ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РАНСЕЛЕКС (RANSELEX)

Состав:

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат;

состав капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «100» на корпусе капсулы черными чернилами, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 200 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «200» на корпусе капсулы черными чернилами, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТС М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозировок (200–400 мг в сутки). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозировок не наблюдалось статистически значимого подавления ЦОГ-1 (оценивалось по подавлению ex vivo образования тромбоксана B2 [TxB2]).

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были выявлены две её изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, активируемой провоспалительными стимулами, и является основным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (вызванных лихорадкой, болевыми ощущениями и когнитивной функцией). Кроме того, она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, однако её значение для заживления язв не установлено.

Различия в антиагрегантной активности между некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 могут иметь клиническое значение для пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и, следовательно, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.

Целекоксиб — это пирозол с замещённым диарилом, химически схожий с другими неариламиновыми сульфонамидами (например, тиазидами, фуросемидом), но отличающийся от ариламиновых сульфонамидов (например, сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).

После введения высоких доз целекоксиба наблюдалось дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях при применении многократных доз 600 мг дважды в сутки (втрое превышающих максимальную рекомендованную дозу) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований.

Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов оценивалось у приблизительно 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых плацебо и активным препаратом, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите у приблизительно 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых плацебо и активным препаратом, продолжительностью до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200–400 мг обеспечивали обезболивание в течение 24 часов с момента приёма препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых плацебо и активным препаратом, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозах 100 мг дважды в сутки, 200 мг в сутки, 200 мг дважды в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.

При проведении рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, предусматривающих эндоскопическое обследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с участием пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50–400 мг дважды в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100–800 мг в сутки) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух двенадцатинедельных исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг дважды в сутки.

В проспективном длительном исследовании безопасности отдалённых результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) пациенты с остеоартритом и пациенты с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза выше доз, рекомендованных при остеоартрите и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг трижды в сутки или диклофенак 75 мг дважды в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22 % участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг в сутки), главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. По основной конечной точке — осложнённой язве (определяемой как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) — целекоксиб практически не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединённой группы, принимавшей НПВС, статистически значимых различий по осложнённым язвам не было (относительный риск 0,77, доверительный интервал (ДИ) 95 % 0,41–1,46, по данным всей продолжительности исследования). По комбинированной конечной точке — осложнённые и симптоматические язвы — частота возникновения была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,66, ДИ 95 % 0,45–0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, осложнённые язвы развивались в 4 раза чаще по сравнению с теми, кто принимал только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл), подтверждённого повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,29, ДИ 95 % 0,17–0,48). Значительно более низкая частота возникновения этого явления при приёме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без неё.

В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет и старше или с анамнезом язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациенты, принимавшие ацетилсалициловую кислоту, были исключены), процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (на 2 г/дл) и/или гематокрита (на 10 %) вследствие подтверждённых или возможных нарушений со стороны ЖКТ был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг дважды в сутки (N = 2238), по сравнению с пациентами, получавшими пролонгированный диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг один раз в сутки (N = 2246) (0,2 % против 1,1 % для этиологии, связанной с нарушениями со стороны ЖКТ, р = 0,004; 0,4 % против 2,4 % для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны ЖКТ, р = 0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны ЖКТ, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, при этом различий между группами лечения не было (4–5 на группу).

Кардиоваскулярная безопасность: длительные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами

При проведении исследований с применением целекоксиба, в которых участвовали пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтверждённых) — при приёме целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления той же самой комбинированной конечной точки.

В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтверждённой) — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта — составляли 3,4 (ДИ 95 % 1,4–8,5) при применении 400 мг целекоксиба дважды в сутки и 2,8 (ДИ 95 % 1,1–7,2) при применении 200 мг целекоксиба дважды в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составили 3,0 % (20/671 пациент) и 2,5 % (17/685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9 % (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение значений для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо было в основном обусловлено инфарктом миокарда.

В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для той же самой комбинированной конечной точки (подтверждённой) составил 1,2 (ДИ 95 % 0,6–2,4) при применении 400 мг целекоксиба один раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составили 2,3 % (21/933 пациента) и 1,9 % (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтверждённого) составила 1,0 % (9/933 пациента) при применении 400 мг целекоксиба один раз в сутки и 0,6 % (4/628 пациентов) при применении плацебо.

Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приёме 200 мг целекоксиба дважды в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95 % 0,61–2,12) при приёме 200 мг целекоксиба дважды в сутки. Частота инфаркта миокарда составила 1,1 % (8/717 пациентов) при приёме 200 мг целекоксиба дважды в сутки и 1,2 % (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Фармакокинетика.

