ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАНОЗИН® (RANOZIN)

Состав:

действующее вещество: ранолазин;

1 таблетка содержит ранолазина 375 мг или 500 мг, или 750 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты – этилакрилат (1:1), гипромеллоза, натрия гидроксид, магния стеарат;

покрытие для таблеток 375 мг: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, FD&C Blue No. 2 (индиго кармин алюминиевый лак (Е 132)), оксид железа красный (Е 172), воск карнаубский;

покрытие для таблеток 500 мг: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), воск карнаубский;

покрытие для таблеток 750 мг: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, FD&C Blue No. 1 (блестящий синий (Е 133)), FD&C Yellow No. 5 (тардазин (Е 102)), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки с пролонгированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 375 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, с гравировкой «375» на одной стороне и гладкие с другой стороны;

таблетки 500 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой «500» на одной стороне и гладкие с другой стороны; допускается наличие вкраплений;

таблетки 750 мг: таблетки удлинённой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-зелёного цвета, с гравировкой «750» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Другие кардиологические средства. Ранолазин. Код АТХ С01Е В18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия ранолазина в значительной мере остаётся неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путём подавления позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счёт снижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства подавления позднего натриевого тока ранолазином проявились значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено во время открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлинённого интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых имеется мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения сосудов.

Фармакодинамическое действие

Влияние на гемодинамику

Проведённые клинические исследования показали, что у пациентов, принимавших ранолазин как отдельно, так и в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось незначительное снижение средней частоты сердечных сокращений (< 2 удара/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ)

У пациентов, принимавших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (приблизительно на 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двухгорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом подавления быстрого ректификационного калиевого тока, что удлиняет потенциал действия желудочков, а также подавления позднего натриевого тока, что сокращает потенциал действия желудочков. Популяционный анализ объединённых данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTc относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричи) после применения дозы 500 мг и 750 мг 2 раза в сутки составляли соответственно 1,9 мс и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.

По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составлял 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составлял 0,87) или частоте возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %).

В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, принимавших ранолазин, в рамках 7-дневного холтеровского мониторирования не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была зафиксирована статистически значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с теми, кто получал плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при его применении как монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии.

В ходе ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23 % женщин) были рандомизированы в группы, которые получали в течение 12 недель ранолазин по 750 мг 2 раза в сутки, по 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо. Ранолазин показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, по увеличению времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, использовавшихся как дополнительная терапия. Однако не было зафиксировано различий в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p ≤ 0,03).

При применении ранолазина значительно снизилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развивалась и не было зафиксировано повышения частоты приступов стенокардии после внезапного прекращения применения препарата. Улучшение по продолжительности переносимых нагрузок у женщин составляло приблизительно 33 % от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при применении дозы 1000 мг 2 раза в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. С учётом зависимости побочных эффектов от дозы и схожей эффективности при назначении доз 750 мг и 1000 мг 2 раза в сутки, рекомендованная максимальная доза составляет 750 мг 2 раза в сутки.

В ходе второго исследования ERICA ранолазин был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, которые принимали ранолазин в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем — в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 недель дополнительно к одновременной терапии амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении ранолазина было достигнуто статистически значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина снизилось приблизительно на 1 единицу в неделю.

В исследовании MARISA — основном исследовании, посвящённом определению оптимальной дозы — ранолазин применяли как монотерапию. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, 1000 мг 2 раза в сутки, 1500 мг 2 раза в сутки и плацебо: каждый из препаратов в течение 1 недели по перекрёстной схеме. Ранолазин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по увеличению времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза–эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трёх дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг 2 раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг 2 раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приёма дозы 1500 мг, однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг 2 раза в сутки была исключена из дальнейшего исследования.

По результатам крупного исследования с жёсткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности от всех причин (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составляло 0,99), внезапной смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составляло 0,87) или частоте возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для пациентов со стенокардией показал статистически значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо.

В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов сделать невозможно.

В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. В первичной составной конечной точке (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), соотношение рисков 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск летальности от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации вследствие сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно). Также наблюдалось значительное увеличение смертности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокинетика.

