti secondo la scala di Child-Pugh. Tuttavia, in due pazienti con insufficienza epatica con punteggio pari a 8 e 9 punti secondo la scala di Child-Pugh, è stato osservato un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina di almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggio inferiore. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco in pazienti con insufficienza epatica con punteggio pari o superiore a 9 punti secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene con il coinvolgimento delle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del farmaco.

Bambini

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni oppure tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella osservata negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata di assunzione durante un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando l'aderenza alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Redistatin è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• in pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguate misure contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:

• insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di Redistatin con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina ha determinato un valore dell’AUC (area sotto la curva) del rosuvastatina mediamente 7 volte superiore rispetto a quello osservato in volontari sani (vedere tabella 2). Il medicinale è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

La concentrazione plasmatica della ciclosporina in questo caso non è variata.

Inibitori della proteasi. Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può determinare un aumento significativo dell’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Dati da uno studio farmacocinetico indicano che l’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg e di un farmaco combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di Redistatin, in base all’aumento atteso dell’esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil determina un aumento di circa 2 volte dei valori di Cmax e AUC del rosuvastatina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Secondo dati di studi specifici sull’interazione con farmaci, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con fenofibrato, tuttavia non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e la niacina (acido nicotinico) in dosi utilizzate per ridurre i livelli lipidici (≥ 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché questi farmaci possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata nell’assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). A tali pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 5* mg.

Ezetimibe. L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, che potrebbe portare allo sviluppo di effetti indesiderati.

Antiacidi. L’assunzione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica del rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. Il significato clinico di questa interazione non è stato studiato.

Eritromicina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato una riduzione del 20% dell’AUC e del 30% della Cmax del rosuvastatina. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e influenzare l’eliminazione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo del farmaco. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Nell’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di CPK.

Enzimi del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non esercita né effetti inibitori né stimolanti sugli isoenzimi del sistema del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un povero substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore degli enzimi CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2). Quando necessario, l’assunzione concomitante di Redistatin con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose di Redistatin. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con Redistatin deve iniziare con una dose di 5* mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di Redistatin deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza co-assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, in associazione con gemfibrozil la dose di Redistatin sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si raccomanda cautela nell’aumentare la dose di Redistatin oltre i 20 mg.

*Utilizzare il medicinale nella formulazione appropriata.

Tabella 2

Effetto di farmaci concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) basato sui risultati pubblicati di studi clinici

Farmaci / combinazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci

Antagonisti della vitamina K. Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con Redistatin o con l’aumento della sua dose in pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono portare a una diminuzione dell’INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dei valori dell’INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT). La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento della concentrazione plasmatica deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati farmacocinetici sull’assunzione di rosuvastatina durante terapia ormonale sostitutiva (HRT), pertanto un effetto analogo non può essere escluso. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata in studi clinici su donne ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina. Secondo i dati degli studi specifici sulle interazioni farmacologiche, non ci si aspetta un’interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (cioè se sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora chiarito. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se la terapia sistemica con acido fusidico è necessaria, si deve interrompere l’assunzione di rosuvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Bambini. Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria prevalentemente di origine tubulare, rilevata mediante test con strisce reattive, è stata osservata con l'uso di rosuvastatina a dosi elevate, in particolare 40 mg, sebbene nella maggior parte dei casi tali alterazioni fossero di natura temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un indicatore precoce di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di gravi eventi renali negli studi post-marketing è più elevata con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda di controllare regolarmente la funzionalità renale.

Effetto sui muscoli scheletrici

Sono stati osservati disturbi muscolari scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, durante l'assunzione di rosuvastatina a qualsiasi dose, più frequentemente con dosi > 20 mg. Molto raramente sono stati segnalati casi di rabdomiolisi con l'associazione di ezetimibe e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale associazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è risultata maggiore alla dose di 40 mg.

Determinazione del livello di creatinchinasi

La determinazione del livello di creatinchinasi (CK) non deve essere effettuata dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di altre possibili cause di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. In caso di aumento significativo della CK prima dell'inizio della terapia (> 5 volte il LSN), è necessario ripetere l'analisi entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il risultato del test ripetuto conferma che il valore iniziale della CK supera di oltre 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere avviato.

