Ranclir

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RANCLIR (RANCLEER)

Composizione:

Principio attivo: bosentan;

1 compressa contiene 62,5 mg o 125 mg di bosentan (sotto forma di bosentan monoidrato);

Eccipienti: amido di mais, amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato, povidone K-30, magnesio stearato, glicerolo dibehenato; rivestimento del film (Opadry 21K520019 giallo): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, etilcellulosa, ossido di ferro giallo (E 172), ipromellosa, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

62,5 mg: compresse biconvesse di colore da rosa chiaro a rosa, di forma rotonda, rivestite con film, con impresso «62,5» su un lato e liscie sull'altro.

125 mg: compresse biconvesse di colore da rosa chiaro a rosa, di forma ovale, rivestite con film, con impresso «125» su un lato e liscie sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antipertensivi per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Bosentan.

Codice ATC C02K X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il bosentan è un antagonista recettoriale del peptide endotelina, strutturalmente affine ai recettori dell'endotelina A e B (ETA e ETB). Il bosentan riduce sia la resistenza vascolare polmonare che quella sistemica, aumentando così la gittata cardiaca senza incrementare la frequenza cardiaca.

L'ormone peptidico endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori noti, capace di indurre fibrosi, proliferazione cellulare, ipertrofia e rimodellamento del miocardio, nonché di esercitare attività antinfiammatoria. Questi effetti sono mediati dal legame dell'endotelina con i recettori ETA ed ETB, localizzati nell'endotelio e nelle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni. I livelli di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumentano in alcune patologie cardiovascolari e del tessuto connettivo, inclusa l'ipertensione arteriosa polmonare (HAP), la sclerodermia, l'insufficienza cardiaca acuta e cronica, l'ischemia miocardica, l'ipertensione sistemica e l'aterosclerosi, suggerendo un coinvolgimento dell'ET-1 nella patogenesi e nello sviluppo di queste malattie. Nell'HAP e nell'insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo recettoriale all'endotelina (ET), l'aumento della concentrazione di ET-1 è fortemente correlato alla gravità e alla prognosi di queste condizioni.

Il bosentan compete con l'ET-1 e altri peptidi dell'endotelina per il legame ai recettori ETA ed ETB, mostrando una maggiore affinità per i recettori ETA (Ki pari a 4,1–43 nM) rispetto ai recettori ETB (Ki pari a 38–730 nM). Il bosentan blocca in modo specifico i recettori dell'endotelina e non si lega ad altri recettori.

Efficacia

Modelli animali

Negli animali con ipertensione polmonare, la somministrazione orale prolungata di bosentan riduce la resistenza vascolare polmonare, l'ipertrofia polmonare e l'ipertrofia del ventricolo destro. In un modello animale di fibrosi polmonare, il bosentan riduce il deposito di collagene nei polmoni.

Efficacia in pazienti adulti con HAP

Il trattamento con bosentan (62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, seguito da 125 mg due volte al giorno) ha determinato un significativo aumento della tolleranza all'esercizio fisico.

Nei pazienti con HAP, il trattamento con bosentan ha determinato un aumento dell'indice cardiaco e una significativa riduzione della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare (PVR) e della pressione media nell'atrio destro.

L'uso di bosentan è stato associato a una riduzione dei sintomi dell'HAP. Le misurazioni della dispnea durante la deambulazione hanno mostrato un miglioramento nei pazienti trattati con bosentan.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del bosentan è stata studiata principalmente in volontari sani. Alcuni dati indicano che l'esposizione sistemica al bosentan nei pazienti adulti con HAP è circa il doppio rispetto a quella osservata nei volontari sani adulti.

Nei volontari sani, la farmacocinetica del bosentan è dipendente dalla dose e dal tempo. La clearance e il volume di distribuzione diminuiscono con l'aumento della dose endovenosa e con il tempo.

Dopo somministrazione orale, l'esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg. Con dosi orali più elevate, l'aumento della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) non è proporzionale alla dose e si raggiunge con velocità inferiore.

