Ранекса® 500

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РАНЕКСА® 500/РАНЕКСА® 1000 (RANEXA® 500/RANEXA® 1000)

Состав:

действующее вещество: ranolazine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ранолазина 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, стеарат магния, натрия гидроксид, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), воск карнаубский;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ранолазина 1000 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, стеарат магния, натрия гидроксид, триацетин глицерина, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 500 мг: светло-оранжевые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «500» с одной стороны, другая сторона гладкая;
• таблетки по 1000 мг: бледно-желтые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «1000» с одной стороны, другая сторона гладкая.

Фармакотерапевтическая группа. Другие кардиологические средства. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Механизм действия ранолазина в значительной мере остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие за счет подавления позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет снижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это уменьшение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства подавления позднего натриевого тока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено во время открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых имеется мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие.

Влияние на гемодинамику.

Проведенные клинические исследования показали, что у пациентов, принимавших ранолазин как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось незначительное снижение средней частоты сердечных сокращений (< 2 удара/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ).

У пациентов, принимавших препарат Ранекса®, наблюдалось удлинение интервала QTс, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (примерно на 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом подавления быстрого ректифицирующего калиевого тока, что удлиняет потенциал действия желудочков, а также подавления позднего натриевого тока, что сокращает потенциал действия желудочков. Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричи) после применения доз 500 и 750 мг дважды в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.

По результатам большого исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОАС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента S-T), не было выявлено различий между лекарственным средством Ранекса® и плацебо по риску смертности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составлял 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составлял 0,87) или частоте возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %).

В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение лекарственным средством Ранекса®, в рамках 7-дневного холтеровского мониторирования не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших лекарственное средство Ранекса®, была отмечена статистически значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с теми, кто получал плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %).

Клиническая эффективность и безопасность.

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность лекарственного средства Ранекса® при его применении как монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии.

В ходе ключевого исследования CARISA лекарственное средство Ранекса® добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23 % женщин) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 недель лекарственное средство Ранекса® по 750 мг дважды в сутки, по 1000 мг дважды в сутки или плацебо. Лекарственное средство Ранекса® показало эффективность, превышающую эффективность плацебо, по увеличению времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, использовавшихся как дополнительная терапия. Однако не было отмечено различий в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p ≤ 0,03).

При применении лекарственного средства Ранекса® значительно снизилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развивалась, и не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкой отмены лекарственного средства. Улучшение по продолжительности переносимых нагрузок у женщин составило около 33 % от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при применении дозы 1000 мг дважды в сутки. Однако как у мужчин, так и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. В связи с дозозависимостью побочных эффектов и схожей эффективностью при назначении доз 750 и 1000 мг дважды в сутки рекомендованная максимальная доза составляет 750 мг дважды в сутки.

В ходе второго исследования ERICA лекарственное средство Ранекса® было добавлено к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, принимавшие лекарственное средство Ранекса® в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем — в дозе 1000 мг дважды в сутки или плацебо в течение 6 недель в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты пролонгированного действия. При применении лекарственного средства Ранекса® было достигнуто статистически значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина снизилось примерно на 1 единицу в неделю.

В исследовании MARISA — основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы — ранолазин применяли как монотерапию. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие лекарственное средство Ранекса® в дозе 500 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки, 1500 мг дважды в сутки и плацебо: каждый из препаратов в течение 1 недели по перекрестной схеме. Лекарственное средство Ранекса® продемонстрировало статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по увеличению времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза–эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трех дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг дважды в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг дважды в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приема дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг дважды в сутки была исключена из дальнейшего исследования.

По результатам большого исследования с жесткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОАС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента S-T), не было выявлено различий между лекарственным средством Ранекса® и плацебо по риску смертности от всех причин (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составляло 0,99), внезапной смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составляло 0,87) или частоте возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для пациентов со стенокардией показал статистически значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо.

В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов сделать невозможно.

В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг дважды в сутки. В первичной составной конечной точке (время до первого признака реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), соотношение рисков 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск смерти от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЭ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно); кроме этого, наблюдалось значительное увеличение смертности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокинетика.

После перорального применения Ранекса® максимальная концентрация (Сmax) ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток.

Всасывание.

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие лекарственного средства Ранекса® усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax составляла в среднем приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства по 500 мг дважды в сутки. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение.

Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 180 л.

Выведение.

Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом [14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определялось в моче и 25 % в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при ее повышении. Период полувыведения составляет приблизительно 2–3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет приблизительно 7 часов за счет ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация.

Ранолазин подвергается быстрому и масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг [14C]-ранолазина приблизительно 13 % радиоактивности обнаруживается в плазме.

Было выявлено большое количество метаболитов в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей со сниженной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составляла 25 %.

Особые группы пациентов.

