Ранклір

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РАНКЛИР (RANCLEER)

Состав:

действующее вещество: бозентан;

1 таблетка содержит бозентана 62,5 мг или 125 мг (в форме бозентана моногидрата);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, повидон К-30, стеарат магния, дибегенат глицерола; состав оболочки (Опадрай 21К520019 жёлтый): гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, тальк, этилцеллюлоза, оксид железа жёлтый (Е 172), гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

62,5 мг: таблетки двояковыпуклые, круглые, от светло-розового до розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «62,5» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

125 мг: таблетки двояковыпуклые, овальные, от светло-розового до розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «125» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антигипертензивные средства для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бозентан — антагонист рецепторов эндотелина, обладающий сродством к обоим подтипам рецепторов эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как лёгочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без повышения частоты сердечных сокращений.

Эндотелин-1 (ЕТ-1) — нейрогормон, являющийся одним из наиболее мощных вазоконстрикторов, способен индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также обладает противовоспалительной активностью. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологиях соединительной ткани, включая лёгочную артериальную гипертензию (ЛАГ), склеродермию, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, системную гипертензию и атеросклероз, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма рецепторов эндотелина (ЭТ), повышение концентрации ЕТ-1 в значительной степени коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурентно конкурирует с ЕТ-1 и другими пептидами ЭТ за связывание с рецепторами ETA и ETB, обладая несколько большей аффинностью к рецепторам ETA (Ki составляет 4,1–43 нМ), чем к рецепторам ETB (Ki составляет 38–730 нМ). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЭТ и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с лёгочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана приводило к снижению лёгочного сосудистого сопротивления, лёгочной гипертрофии и гипертрофии правого желудочка. В экспериментальной модели лёгочного фиброза бозентан уменьшал отложение коллагена в лёгких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Лечение бозентаном (применяли бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки) приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке.

У пациентов с ЛАГ отмечено, что применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и значительным снижением давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Оценка одышки при ходьбе продемонстрировала улучшение у пациентов, принимавших бозентан.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика бозентана в основном изучалась у здоровых добровольцев. Согласно некоторым данным, воздействие бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объём распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После перорального приёма системное воздействие пропорционально дозе до 500 мг. При приёме внутрь более высоких доз увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) бозентана не пропорционально дозе и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет около 50 % и не зависит от приёма пищи. Cmax достигается в течение 3–5 часов.

Распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, в основном с альбумином, составляет 98 %. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объём распределения, около 18 л, определяется после внутривенного введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t½) — 5,4 часа.

После многократного приёма плазменная концентрация бозентана постепенно снижается до 50–65 % по сравнению с той, что наблюдалась после однократного введения дозы. Это снижение, вероятно, связано с автоиндукцией метаболических ферментов печени. Стационарное состояние достигается в течение 3–5 дней.

Бозентан выводится из организма с желчью, метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3 % введённой пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизменённом виде с желчью. У взрослых пациентов воздействие активного метаболита выше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза воздействие активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4 и, возможно, CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований in vitro бозентан ингибирует выведение солей жёлчных кислот гепатоцитами.

Бозентан не оказывает клинически значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4. Следовательно, маловероятно, что бозентан повышает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании результатов исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана будет зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослых пациентов.

Дети

У детей показатель AUC составлял соответственно 43 %, 67 % и 75 % при массе тела 10–20 кг, 20–40 кг и > 40 кг по сравнению с таким показателем у взрослых. Концентрация бозентана в плазме крови у детей достигает плато при более низких дозах, чем у взрослых. Дозы свыше 2 мг/кг не приводят к увеличению показателя AUC у детей.

Фармакокинетика бозентана у пациентов с печеночной недостаточностью классов В и С по классификации Child–Pugh не изучена, и применение бозентана для этой категории пациентов противопоказано. Коррекция дозы бозентана не требуется у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–30 мл/мин).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение лёгочной артериальной гипертензии III класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов. Эффективность продемонстрирована при следующих состояниях:

• первичная (идиопатическая и наследственная) лёгочная артериальная гипертензия;
• вторичная лёгочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии без выраженного интерстициального лёгочного заболевания;
• лёгочная артериальная гипертензия, связанная с врождёнными системно-лёгочными шунтами и синдромом Эйзенменгера.

Определённое улучшение также было показано у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II класса по классификации ВОЗ.

Для уменьшения количества новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бозентану или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Печёночная недостаточность умеренной или тяжёлой степени (класс В или С по шкале Чайлда–Пью).

Повышение активности печеночных трансфераз [аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)] более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Одновременное применение циклоспорина А.

Беременность.