Assorbimento

Nei volontari sani, la biodisponibilità assoluta del bosentan è di circa il 50% e non dipende dall'assunzione di cibo. La Cmax viene raggiunta entro 3–5 ore.

Distribuzione

Il bosentan è legato per il 98% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Non penetra nei globuli rossi.

Il volume di distribuzione, pari a circa 18 l, è stato determinato dopo somministrazione endovenosa di una dose da 250 mg.

Metabolismo ed eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa singola da 250 mg, la clearance è di 8,2 l/ora e il tempo di dimezzamento (t½) è di 5,4 ore.

Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione plasmatica del bosentan diminuisce progressivamente fino al 50–65% rispetto a quella osservata dopo una singola dose. Questa riduzione è probabilmente dovuta all'autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3–5 giorni.

Il bosentan viene eliminato attraverso la bile, metabolizzato nel fegato dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, ed escreto principalmente con la bile; meno del 3% della dose orale somministrata viene ritrovato nelle urine.

Il bosentan forma tre metaboliti, di cui uno soltanto è farmacologicamente attivo. Questo metabolito viene principalmente escreto in forma invariata con la bile. Nei pazienti adulti, l'esposizione al metabolita attivo è maggiore rispetto ai volontari sani adulti. Nei pazienti con segni di colestasi, l'esposizione al metabolita attivo può essere aumentata.

Il bosentan è un induttore di CYP2C9 e CYP3A4 e possibilmente di CYP2C19 e della glicoproteina P. Studi in vitro hanno mostrato che il bosentan inibisce l'escrezione epatica dei sali biliari da parte degli epatociti.

Il bosentan non esercita un'inibizione clinicamente significativa sugli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4. Pertanto, è improbabile che il bosentan aumenti le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati da questi isoenzimi.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sulla base dei risultati degli studi, non si prevede che la farmacocinetica del bosentan dipenda dal sesso, dal peso corporeo, dalla razza o dall'età dei pazienti adulti.

Pediatria

Nei bambini, l'AUC corrisponde rispettivamente al 43%, 67% e 75% di quello osservato negli adulti, per pesi corporei di 10–20 kg, 20–40 kg e > 40 kg. La concentrazione plasmatica di bosentan nei bambini raggiunge un plateau a dosi inferiori rispetto agli adulti. Dosi superiori a 2 mg/kg non determinano un aumento dell'AUC nei bambini.

La farmacocinetica del bosentan nei pazienti con insufficienza epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh non è stata studiata, e l'uso di bosentan in questa categoria di pazienti è controindicato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di bosentan nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15–30 ml/min).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare di classe III secondo la classificazione OMS per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi clinici nei pazienti. L'efficacia è stata dimostrata nelle seguenti condizioni:

• ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditaria);
• ipertensione arteriosa polmonare secondaria associata alla sclerodermia senza significativa malattia polmonare interstiziale;
• ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistematico-polmonari congeniti e al sindrome di Eisenmenger.

Un certo miglioramento è stato osservato anche nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe II secondo la classificazione OMS.

Per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in adulti con sclerosi sistemica e con interessamento ulcerativo progressivo degli arti (dita delle mani e dei piedi).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bosentan o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza epatica di grado moderato o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh).

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)] superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

Somministrazione concomitante di ciclosporina A.

Gravidanza.

È controindicato l'uso in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 e CYP3A4.

I dati degli studi di laboratorio indicano anche l'induzione di CYP2C19. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi sarà ridotta quando somministrati contemporaneamente al bosentan. È necessario considerare la possibile riduzione dell'efficacia di medicinali metabolizzati da questi isoenzimi. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di questi medicinali, modificarlo o interrompere la terapia concomitante con bosentan.

Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi può aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedi «chetocanazolo» più avanti). L'effetto degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è stato studiato, pertanto tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Fluconazolo e altri inibitori di CYP2C9 e CYP3A4. La somministrazione concomitante con fluconazolo, che inibisce principalmente CYP2C9 e in misura minore CYP3A4, può portare a un aumento significativo della concentrazione plasmatica del bosentan. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata. Per la stessa ragione, non è raccomandata la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo o ritonavir) e inibitori di CYP2C9 (come voriconazolo) con il bosentan.

Ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan e ciclosporina A (inibitore della calcineurina) è controindicata. Nella combinazione, la concentrazione iniziale di bosentan è risultata circa 30 volte superiore rispetto alla monoterapia con bosentan. A stato stazionario, la concentrazione plasmatica di bosentan era 3-4 volte superiore rispetto al trattamento con bosentan da solo. Il meccanismo probabile di questa interazione è l'inibizione, da parte della ciclosporina, della proteina di trasporto responsabile dell'ingresso del bosentan negli epatociti. La concentrazione ematica della ciclosporina A (substrato di CYP3A4) si riduce di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto all'induzione di CYP3A4 da parte del bosentan.

Tacrolimus, sirolimus. Non ci sono dati sulla somministrazione concomitante di tacrolimus o sirolimus con bosentan. L'uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con bosentan potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di bosentan, analogamente a quanto osservato con ciclosporina A. La somministrazione concomitante di bosentan potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus e sirolimus; pertanto, non è raccomandata la loro somministrazione concomitante. È necessario monitorare attentamente i pazienti che richiedono l'uso combinato di bosentan con tacrolimus e sirolimus, controllando le concentrazioni ematiche di questi farmaci.

Glibenclamide. La somministrazione concomitante con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 5 giorni riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide (substrato di CYP3A4) del 40%, il che potrebbe ridurre significativamente l'effetto ipoglicemizzante. La concentrazione plasmatica di bosentan si riduce anche del 29%. Inoltre, sono stati osservati aumenti della frequenza di elevazione delle transaminasi epatiche in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Entrambi i farmaci, glibenclamide e bosentan, inibiscono il metabolismo degli acidi biliari, il che potrebbe spiegare l'aumento delle transaminasi epatiche. Tale combinazione non deve essere utilizzata. Non ci sono dati sull'interazione con altre sulfoniluree.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno con rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, per 7 giorni riduce la concentrazione plasmatica di bosentan del 58%. Tale riduzione può raggiungere quasi il 90% in singoli casi. Di conseguenza, l'effetto atteso del bosentan è significativamente ridotto quando somministrato concomitantemente con rifampicina. La somministrazione concomitante di bosentan e rifampicina non è raccomandata. I dati sugli altri induttori di CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e erba di San Giovanni) sono insufficienti, ma si prevede che la loro somministrazione concomitante porti a una riduzione dell'effetto sistemico del bosentan. Non si può escludere una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia.

Lopinavir/ritonavir (e altri inibitori della proteasi). La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan di 48 volte rispetto al bosentan da solo. Al nono giorno, la concentrazione plasmatica di bosentan era circa 5 volte superiore rispetto al trattamento con bosentan da solo. Questa interazione è probabilmente dovuta all'inibizione da parte del ritonavir di CYP3A4 e della proteina di trasporto responsabile dell'ingresso del bosentan negli epatociti, riducendo così l'eliminazione del bosentan. È necessario monitorare attentamente la tollerabilità del bosentan quando somministrato concomitantemente con lopinavir/ritonavir o altri inibitori della proteasi.

Dopo 9,5 giorni di somministrazione concomitante, la concentrazione plasmatica di lopinavir e ritonavir è diminuita in misura modesta (circa il 14% e il 17% rispettivamente). È necessario monitorare l'efficacia del trattamento dell'infezione da HIV. Effetti simili sono possibili con l'uso di bosentan con altri inibitori della proteasi.

Altri farmaci antiretrovirali. A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sugli altri agenti antiretrovirali. A causa della marcata epatotossicità del nevirapina, che potrebbe aumentare la tossicità del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.