Ранселекс хорошо всасывается, концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 2–3 часа. Приём с пищей (с высоким содержанием жиров) замедляет всасывание примерно на 1 час.

Выводится целекоксиб главным образом путём метаболизма. В неизменённом виде с мочой выводится менее 1 % дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозировок целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 97 % при терапевтической плазменной концентрации, и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8–12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Фармакологическая активность принадлежит исходному препарату. Основные метаболиты, обнаруженные в кровотоке, не обладали активностью против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.

Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2С9. Три его метаболита, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида), неактивны в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, приводящим к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9*3.

В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекоксиба один раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 или CYP2C9*3/*3, медиана Cmax и AUC0-24 целекоксиба на 7-й день была почти в 4 и в 7 раз выше у пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трёх отдельных исследованиях приёма однократных доз, в которых приняли участие в общей сложности 5 пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, значения AUC0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышали этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа встречается с частотой 0,3–1 % среди различных этнических групп.

Применение целекоксиба пациентам с известной или предполагаемой сниженной активностью CYP2С9, основанной на предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2С9, следует проводить с осторожностью.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста, принадлежащими к афроамериканцам, и пациентами европеоидной расы выявлено не было.

Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100 % повышаются у женщин пожилого возраста (> 65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с лёгким нарушением функции печени значения Cmax целекоксиба повышаются в среднем на 53 %, а значения AUC — на 26 %. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41 % и 146 % соответственно. Метаболическая способность у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени наилучшим образом коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л) не участвовали в исследованиях, поэтому препарат противопоказан этой группе пациентов.

Опыт применения целекоксиба пациентам с нарушением функции почек ограничен. Фармакокинетика целекоксиба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек, однако маловероятно, что она существенно изменяется. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжёлом нарушении функции почек противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции) к целекоксибу или к любому из компонентов лекарственного средства.
Повышенная чувствительность к сульфаниламидам.
Активная пептическая язва или кровотечение желудочно-кишечного тракта.
Астма, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в анамнезе.
Применение во время беременности и лактации.
Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.
Тяжелые нарушения функции печени (уровень альбумина в сыворотке крови < 25 г/л или оценка по шкале Child–Pugh ≥ 10).
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Воспалительные заболевания кишечника.
Застойная сердечная недостаточность (II–IV класс по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов NYHA (англ. New York Heart Association).
Диагностированная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.
Применение после проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. раздел «Особенности применения»);

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно тщательно в первые дни применения целекоксиба и при изменении его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечений. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО), особенно в первые дни применения целекоксиба или при изменении его дозы.

Сообщалось о случаях кровотечений (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пожилых пациентов, а также у пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и варфарин.

НПВС способны снижать эффект антигипертензивных средств, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики и β-блокаторы. Риск развития острой почечной недостаточности, обычно обратимой, повышается у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВС, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам следует обеспечить адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически, следует контролировать функцию почек.

По данным клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией I и II стадии, контролируемой с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднесуточных показателей диастолического или систолического давления по сравнению с плацебо, определяемым при суточном амбулаторном мониторинге артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки, 48 % были признаны неотвечающими на лизиноприл на последнем визите в клинику (что определялось как диастолическое давление, измеренное манжетой, > 90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного манжетой, более чем на 10 % по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27 %, и эта разница была статистически значимой.

Считается, что одновременный прием НПВС и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Ранселекс можно применять одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, однако он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВС, в представленной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв желудочно-кишечного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие препараты

Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. При одновременном применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами этого фермента. Сообщалось о повышении плазменной концентрации декстрометорфана в 2,6 раза и метопролола — в 1,5 раза при одновременном применении 200 мг целекоксиба два раза в день. Примерами препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и др. При начале лечения целекоксибом, при увеличении его дозы или прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, дозировка которых подбирается индивидуально.

Исследования in vitro выявили потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализируемый CYP2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. К числу препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19, относятся диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерон 1 мг/этинилэстрадиол 35 мкг).

Целекоксиб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида.

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе, применяемой для лечения ревматических заболеваний). Однако при комбинированном применении этих двух средств следует проводить соответствующий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг два раза в сутки и лития 450 мг два раза в сутки приводило к повышению максимальной концентрации в плазме (Cmax) лития в среднем на 16 %, а площади под кривой «концентрация – время» (AUC) — на 18 %. Поэтому при начале применения целекоксиба или его отмене следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.