После перорального применения ранолазина максимальная концентрация (Сmax) ранолазина в плазме крови обычно наблюдается через 2–6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 мг до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax составляла в среднем приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения препарата по 500 мг 2 раза в сутки. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином и слабо — с альбумином. Средний объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 180 л.

Выведение

Ранолазин выводится главным образом метаболическим путём. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определяется в моче и 25 % — в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при её повышении. Период полувыведения составляет приблизительно 2–3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет приблизительно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация

Ранолазин подвергается быстрому и масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг [14C]-ранолазина приблизительно 13 % радиоактивности обнаруживается в плазме крови.

Было выявлено большое количество метаболитов в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. Исследования, проведённые in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25 %.

Особые группы пациентов

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых добровольцев.

Влияние пола

Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина вследствие возрастного снижения функции почек.

Масса тела

У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

ХСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность

Проведённые исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была зафиксирована значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у исследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было выявлено усиление действия ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было выявлено усиление действия ранолазина в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетику ранолазина оценивали у пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести. Данные о применении ранолазина пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT.

Дети

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались.

Доклинические данные по безопасности

Побочные реакции на применение ранолазина, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но выявленные у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, приблизительно в 3 раза превышающей предлагаемую максимальную клиническую дозу.

Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не зафиксировано никакого влияния на ось гипоталамус–гипофиз–надпочечники.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м²/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м²/сут) у крыс не наблюдалось никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимально рекомендованной дозы для человека, равной 2 г/м², и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.

При пероральном введении ранолазина самцам и самкам крыс, вызывающем повышение показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раз по сравнению с ожидаемым у людей, не наблюдалось влияния на фертильность.

Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При AUC ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне AUC у самки, превышавшем ожидаемый уровень у человека в 2 раза, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, однако когда экспозиция у самки превышала показатели у людей в 7,5 раз, наблюдалось снижение массы плода и ослабление процесса оссификации. Когда экспозиция у кормящих самок превышала ожидаемый уровень у людей в 1,3 раза, постнатальной смертности потомства не было зафиксировано, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано проникновение ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорождённого потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Ранозин® применяется отдельно или в составе комбинированной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии, преимущественно у пациентов, у которых при применении антиангинальных препаратов первой линии (бета-блокаторы и/или антагонисты кальция) не было получено должного эффекта или развилась непереносимость.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту лекарственного средства.
Тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон).
Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). При лечении ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное применение ранолазина и сильных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). К сильным ингибиторам CYP3A4 также относится грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает средние равновесные концентрации ранолазина в зависимости от дозы в 1,5–2,4 раза. Пациентам, получающим дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы лекарственного средства Ранозин®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата Ранозин® (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Пациентам, получающим ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы лекарственного средства Ранозин®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значения равновесных концентраций ранолазина примерно до 95 %. Не следует начинать применение лекарственного средства Ранозин® во время терапии индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильный ингибитор CYP2D6 — пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки — повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение сильного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства

Ранолазин является ингибитором P-gp со средней и высокой активностью и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрацию субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Также может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.

При назначении лекарственного средства Ранозин® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку лекарственное средство Ранозин® может повышать концентрацию указанных препаратов в плазме крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида, в меньшей степени — трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал в отношении угнетения CYP2B6 не оценивался. При одновременном применении лекарственного средства Ранозин® со субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с ранолазином, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения лекарственного средства Ранозин®.

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме крови лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. У пациентов, принимающих лекарственное средство Ранозин® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Аторвастатин

Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35 %. При приеме лекарственного средства Ранозин® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение соответствующего клинического наблюдения.