Contraccettivi ormonali. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una singola dose di contraccettivo orale contenente 1 mg di noretisterone e 35 mcg di etinilestradiolo ha ridotto l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo del 14% e del 31% rispettivamente. Tuttavia, la riduzione dell'effetto contraccettivo di noretisterone ed etinilestradiolo in singole pazienti è stata del 56% e del 66% rispettivamente. Pertanto, l'uso esclusivo di contraccettivi ormonali, indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), non è considerato un metodo contraccettivo affidabile.

Warfarin. La somministrazione concomitante di warfarin con bosentan alla dose di 500 mg due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto la concentrazione plasmatica di S-warfarin (substrato di CYP2C9) e R-warfarin (substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. Durante gli studi clinici di somministrazione concomitante di bosentan con warfarin in pazienti con IPAH non si sono verificate variazioni clinicamente significative del rapporto normalizzato internazionale (INR) né necessità di modificare la dose di warfarin (valore basale rispetto alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza di modifica della dose di warfarin durante lo studio a causa di variazioni dell'INR o effetti indesiderati è stata simile nei pazienti che assumevano bosentan e quelli che assumevano placebo. Quando si utilizza warfarin o analoghi anticoagulanti orali, non è necessario aggiustare la dose all'inizio della somministrazione di bosentan, ma è necessario monitorare l'INR, specialmente all'inizio del trattamento con bosentan e durante il periodo di titolazione.

Simvastatina. La somministrazione concomitante con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per 5 giorni riduce la concentrazione plasmatica di simvastatina (substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo acido beta-idrossi rispettivamente del 34% e del 46%. La concentrazione plasmatica di bosentan non è modificata dalla somministrazione concomitante con simvastatina. È necessario monitorare i livelli di colesterolo e apportare le opportune correzioni del dosaggio.

Chetocanazolo. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 62,5 mg due volte al giorno con chetocanazolo, un potente inibitore di CYP3A4, aumenta la concentrazione plasmatica di bosentan di circa 2 volte. Non è necessario aggiustare la dose di bosentan. Un aumento simile della concentrazione plasmatica di bosentan è previsto con l'uso di altri potenti inibitori di CYP3A4 (itraconazolo, ritonavir). Tuttavia, quando combinato con un inibitore di CYP3A4 in pazienti con ridotto metabolismo di CYP2C9, esiste il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di bosentan, che potrebbe portare a effetti indesiderati potenzialmente pericolosi.

Epoprostenolo. Dati limitati di uno studio in cui 10 bambini hanno ricevuto la combinazione di bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo una o più dosi, i valori di Cmax e AUC di bosentan sono risultati simili nei pazienti che ricevevano o meno infusione continua di epoprostenolo.

Sildenafil. La somministrazione concomitante di bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno (stato stazionario) con sildenafil alla dose di 80 mg tre volte al giorno (stato stazionario) per 6 giorni in volontari sani ha portato a una riduzione dell'AUC di sildenafil del 63% e a un aumento dell'AUC di bosentan del 50%. Pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Tadalafil: bosentan (125 mg due volte al giorno) riduce l'esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la Cmax del 27% dopo somministrazione ripetuta concomitante. Tadalafil non influenza l'esposizione (AUC e Cmax) di bosentan o dei suoi metaboliti.

Digossina. Con la somministrazione concomitante per 7 giorni di bosentan alla dose di 500 mg due volte al giorno con digossina, l'AUC, la Cmax e la Cmin di digossina si riducono rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere legato all'induzione della glicoproteina P. Questa interazione non ha rilevanza clinica.

Pazienti pediatrici

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche d'uso.

L'efficacia del bosentan non è stata dimostrata nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP) grave. Si dovrebbe considerare il passaggio a una terapia raccomandata per la fase avanzata della malattia (ad esempio epoprostenolo) se lo stato clinico peggiora.