Влияние других препаратов на Ранселекс

У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующая терапия ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации.

Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP2C9, пациентам, получающим флуконазол, следует назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг один раз в сутки, сильного ингибитора CYP2C9, приводило к повышению Cmax целекоксиба в среднем на 60 %, а AUC — на 130 %. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба.

Влияние кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.

Дети

Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск развития серьезных побочных тромботических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. По имеющимся данным, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым при применении всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВС, наблюдается как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы с помощью применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза по отношению к комбинированной конечной точке (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо в основном было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

По заключению контролируемого клинического исследования «Перспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» по отношению к относительному риску возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена, целекоксиб был не менее эффективен, чем напроксен и ибупрофен.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВС, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямых доказательств того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, нет. Одновременное применение аспирина и НПВС, такого как Ранселекс, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорация»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана–Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, ибупрофен в дозе 800 мг трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составляли 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, которые получали целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВС для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенное количество случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, согласно Датскому национальному регистру, было показано, что пациенты, которые применяли НПВС в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВС, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВС. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВС, сохраняется.

Следует избегать применения целекоксиба пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если целекоксиб применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует наблюдать за пациентом на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорация. НПВС, включая Ранселекс, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язв, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время у пациентов, которые применяли целекоксиб с предшествующими симптомами или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхних отделах желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВС сопровождалось клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, вызванные применением НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВС, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПВС, включают более длительный период лечения НПВС, одновременный пероральный прием кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненных и симптоматических язв у всех пациентов через 9 месяцев составляла 0,78 %, а в подгруппе пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВС:

применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
избегать применения более чем одного НПВС одновременно;
избегать применения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС;
постоянно наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВС;
в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, приостановить применение целекоксиба до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли НПВС, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, которые применяют НПВС, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в 1,2–3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составляло 6 % у пациентов, которые применяли целекоксиб, и 5 % у пациентов, которые получали плацебо, при этом приблизительно у 0,2 % пациентов, которые применяли целекоксиб, и 0,3 % пациентов, которые принимали плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВС, включая целекоксиб, может привести к развитию артериальной гипертензии или усилению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможен рост частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг артериального давления в начале лечения НПВС и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Мета-анализ группы из совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВС продемонстрировал приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Согласно Датскому национальному регистру у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВС повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение Ранселекса может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана–Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно.

Следует избегать применения целекоксиба пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск осложнения сердечной недостаточности. Если целекоксиб применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков усугубления сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВС приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВС может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, дегидратацию, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Отмена лечения НПВС, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже существующего нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения целекоксибом следует скорректировать дегидратацию или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, дегидратацией или гиповолемией во время применения целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВС, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероновым состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ранселекс является сульфонамидным препаратом, при этом как НПВС, так и сульфонамидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВС. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВС была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении целекоксиба пациентам с бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Ранселекс может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, экзфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения целекоксиба при первом появлении сыпи на коже или любых других признаках гиперчувствительности. Ранселекс противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВС (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Ранселекс может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВС, включая целекоксиб, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, которые применяют НПВС, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении целекоксиба присутствуют любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составляла 0,6 % при применении целекоксиба и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются любые признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВС, включая Ранселекс, повышают риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, увеличивают этот риск. Следует наблюдать за такими пациентами на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, которые применяют НПВС в течение длительного периода. Мониторинг включает периодическое проведение общего и биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, которые принимали целекоксиб, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в ходе этих исследований получали препараты сравнения группы НПВС. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВС (целекоксиба в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов может нарушать опосредованное простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВС, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВС, включая целекоксиб, женщинам, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.

Лекарственное средство содержит менее 23 мг/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение НПВС, включая целекоксиб, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, включая целекоксиб, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности.

Соответствующих исследований применения препарата Ранселекс беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВС женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. В исследованиях на животных было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В этих исследованиях введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4 % значительных врожденных дефектов и 15–20 % потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Роды и роды. Исследований влияния целекоксиба на роды или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибировали синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные по человеку. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба.

Эффекты целекоксиба на течение родов и родов у беременных женщин неизвестны.

Лактация. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в общей сложности 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что составляло менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка с пересчетом на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщали о каких-либо побочных реакциях.