Prima dell'inizio della terapia

La rosuvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• storia di tossicità muscolare con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni in cui è possibile un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• assunzione concomitante di fibrati.

Nella prescrizione del medicinale a tali pazienti, si deve attentamente valutare il rapporto tra rischio terapeutico e beneficio potenziale; si raccomanda un monitoraggio clinico costante. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere avviato.

Durante la terapia

I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di insorgenza di dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali casi è necessario effettuare un controllo del livello di CK. La terapia deve essere interrotta in caso di aumento significativo del livello di CK (> 5 × LSN) o in caso di sintomi muscolari gravi che causano disagio (anche se il livello di CK ≤ 5 × LSN). Dopo la scomparsa dei sintomi e il ritorno dei livelli di CK alla norma, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e con adeguato monitoraggio del paziente. Il monitoraggio costante del livello di CK in assenza di sintomi non è necessario.

Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente della creatinchinasi nel siero, anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

È stato riportato che le statine possono causare o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso del medicinale Redistatin deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o a successive assunzioni dello stesso o di un'altra statina.

Negli studi clinici non sono state riscontrate evidenze di un effetto aumentato sui muscoli scheletrici in un piccolo numero di pazienti che assumevano Redistatin e farmaci concomitanti.

È stato osservato un aumento della frequenza di miositi e miopatie tra i pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, preparati di acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'associazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. L'opportunità di assumere contemporaneamente rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere attentamente valutata alla luce del potenziale rischio associato a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a medicinali contenenti acido fusidico per uso sistemico né entro 7 giorni dall'interruzione della terapia con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico è assolutamente necessario, si deve sospendere la statina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano acido fusidico contemporaneamente a statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Tali pazienti devono essere informati della necessità di ricorrere immediatamente all'assistenza medica in caso di comparsa di sintomi come debolezza muscolare, dolore muscolare o dolore alla palpazione. La terapia con statine non deve essere ripresa prima di 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad esempio per il trattamento di infezioni gravi), si può considerare l'opportunità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico, ma solo su base individuale e con un rigoroso monitoraggio medico del paziente.

La rosuvastatina non deve essere utilizzata in caso di insorgenza di uno stato acuto caratteristico di miopatia o di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio in caso di sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, traumi, alterazioni del metabolismo, disturbi endocrini, squilibri elettrolitici gravi o epilessia non controllata).

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante l'uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. Al momento della prescrizione ai pazienti, si deve informare sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e monitorare attentamente. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, si deve interrompere immediatamente l'uso di rosuvastatina e considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante l'uso di rosuvastatina, non si deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Alterazioni epatiche

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Redistatin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o che hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di effettuare esami per valutare la funzionalità epatica prima dell'inizio e dopo 3 mesi dall'inizio della terapia. L'assunzione di rosuvastatina deve essere interrotta o la dose ridotta in caso di livelli di transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma. La frequenza di eventi epatici gravi (caratterizzati principalmente da aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è risultata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria dovuta a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve trattare la malattia di base prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Razza

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Redistatin in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di Redistatin in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Redistatin non è adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

Il medicinale Redistatin contiene lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Sono state segnalate rare segnalazioni di sviluppo di malattia polmonare interstiziale in seguito all'assunzione di alcuni medicinali appartenenti al gruppo delle statine, in particolare con terapie prolungate (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Età pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo la scala di Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni durante l'assunzione di rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale.

In uno studio clinico su bambini che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni allergiche

Le compresse di Redistatin da 10 mg e 20 mg contengono il colorante giallo FCF, che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

L'uso di rosuvastatina durante la gravidanza o l'allattamento è controindicato.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi durante la gravidanza supera il beneficio della terapia. I dati sugli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento, la terapia deve essere interrotta immediatamente.

La rosuvastatina penetra nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Redistatin sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, considerando le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che Redistatin influenzi tale capacità. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente, tenendo conto dell’obiettivo terapeutico e della risposta al trattamento, seguendo le raccomandazioni vigenti.