Il rapporto beneficio/rischio dell'uso del bosentan non è stato stabilito nei pazienti con IAP di classe funzionale I secondo la classificazione dell'OMS.

Il trattamento deve essere iniziato solo quando la pressione arteriosa sistolica media è superiore a 85 mmHg.

Non è stato stabilito l'effetto del bosentan sulla guarigione delle ulcere digitali.

Funzionalità epatica

L'aumento dei livelli delle aminotransferasi epatiche (AST e/o ALT) associato al bosentan è dipendente dalla dose. Le alterazioni dei livelli degli enzimi epatici si verificano generalmente entro le prime 26 settimane di trattamento, ma possono manifestarsi anche successivamente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tale aumento dei livelli degli enzimi epatici può essere parzialmente attribuito all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti, ma altri meccanismi non completamente chiariti sono probabilmente coinvolti nello sviluppo del danno epatico. Non può essere esclusa la possibilità di accumulo del bosentan negli epatociti, che porta a citolisi con potenziale danno epatico grave, o la presenza di un meccanismo immunologico. Il rischio di alterazione della funzionalità epatica può aumentare anche con l'uso concomitante di farmaci che sono inibitori della pompa di efflusso dei sali biliari, come rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), sebbene i dati disponibili siano limitati.

I livelli delle aminotransferasi epatiche devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni mese per tutta la durata della terapia. Inoltre, i livelli delle aminotransferasi epatiche devono essere misurati entro 2 settimane da qualsiasi aumento della dose del farmaco.

Raccomandazioni in caso di aumento dei livelli di ALT/AST

Livelli di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio

3 e ≤ 5 × LSN Il risultato deve essere confermato con un test ripetuto per gli enzimi epatici; in caso di conferma, si deve prendere una decisione individuale se continuare il trattamento con il farmaco, eventualmente a una dose inferiore, o interromperlo (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Il monitoraggio dei livelli delle aminotransferasi deve proseguire almeno ogni 2 settimane. Se i livelli delle aminotransferasi tornano ai valori precedenti al trattamento, si deve considerare la possibilità di continuare o riprendere il trattamento con il farmaco secondo le condizioni descritte più avanti.

5 e ≤ 8 × LSN Il risultato deve essere confermato con un test ripetuto per gli enzimi epatici; in caso di conferma, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e il monitoraggio dei livelli delle aminotransferasi deve proseguire almeno ogni 2 settimane. Se i livelli delle aminotransferasi tornano ai valori precedenti al trattamento, si deve considerare la possibilità di riprendere il trattamento con il farmaco secondo le condizioni descritte più avanti.

8 × LSN Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e non si deve considerare la possibilità di riprenderlo.

In caso di comparsa di sintomi clinici associati a danno epatico, come nausea, vomito, aumento della temperatura corporea, dolore addominale, ittero, sonnolenza patologica o stanchezza eccessiva, sintomi simil-influenzali (artralgia, mialgia, aumento della temperatura corporea) – il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e non si deve considerare la possibilità di riprenderlo.

Ripresa del trattamento con il farmaco

La ripresa del trattamento con il farmaco deve essere considerata solo se il beneficio potenziale supera i rischi potenziali e se i livelli delle aminotransferasi epatiche sono tornati ai valori precedenti al trattamento. Si raccomanda la consulenza di un epatologo. La ripresa del trattamento deve avvenire secondo le raccomandazioni del paragrafo «Posologia e modo di somministrazione». Il controllo dei livelli delle aminotransferasi deve essere effettuato 3 giorni dopo la ripresa del trattamento con il farmaco, poi nelle successive 2 settimane e successivamente secondo le raccomandazioni sopra indicate.

Concentrazione di emoglobina

È stato osservato un effetto del bosentan sulla riduzione della concentrazione di emoglobina nel sangue totale. Negli studi controllati con placebo, la riduzione dell'emoglobina non è risultata progressiva e si è stabilizzata dopo le prime 4-12 settimane di terapia. Si raccomanda il controllo di questo parametro prima dell'inizio del trattamento, mensilmente per i primi 4 mesi e successivamente ogni 3 mesi. Se si osserva una riduzione clinicamente significativa dell'emoglobina, si deve effettuare un ulteriore esame del paziente per determinare la causa e la necessità di un trattamento specifico. Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di eritrociti.