Противопоказано применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме веществ, метаболизирующихся этими изоферментами, будет снижена при одновременном применении с бозентаном. Необходимо учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Требуется коррекция доз этих лекарственных средств при начале терапии, изменение дозы или прекращение сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может увеличить концентрацию бозентана в плазме (см. «кетоконазол» ниже). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который преимущественно ингибирует CYP2C9, а в меньшей степени — CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме. Поэтому не рекомендуется применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном.

Циклоспорин А. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. В состоянии равновесия концентрация бозентана в плазме крови была в 3–4 раза выше, чем при применении только бозентана. Вероятный механизм этого взаимодействия — ингибирование циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А в крови (субстрата CYP3A4) снизилась примерно на 50 %. Это, вероятно, происходит вследствие индукции CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус. Нет данных о совместном применении такролимуса или сиролимуса с бозентаном. Совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации бозентана в плазме по аналогии с применением с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому их совместное применение не рекомендуется. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами, которым требуется применение комбинации бозентана с такролимусом и сиролимусом, контролируя концентрацию этих препаратов в крови.

Глибенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию глибенкламида (субстрата CYP3A4) на 40 %, что может значительно ослаблять гипогликемический эффект. Концентрация бозентана в плазме также снижается на 29 %. Кроме того, отмечалось увеличение случаев повышения активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата — глибенкламид и бозентан — ингибируют обмен желчных кислот, что может объяснять повышение активности печеночных трансаминаз. Не следует применять такую комбинацию. Отсутствуют данные о взаимодействии с другими сульфонилмочевинами.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A4, в течение 7 дней приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58 %. Такое снижение может достигать почти 90 % в отдельных случаях. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Совместное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Недостаточно данных о других индукторах CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), однако ожидается, что их одновременное применение приведёт к снижению системного воздействия бозентана. Нельзя исключить клинически значимое снижение эффективности.

Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеазы). Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением одного бозентана. На 9-е сутки плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Наиболее вероятно, что это взаимодействие обусловлено ингибированием ритонавиром CYP3A4 и транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты, что приводит к уменьшению выведения бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости бозентана пациентом при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или другими ингибиторами протеазы.

После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дня плазменная концентрация лопинавира и ритонавира снизилась незначительно (примерно на 14 % и 17 % соответственно). Необходимо осуществлять контроль эффективности терапии ВИЧ-инфекцией. Аналогичные эффекты возможны при применении бозентана с другими ингибиторами протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации по другим антиретровирусным агентам. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, которая может усилить токсичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14 % и 31 % соответственно. Однако снижение контрацептивного действия норэтистерона и этинилэстрадиола у отдельных пациенток составило 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, использование только гормональных контрацептивов, независимо от способа введения (орального, инъекционного, трансдермального или имплантируемого), не считается надёжным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снизило плазменную концентрацию S-варфарина (субстрата CYP2C9) и R-варфарина (субстрата CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. В ходе клинических исследований одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не наблюдалось клинически значимых изменений международного нормализованного отношения (МНО) и необходимости изменения дозы варфарина (базовый уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменения дозы варфарина в ходе исследований из-за изменений МНО или побочных эффектов была схожей у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется коррекция дозы при начале применения бозентана, однако следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения препарата и в период титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты на 34 % и 46 % соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не изменялась при одновременном применении со симвастатином. Следует контролировать уровень холестерина и проводить соответствующую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Коррекция дозы бозентана не требуется. Аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом CYP2C9 существует риск увеличения концентрации бозентана в плазме крови, что может привести к потенциально опасным побочным эффектам.

Эпопростенол. Ограниченные данные исследования, в котором 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют о том, что после введения как одной, так и нескольких доз, значения Cmax и AUC бозентана были одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших непрерывную инфузию эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (в состоянии равновесия) со силденафилом в дозе 80 мг 3 раза в сутки (в состоянии равновесия) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к снижению AUC силденафила на 63 % и увеличению AUC бозентана на 50 %. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил: бозентан (125 мг дважды в день) снижал системное воздействие тадалафила (40 мг один раз в день) на 42 %, Cmax — на 27 % после многократного одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin дигоксина снижались на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эффективность бозентана не была установлена у пациентов с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние ухудшается.

Соотношение польза/риск применения бозентана не было установлено у пациентов с ЛАГ I функционального класса по классификации ВОЗ.

Применение препарата необходимо начинать только тогда, когда общее систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Не установлено влияние бозентана на заживление дигитальных язв.

Функция печени

Повышение уровней печеночных аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ), ассоциированное с бозентаном, является дозозависимым. Изменения уровней печеночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель лечения препаратом, но могут появляться и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровней печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени, вероятно, участвуют также и другие механизмы, которые до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, приводящего к цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например: рифампицином, глибенкламидом и циклоспорином А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако данные по этому вопросу ограничены.