Redistatin può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg* o 10 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto farmaci della classe delle statine e per coloro che hanno ricevuto in precedenza altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve avvenire dopo 4 settimane (vedere la sezione «Farmacodinamica»). A causa dell’aumentata frequenza di reazioni avverse con la dose singola di 40 mg rispetto a dosi più basse (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), l’aumento della dose a 40 mg è raccomandato esclusivamente nel trattamento di pazienti con ipercolesterolemia di grado elevato e con alto rischio di eventi cardiovascolari (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), quando la dose di 20 mg al giorno non produce l’effetto desiderato, sotto stretto monitoraggio medico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’assunzione di una dose singola di 40 mg deve essere effettuata sotto supervisione specialistica.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio sull’impatto del farmaco sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, il farmaco è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg* (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nessun altro aggiustamento della dose in base all’età è necessario.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg*. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. L’uso di rosuvastatina nei pazienti con grave compromissione renale è controindicato a qualsiasi dose (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica

Negli individui con insufficienza epatica di grado 7 secondo la scala di Child-Pugh o inferiore, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica di grado 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti trattati con insufficienza epatica, si raccomanda anche un monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica superiore al grado 9 secondo la scala di Child-Pugh. L’uso di rosuvastatina nei pazienti con malattia epatica attiva è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide si è osservata una maggiore esposizione sistemica al farmaco (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg*. La dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono portare a un aumento dell’esposizione a rosuvastatina (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali polimorfismi è raccomandato un dosaggio giornaliero inferiore del farmaco.

Pazienti con predisposizione alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg* (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

Rosuvastatina è un substrato di diverse proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione concomitante di Redistatin insieme ad alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia. Nei casi in cui non sia possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con Redistatin, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento concomitante e la dose di Redistatin deve essere adeguatamente aggiustata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

*Utilizzare il medicinale alla dose appropriata.

Pediatria

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose iniziale abituale nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5* mg al giorno.

• La dose abituale nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5* mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5* mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5* mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia.

L’esperienza con dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il farmaco non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

*Utilizzare il medicinale alla dose appropriata.

Intossicazione acuta (sintomi da sovradosaggio).

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e, se necessario, una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale sono generalmente lievi e transitori. Meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina negli studi clinici controllati hanno interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati.

Nella seguente Tabella 3 è riportato il profilo degli eventi avversi associati alla rosuvastatina, basato sui dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli eventi avversi sono classificati per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC).

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la frequenza di insorgenza: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Profilo degli effetti indesiderati sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza post-commercializzazione

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose del farmaco.

Disturbi renali: proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Un aumento del contenuto di proteine nelle urine da assenza completa o quantità trascurabili a ++ o superiore in diversi momenti della terapia è stato osservato in < 1% dei pazienti che assumevano il farmaco alle dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti che assumevano il farmaco alla dose di 40 mg. Un lieve aumento da assenza completa o quantità trascurabili a + è stato osservato anche con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, i segni di proteinuria si riducevano o scomparivano spontaneamente durante la prosecuzione della terapia.

Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-commercializzazione, attualmente non è stato dimostrato alcun nesso causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante l'uso del medicinale sono stati segnalati casi di ematuria; secondo gli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Disturbi del muscolo scheletrico: lesioni del muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta sono state osservate in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare a dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK. Nella maggior parte dei casi, il fenomeno era di lieve entità, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatici: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, un aumento dose-dipendente dell'attività delle transaminasi è stato osservato in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina. Nella maggior parte dei casi, il fenomeno era di lieve entità, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcune statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

disturbi della funzione sessuale;

isolati casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente in caso di terapia prolungata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi disturbi renali ed epatici (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del farmaco alla dose di 40 mg.

Bambini

Un aumento dei livelli di creatinchinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica si sono verificati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane con partecipazione di bambini rispetto agli adulti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini è stato simile a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità: 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con l'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO – II.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Sect. 42R, 43, 44R, 45R, 46R, 53, 54, 83, Bachupalli, Bachupalli Mandal, distretto Medchal Malkaigiri – 500090, stato Telangana, India.