Donne in età fertile

Considerando che il bosentan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, il rischio di peggioramento dell'IAP in caso di gravidanza e gli effetti teratogeni osservati negli animali:

• Il trattamento con bosentan in donne in età fertile può essere iniziato solo se utilizzano metodi contraccettivi affidabili e se un test di gravidanza effettuato prima dell'inizio del trattamento risulta negativo;
• i contraccettivi ormonali non possono essere utilizzati come unico metodo contraccettivo durante il trattamento con bosentan;
• si raccomanda un test mensile per la gravidanza durante il trattamento al fine di rilevare precocemente una gravidanza.

Malattia veno-occlusiva polmonare

In pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare sono stati riportati casi di edema polmonare durante l'assunzione concomitante di vasodilatatori (principalmente prostacicline). Si deve considerare la possibilità di una malattia concomitante oblitterante in caso di comparsa di segni di edema polmonare durante il trattamento con bosentan in pazienti con IAP. Sono stati riportati casi rari di edema polmonare in pazienti che avevano precedentemente assunto bosentan e nei quali si sospettava una diagnosi di malattia veno-occlusiva polmonare.

IAP in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra concomitante

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con IAP e disfunzione ventricolare sinistra concomitante. Tuttavia, 1611 pazienti (804 dei quali assumevano bosentan e 807 placebo) con insufficienza cardiaca cronica (ICC) grave sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni in uno studio controllato con placebo. Questo studio ha mostrato un aumento del numero di ricoveri ospedalieri per ICC durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuto a ritenzione idrica. In questo studio, la ritenzione idrica era associata a un aumento iniziale del peso corporeo, riduzione della concentrazione di emoglobina e aumento della frequenza di edema alle gambe. Alla fine dello studio, non è stata osservata alcuna differenza né nel ricovero totale dovuto a insufficienza cardiaca né nella mortalità tra i pazienti trattati con bosentan o con placebo. Si raccomanda di esaminare i pazienti per segni di ritenzione idrica (ad esempio aumento del peso corporeo), specialmente se soffrono contemporaneamente di grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra. In caso di comparsa di tali segni, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentarne la dose se il paziente assume già diuretici. Prima di iniziare il trattamento con bosentan, si deve considerare il trattamento con diuretici nei pazienti con segni di ritenzione idrica.

IAP associata all'infezione da HIV

L'esperienza clinica con l'uso del bosentan in pazienti con IAP associata all'infezione da HIV che assumono farmaci antiretrovirali è limitata. Studi sull'interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in volontari sani hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica del bosentan con livelli massimi durante i primi 4 giorni di trattamento. Quando si prescrive bosentan a pazienti che assumono inibitori della proteasi, è necessario monitorare attentamente la tollerabilità del bosentan, specialmente all'inizio del trattamento, considerando il rischio di ipotensione arteriosa, e controllare la funzionalità epatica. Non può essere escluso un rischio aumentato di tossicità epatica ed effetti ematologici indesiderati con l'uso concomitante di bosentan e farmaci antiretrovirali. È necessario monitorare l'efficacia della terapia anti-HIV, poiché l'induzione del CYP450 indotta dal bosentan in seguito all'interazione con farmaci antiretrovirali potrebbe influenzare l'efficacia della terapia antiretrovirale.

IAP secondaria a malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)

Durante lo studio è stata osservata un'aumentata ventilazione minuta e una riduzione della saturazione di ossigeno. L'effetto indesiderato più comune è stata la dispnea, che è scomparsa dopo l'interruzione del trattamento con bosentan.