При приеме лекарственного средства Ранозин® может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Применение ранолазина у пациентов, получавших такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови. При назначении лекарственного средства Ранозин® пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые транспортером органических катионов-2 (OCT2) При применении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут изменяться в аналогичной степени.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. К таким препаратам, например, относятся некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях:

одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной активности (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
печеночная недостаточность легкой степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»);
почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);
пожилые пациенты (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);
пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);
ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У пациентов, имеющих несколько вышеуказанных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможны побочные реакции, зависящие от дозы. При применении ранолазина у пациентов с сочетанием нескольких вышеуказанных факторов следует проводить частое наблюдение за побочными реакциями, а при необходимости — снизить дозу ранолазина или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящего к увеличению частоты побочных реакций у вышеуказанных групп, повышается у пациентов со сниженной активностью CYP2D6 (пациенты со сниженным метаболизмом) по сравнению с пациентами с высокой активностью CYP2D6 (пациенты с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для пациентов со сниженным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Пациентам, у которых определен (например, с помощью генотипирования) или известен ускоренный статус метаболизма CYP2D6, лекарственное средство Ранозин® следует применять с осторожностью в случае наличия у пациента сочетания нескольких вышеуказанных факторов риска.

Удлинение интервала QT

Блокирование IKr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации препарата в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно соответствует увеличению от 2 мс до 7 мс в диапазоне концентраций ранолазина в плазме крови при назначении в дозе от 500 мг до 1000 мг 2 раза в сутки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также с известным приобретенным удлинением интервала QT, и у пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности препарата. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно регулярно проверять функцию почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Азокраситель E102 (таблетка 750 мг): лекарственное средство содержит азокраситель тартразин E 102, который может вызывать аллергические реакции.

Натрий

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении ранолазина у беременных ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных не выявили вредного влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния ранолазина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранолазин может вызывать головокружение, нечеткость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ранозин® составляет 375 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели при необходимости доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки в зависимости от реакции пациента, а при необходимости дополнительно повышена до рекомендованной максимальной дозы 750 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если у пациента наблюдаются побочные явления, вызванные применением препарата (например, головокружение, тошнота, рвота), дозу лекарственного средства Ранозин® можно снизить до 500 мг или 375 мг 2 раза в сутки. Лечение прекращают, если побочные реакции не исчезают после снижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp

Пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин), рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лекарственное средство Ранозин® противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Лекарственное средство Ранозин® противопоказано пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Подбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усиливаться из-за возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечена повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Низкая масса тела

Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы у пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Подбор дозы должен проводиться с осторожностью у пациентов с ХСН умеренной или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство Ранозин®, таблетки пролонгированного действия, следует принимать целиком, не разжевывая, не дробя и не разламывая. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность ранолазина у детей в возрасте до 18 лет не изучались.

Передозировка.

В исследованиях переносимости повышенных доз препарата, применяемого перорально пациентами с стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты возрастала пропорционально дозе. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо указанных побочных реакций, отмечались диплопия, заторможенность и потеря сознания. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку около 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение при гемодиализе маловероятно.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях преднамеренной передозировки ранолазином, применяемого отдельно или в комбинации с другими препаратами, которые имели летальный исход.

Побочные реакции.

Побочные реакции у пациентов, получающих ранолазин, как правило, имеют легкую или умеренную степень выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях получены в ходе клинических исследований фазы III, в которые было включено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию ранолазином.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам органов, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения

Нечасто: нечеткость зрения, нарушения зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: приливы, артериальная гипотензия.

Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпистаксис).

Редко: ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: запор, рвота, тошнота.

Нечасто: боли в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в желудке.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения и реакции в месте введения

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных реакций в целом схож с профилем, полученным в ходе исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о развитии острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценка пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска развития побочных реакций при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердила, что эти состояния не были связаны с клинически значимым увеличением частоты возникновения побочных реакций.

Повышение частоты возникновения побочных реакций наблюдалось у пациентов, получавших ранолазин в ходе исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. В ходе этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, получавшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки возникали чаще у пациентов, получавших 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно), однако частота развития инсульта не отличалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела

В целом, побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожи с таковыми в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (˂ 75 лет) при применении ранолазина (плацебо-скорректированная частота) чаще наблюдались такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), артериальная гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %).

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %).

Обычно тип и частота побочных реакций, наблюдавшихся у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с аналогичными реакциями у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у пациентов с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %).

Лабораторные показатели

У здоровых добровольцев и у пациентов, принимавших ранолазин, отмечалось незначительное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови, не имеющее клинической значимости. Это явление не было связано с развитием почечной недостаточности. Исследования функции почек у здоровых добровольцев показали снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соответствует ингибированию канальцевой секреции креатинина в почках.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.