Уровни печеночных аминотрансфераз необходимо определять до начала лечения и далее ежемесячно на протяжении всего периода терапии препаратом. Кроме этого, уровни печеночных аминотрансфераз должны определяться через 2 недели после любого увеличения дозы лекарственного средства.

Рекомендации при повышении уровней АЛТ/АСТ

Уровни АЛТ/АСТ Рекомендации по лечению и мониторингу

3 и ≤ 5 × ВГН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; при подтверждении необходимо принять индивидуальное решение о продолжении применения препарата, возможно в более низкой дозе, или о прекращении применения лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг уровней аминотрансфераз должен продолжаться не реже чем каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были до лечения, следует рассмотреть возможность продолжения или возобновления терапии препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

5 и ≤ 8 × ВГН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; при подтверждении необходимо прекратить лечение препаратом и осуществлять мониторинг уровней аминотрансфераз не реже чем каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были до лечения, следует рассмотреть возможность возобновления терапии препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

8 × ВГН Лечение препаратом необходимо прекратить и не рассматривать возможность его возобновления.

При появлении клинических симптомов, ассоциированных с поражением печени, а именно: тошноты, рвоты, повышения температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов (артралгия, миалгия, повышение температуры тела) — лечение препаратом необходимо прекратить и не рассматривать возможность его возобновления.

Возобновление лечения препаратом

Возобновление лечения препаратом следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза от терапии препаратом превышает потенциальные риски и если уровни печеночных аминотрансфераз находятся в пределах, которые были до лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Возобновлять лечение необходимо в соответствии с рекомендациями раздела «Способ применения и дозы». Контроль уровней аминотрансфераз необходимо провести через 3 дня после возобновления лечения препаратом, после этого — через следующие 2 недели и далее — в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Концентрация гемоглобина

Отмечено влияние бозентана на снижение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях применение бозентана не сопровождалось прогрессирующим снижением уровня гемоглобина, уровень стабилизировался после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя до начала терапии, ежемесячно в течение первых 4 месяцев, а затем — 1 раз в 3 месяца. При наблюдении клинически значимого снижения уровня гемоглобина следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетинговых исследований зарегистрированы случаи анемии, требовавшие переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

С учетом того, что бозентан может снизить эффективность гормональных контрацептивов, учитывая риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:

• Начинать лечение бозентаном женщин репродуктивного возраста можно только в том случае, если они используют надежные методы контрацепции и при отрицательном тесте на беременность до начала лечения;
• гормональные контрацептивы не могут выступать единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном;
• рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная венооклюзионная болезнь

У пациентов с легочной венооклюзионной болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо учитывать возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при появлении признаков отека легких во время приема бозентана у пациентов с ЛАГ. Известны редкие случаи отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан, у которых подозревали диагноз легочной венооклюзионной болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось специфических исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них получали бозентан и 807 — плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании. Данное исследование показало увеличение числа случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном, что могло быть результатом задержки жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением числа случаев отека ног. В конце этого исследования не было выявлено различий ни по общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни по летальности среди пациентов, получавших терапию бозентаном или плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. При выявлении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу, если пациент уже принимает диуретики. Перед началом терапии бозентаном необходимо учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Клинический опыт применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства, ограничен. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавиром+ритонавиром у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, которые применяют ингибиторы протеазы, необходимо тщательно контролировать переносимость бозентана пациентом, особенно в начале лечения, учитывая риск артериальной гипотензии, и проводить проверку функции печени. Не может быть исключен повышенный риск печеночной токсичности и гематологических побочных эффектов при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо проводить мониторинг эффективности терапии ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии антиретровирусных препаратов с бозентаном может возникнуть эффект индукции CYP450 бозентаном, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Во время исследования наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Наиболее частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенной, эмбриотоксичной). Отсутствуют достоверные данные о применении бозентана у беременных. Потенциальный риск для человека до сих пор не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии препаратом женщин репродуктивного возраста необходимо убедиться в отсутствии беременности и дать рекомендации по надежным методам контрацепции. Пациентки, которым назначается препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (включая пероральные, в виде инъекций, в форме имплантатов или трансдермального пластыря) как единственный метод контрацепции — следует применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении любых сомнений относительно индивидуального использования контрацептивов у пациентки рекомендуется консультация гинеколога. С учетом возможной неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентаном, а также риска осложнения ЛАГ в период беременности, рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность во время лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли бозентан в грудное молоко, поэтому во время терапии препаратом кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярное действие. В исследовании по изучению влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ у 8 из 24 пациентов выявили снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем, по крайней мере, на 42 %, после 3 или 6 месяцев лечения бозентаном. Следовательно, не исключено, что бозентан оказывает негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключен долгосрочный эффект на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако прием бозентана может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, что может повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

ЛАГ

Терапию должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентаном начинают с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего дозу увеличивают до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки. Эти рекомендации касаются также повторного назначения бозентана после перерыва в лечении.