Uso con altri medicinali

L'uso concomitante di bosentan con ciclosporina A è controindicato. L'uso concomitante di bosentan con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario evitare l'uso concomitante di bosentan con un inibitore del CYP3A4 e un inibitore del CYP2C9.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Gli studi effettuati sugli animali indicano tossicità riproduttiva (teratogenica ed embriotossica). Non esistono dati affidabili sull'uso del bosentan in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l'uomo non è ancora stato stabilito. Il bosentan è controindicato durante la gravidanza.

Uso in donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento con il farmaco, le donne in età fertile devono essere informate dell'assenza di gravidanza e devono ricevere raccomandazioni su metodi contraccettivi affidabili. Le pazienti trattate con il farmaco devono essere informate che, a causa di possibili interazioni farmacocinetiche, il bosentan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (inclusi quelli orali, per iniezione, sotto forma di impianti o cerotti transdermici) come unico metodo contraccettivo; deve essere utilizzato un metodo contraccettivo aggiuntivo o alternativo affidabile. In caso di dubbi sull'uso individuale di contraccettivi da parte della paziente, si raccomanda la consulenza di un ginecologo. Considerando la possibile inefficacia della contraccezione ormonale durante il trattamento con bosentan e il rischio di aggravamento dell'IAP durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare un test mensile per la gravidanza durante il trattamento con bosentan per garantire un rilevamento precoce della gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il bosentan passi nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con il farmaco non è raccomandato l'allattamento al seno.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno dimostrato effetti testicolari. In uno studio sull'effetto del bosentan sulla funzione testicolare in pazienti maschi con IAP, in 8 su 24 pazienti è stata osservata una riduzione della concentrazione degli spermatozoi rispetto al livello iniziale di almeno il 42%, dopo 3 o 6 mesi di trattamento con bosentan. Pertanto, non può essere escluso che il bosentan abbia un effetto negativo sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini di sesso maschile non può essere escluso un effetto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, l'assunzione di bosentan può causare ipotensione arteriosa con sintomi di vertigini o perdita di coscienza, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Posologia

IPAH

La terapia deve essere iniziata e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell’IPAH.

Adulti

Nei pazienti adulti, il trattamento con bosentan deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg 2 volte al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 125 mg 2 volte al giorno. Queste raccomandazioni si applicano anche alla ripresa del trattamento dopo un’interruzione.

In caso di peggioramento clinico (ad esempio riduzione della distanza percorsa nel test del cammino dei 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai risultati precedenti), nonostante un trattamento con bosentan di almeno 8 settimane (dose target per almeno 4 settimane), si deve considerare un trattamento alternativo. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 8 settimane di trattamento con bosentan possono rispondere positivamente dopo ulteriori 4-8 settimane di trattamento.

In caso di peggioramento clinico tardivo nonostante il trattamento con bosentan (dopo diversi mesi di terapia), il trattamento deve essere rivalutato. Alcuni pazienti non rispondono bene alla dose di 125 mg di bosentan 2 volte al giorno, ma la loro tolleranza allo sforzo fisico può migliorare aumentando la dose a 250 mg 2 volte al giorno. In questi casi, è necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio di tale utilizzo, considerando che la epatotossicità è dose-dipendente.

L’esperienza relativa all’interruzione improvvisa del bosentan nei pazienti con IPAH è limitata. Non sono stati osservati segni di effetto rebound. Tuttavia, per evitare un peggioramento clinico dovuto al potenziale effetto rebound, la dose deve essere ridotta gradualmente (ridurre la dose della metà nell’arco di 3-7 giorni). Si raccomanda un monitoraggio intensivo del paziente durante il periodo di sospensione.

L’interruzione del trattamento con bosentan deve essere effettuata gradualmente, contemporaneamente all’introduzione di una terapia alternativa.

Sclerosi sistemica con ulcere progressive agli arti (dita delle mani e dei piedi)

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica.