Применять целекоксиб женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в целекоксибе, а также с любыми потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении Ранселекса, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Остеоартрит

Обычная рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1–2 приёма. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не усиливается, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 200 мг, разделённых на 2 приёма. При необходимости эту дозу позже можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Если в течение двух недель терапевтический эффект не усиливается, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1–2 приёма. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 400 мг в 1–2 приёма может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не усиливается, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Капсулы Ранселекс можно применять независимо от приёма пищи.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): как и у взрослых пациентов более молодого возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг в сутки. При необходимости эту дозу позже можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Особенно осторожно следует назначать препарат пожилым пациентам с массой тела менее 50 кг.

Нарушения функции печени: у пациентов с установленным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы. Опыт применения у таких пациентов ограничен применением у пациентов с циррозом печени.

Нарушения функции почек: опыт применения Ранселекса у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек ограничен, поэтому таких пациентов следует лечить с осторожностью.

Пациенты со сниженным метаболизмом CYP2C9: Ранселекс следует с осторожностью применять пациентам с известным или ожидаемым снижением активности CYP2C9, основанным на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2C9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависящих от дозы. У таких пациентов в начале лечения следует применять половину наименьшей рекомендуемой дозы.

Дети.

Не применяют.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях отмечались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

Клинический опыт в отношении передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев применение однократной дозы до 1200 мг или применение многократных доз до 1200 мг дважды в сутки в течение 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам.

Лечение. При возможной передозировке следует оказать соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например, удалить содержимое желудка, провести клиническое обследование и, при необходимости, назначить симптоматическое лечение. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания целекоксиба с белками.

Побочные реакции.

Побочные реакции приведены по органам и системам и по частоте возникновения.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно).

Инфекции и инвазии: часто — синусит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови; редко — лейкопения, тромбоцитопения, носовое кровотечение; очень редко — панцитопения; частота неизвестна — агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; очень редко — анафилактический шок, анафилаксия.

Метаболические нарушения: нечасто — гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, повышение уровня неорганического азота, повышение уровня щелочной фосфатазы; частота неизвестна — гипогликемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: часто — бессонница; нечасто — тревожность, депрессия, утомление, анорексия, повышенный аппетит, сонливость; редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия, сонливость, церебральный инфаркт, мигрень, вертиго; редко — атаксия, изменение вкусовых ощущений; очень редко — внутричерепное кровоизлияние (включая случаи со смертельным исходом), ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, аносмия.

Со стороны органов зрения: нечасто — помутнение зрения, конъюнктивит; редко — кровоизлияние в глаз; очень редко — окклюзия артерий или вен сетчатки.

Со стороны органов слуха: нечасто — шум в ушах, гипоакузия, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия, включая ухудшение артериальной гипертензии; часто — инфаркт миокарда; нечасто — обморок, застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, тахикардия; редко — аритмия, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, приливы, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит, одышка; нечасто — бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, удушье, фарингит, ларингит; редко — пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота, дисфагия; нечасто — запор, дивертикулит, отрыжка, стоматит, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит и другие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, включая ухудшение их течения, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, тенезмы; редко — желудочно-кишечное кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, перфорация пищевода, мелена, панкреатит, колит, кишечная непроходимость.

Со стороны печеночной и желчевыводящей систем: нечасто — нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов, включая повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ); редко — гепатит, желчнокаменная болезнь; очень редко — печеночная недостаточность (в некоторых случаях со смертельным исходом или с необходимостью трансплантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях со смертельным исходом), некроз печени, холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи: часто — сыпь, зуд (включая генерализованный зуд); нечасто — крапивница, экхимоз, повышенное потоотделение, сухость кожи; редко — ангионевротический отек, алопеция, фоточувствительность; очень редко — буллезные высыпания, макулопапулезные высыпания, экссудативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, высыпания, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия; нечасто — судороги ног, артроз, миалгия, синовит, тендинит; очень редко — миозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь; редко — острая почечная недостаточность, гипонатриемия; очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, снижение фертильности у женщин.

Общие нарушения: часто — гриппоподобные симптомы, периферические отеки/задержка жидкости, травмы; нечасто — боль в груди, отек лица, сепсис, внезапная смерть.

Кроме того, в ходе исследований сообщалось о побочных реакциях у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки. Часто: стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение массы тела. Нечасто: ишемический инсульт, инфекции, вызванные Helicobacter, опоясывающий лишай, бешенство, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы полости рта, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, киста яичника, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг — по 10 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Капсулы по 200 мг — по 10 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Индустриал Ареа 3, Девас — 455001, Индия.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.