В случае клинического ухудшения (например, уменьшения пройденного расстояния при 6-минутном тесте ходьбы по крайней мере на 10 % по сравнению с предыдущими результатами), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 недель (целевой дозы — не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, у которых не наблюдалась реакция после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно отреагировать после дополнительных 4–8 недель терапии.

При позднем клиническом ухудшении, несмотря на лечение бозентаном (после нескольких месяцев терапии), необходимо повторно оценить лечение. Некоторые пациенты не реагируют удовлетворительно на дозу 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако их способность переносить физическую нагрузку может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска такого применения препарата, учитывая, что гепатотоксичность зависит от дозы.

Опыт по резкой отмене бозентана у пациентов с ЛАГ ограничен. Признаков обратного эффекта не наблюдалось. Однако, чтобы избежать клинического ухудшения из-за потенциального обратного эффекта, дозу следует снижать постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение 3–7 дней). Рекомендуется усиленный мониторинг состояния пациента в период отмены препарата.

Отмену бозентана следует проводить постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего увеличить дозу до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки. Эти рекомендации касаются также повторного назначения бозентана после перерыва в лечении.

Контролируемый клинический опыт по применению препарата у пациентов с такими симптомами ограничен 6 месяцами.

Необходимо постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость его продолжения, проводить тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата с учётом влияния дозы на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Применение бозентана противопоказано пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени. Коррекция дозы у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлда–Пью) не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Коррекция дозы также не требуется для пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь утром и вечером, независимо от приёма пищи, запивая водой.

Дети.

Лёгочная артериальная гипертензия

Данные фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с лёгочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 15 лет в среднем ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышаются при увеличении дозы бозентана свыше 2 мг/кг массы тела или при увеличении частоты приёма препарата с 2 до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозы или частоты приёма препарата не приведёт к дополнительной клинической пользе.

С учётом результатов исследования фармакокинетики при применении препарата детям в возрасте от 1 года рекомендуется начальная и поддерживающая доза 2 мг/кг утром и вечером.

У новорождённых с персистирующей лёгочной артериальной гипертензией новорождённых преимущества применения бозентана на фоне стандартного лечения не наблюдалось. Рекомендаций по дозировке дать нельзя (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

В данной лекарственной форме препарат детям в возрасте до 12 лет не применяется.

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные по применению бозентана детям раннего возраста, больным системной склеродермией, отсутствуют.

Передозировка.

Бозентан применяли в виде однократной дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг в сутки в течение 2 месяцев — пациентам с другими заболеваниями, кроме лёгочной гипертензии. Наиболее частой нежелательной реакцией была головная боль лёгкой или умеренной степени.

Тяжёлая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетинговых исследований сообщалось о передозировке 10000 мг бозентана у подростка-мужчины. Были зафиксированы такие симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенное потоотделение и затуманенное зрение. Он полностью выздоровел в течение 24 часов благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не удаляется при помощи диализа.

Побочные реакции.

В исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получали бозентан в суточных дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 45 недель. Побочные реакции возникали по крайней мере у 1 % пациентов, получавших бозентан, с частотой, превышающей частоту в группе плацебо не менее чем на 0,5 %. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5 %), отек/задержка жидкости (13,2 %), нарушение функции печени (10,9 %) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 %).

Лечение бозентаном было связано с дозозависимым повышением уровня аминотрансфераз печени и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследований и после прекращения применения бозентана, классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть оценено на основании имеющихся данных).

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

1 Данные получены после окончания приема препарата, частоту определено на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы у 9,9 % пациентов, получавших бозентан, и у 9,1 % пациентов, получавших плацебо.

3 О головной боли сообщали 11,5 % пациентов, получавших бозентан, и 9,8 % пациентов, получавших плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

5 О набухании или задержке жидкости сообщали 13,2 % пациентов, получавших бозентан, и 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

Во время постмаркетингового периода были зарегистрированы единичные случаи цирроза печени после длительной терапии бозентаном у пациентов с несколькими сопутствующими заболеваниями и получающих лечение другими лекарственными средствами. Также имелись редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо ежемесячно проводить мониторинг функции печени во время лечения бозентаном.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

№ 15: 15 таблеток в блистере; 1 блистер в картонной коробке;

№ 30: 15 таблеток в блистере; 2 блистера в картонной коробке;

№ 100: 100 таблеток во флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.

Индастриал Ареа 3, Девас — 455001, Индия.