Adulti

Il trattamento con bosentan deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg 2 volte al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 125 mg 2 volte al giorno. Queste raccomandazioni si applicano anche alla ripresa del trattamento dopo un’interruzione.

L’esperienza clinica controllata in pazienti con questi sintomi è limitata a 6 mesi.

È necessario valutare continuamente la risposta del paziente al trattamento e la necessità di proseguire la terapia, effettuando una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio del farmaco, considerando l’impatto della dose sulla epatotossicità.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di bosentan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti sottoposti a dialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte per via orale al mattino e alla sera, indipendentemente dai pasti, con acqua.

Bambini.

Ipertensione arteriosa polmonare

I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici indicano che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni con ipertensione arteriosa polmonare sono mediamente più basse rispetto a quelle nei pazienti adulti e non aumentano con dosi superiori a 2 mg/kg di peso corporeo o con un aumento della frequenza di somministrazione da 2 a 3 volte al giorno (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Si ritiene che un aumento della dose o della frequenza di somministrazione non porti a un ulteriore beneficio clinico.

Alla luce dei risultati degli studi di farmacocinetica con l’uso del farmaco in bambini a partire da 1 anno di età, si raccomanda una dose iniziale e di mantenimento di 2 mg/kg due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Nei neonati con ipertensione arteriosa polmonare persistente del neonato, non è stato osservato alcun vantaggio nell’uso del bosentan rispetto al trattamento standard. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Questa forma farmaceutica non è indicata nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Sclerosi sistemica con ulcere attive alle dita

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull’uso di bosentan in bambini affetti da sclerodermia sistemica.

Sovradosaggio.

Bosentan è stato somministrato come dose singola fino a 2400 mg a volontari sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti con altre patologie diverse dall’ipertensione polmonare. L’effetto indesiderato più comune è stato il mal di testa di intensità da lieve a moderata.

Un grave sovradosaggio può causare una marcata ipotensione arteriosa, richiedendo un supporto attivo del sistema cardiovascolare. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio con 10000 mg di bosentan in un paziente adolescente di sesso maschile. Sono stati osservati i seguenti sintomi: nausea, vomito, capogiri, sudorazione eccessiva e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro 24 ore con un supporto pressorio. Bosentan non è eliminato mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Negli studi condotti per diverse indicazioni terapeutiche, complessivamente 2486 pazienti hanno ricevuto bosentan in dosi giornaliere comprese tra 100 mg e 2000 mg e 1838 pazienti hanno ricevuto placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Gli effetti indesiderati si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti trattati con bosentan, con una frequenza almeno dello 0,5% superiore rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (11,5%), edema/ritenzione idrica (13,2%), alterazioni della funzionalità epatica (10,9%) e anemia/diminuzione dell'emoglobina (9,9%).

Il trattamento con bosentan è stato associato ad un aumento dose-dipendente dei livelli di aminotransferasi epatiche e ad una riduzione della concentrazione di emoglobina.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi e dopo l'interruzione del bosentan sono stati classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100, < 1/10); non frequenti (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10 000, < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

1 Dati ottenuti dopo la cessazione dell'assunzione del medicinale; la frequenza è stata determinata sulla base di modellizzazione statistica dei dati degli studi clinici controllati con placebo.

2 Reazioni di ipersensibilità sono state osservate nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo.

3 Cefalea è stata riportata nel 11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo.

4 Questi tipi di reazioni possono anche essere correlati alla malattia di base.

5 Edema o ritenzione idrica sono stati riportati nel 13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo.

Durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi isolati di cirrosi epatica dopo un trattamento prolungato con bosentan in pazienti con numerose patologie concomitanti e in terapia con farmaci. Sono stati inoltre riportati casi rari di insufficienza epatica. Pertanto, durante il trattamento con bosentan è necessario effettuare un monitoraggio mensile della funzionalità epatica.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

n. 15: 15 compresse in blister; 1 blister in una confezione di cartone;

n. 30: 15 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone;

n. 100: 100 compresse in flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India.