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц.

Влияние пола.

Пол не оказывает клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста.

Только возраст не оказывает клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина вследствие возрастного снижения функции почек.

Масса тела.

У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

ХСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность.

Проведенные исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у исследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетику ранолазина оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Данные по применению ранолазина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT.

Дети.

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались.

Доклинические данные по безопасности.

Побочные реакции на применение ранолазина, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но выявленные у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, приблизительно в 3 раза превышающей предлагаемую максимальную клиническую дозу.

Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не отмечено никакого влияния на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м²/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м²/сут) у крыс не наблюдалось никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимально рекомендованной дозы для человека, равной 2 г/м², и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.

У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, приводившее к повышению показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.

Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, превышающем в 2 раза ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки превышала в 7,5 раза показатели, полученные у людей, наблюдалось снижение массы плода и ослабление процесса оссификации. Когда экспозиция у кормящих самок превышала в 1,3 раза ожидаемый уровень у людей, постнатальной смертности потомства не было зафиксировано, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано проникновение ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение стабильной стенокардии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе «Состав».
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
• Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
• Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин.

Ингибиторы CYP3A4 или P-gp.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме. С повышением его концентрации в плазме может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). При лечении ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сильным ингибитором CYP3A4 также является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает дозозависимые средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Пациентам, получающим дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательное и осторожное подбор дозы препарата Ранекса®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата Ранекса® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме в 2,2 раза. Пациентам, получающим ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы препарата Ранекса®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индукторы CYP3A4.

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает значения равновесных концентраций ранолазина примерно до 95 %. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса® во время применения индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6.

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме. Сильный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг один раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг два раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг два раза в сутки одновременное применение сильного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства.

Ранолазин является ингибитором P-gp со средней и высокой активностью, а также слабым ингибитором CYP3A4 и, следовательно, может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме. Также может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.

При назначении препарата Ранекса® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку Ранекса® может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение Ранекса® по 750 мг два раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона, флекаинида; в меньшей степени — трициклических антидепрессантов и нейролептиков), в результате чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал в отношении ингибирования CYP2В6 не оценивался. При одновременном применении Ранекса® с субстратами CYP2В6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин.

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса®, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса®.

Симвастатин.

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение препарата Ранекса® по 1000 мг два раза в сутки повышает концентрацию в плазме лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших препарат Ранекса® и симвастатин. Для пациентов, принимающих препарат Ранекса® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Аторвастатин.

Прием препарата Ранекса® по 1000 мг дважды в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35 %. При приеме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3А4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус.

Применение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению его концентраций в плазме. При назначении препарата Ранекса® пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимуса в плазме и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые транспортером органических катионов-2 (OCT2). При применении препарата Ранекса® в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки пациентам с сахарным диабетом типа 2 концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут изменяться в аналогичной степени.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях:

• одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• печеночная недостаточность легкой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»);
• почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);
• пожилые пациенты (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);
• пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);
• ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

У пациентов, имеющих несколько вышеуказанных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможны побочные реакции, зависящие от дозы. При применении лекарственного средства Ранекса® у пациентов с сочетанием нескольких вышеуказанных факторов следует проводить частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости — снизить дозу ранолазина или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящего к увеличению частоты побочных реакций у вышеуказанных групп, повышается у пациентов со сниженной активностью CYP2D6 (пациенты с замедленным метаболизмом) по сравнению с пациентами с высокой активностью CYP2D6 (пациенты с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для пациентов со сниженной активностью CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Пациентам, у которых определен (например, путем генотипирования) или известен интенсивный статус метаболизма CYP2D6, Ранекса® можно применять с осторожностью при наличии у пациента сочетания нескольких вышеуказанных факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Блокирование IKr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации препарата в плазме может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно соответствует увеличению от 2 до 7 мс в диапазоне концентраций ранолазина в плазме при назначении его в дозе от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с анамнезом врожденного синдрома удлинения интервала QT, с семейным анамнезом удлинения интервала QT или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTс (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности препарата. Лекарственное средство Ранекса® не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Почечная функция снижается с возрастом, и поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Лактоза.

Ранекса® 1000 содержит лактозу. Препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.

Натрий.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении ранолазина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат Ранекса® не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили никакого вредного влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования влияния Ранексы® на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились. Ранекса® может вызывать головокружение, нечеткость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза препарата Ранекса® составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели при необходимости доза может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая максимальная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у пациента наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например, головокружение, тошнота, рвота), дозу препарата Ранекса® можно снизить (титрование). Лечение прекращают, если побочные реакции не исчезают после снижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-глюкопротеина.

Требуется тщательный подбор дозы пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторами P-гп (например, верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой печеночной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Подбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). У пожилых пациентов действие ранолазина может усиливаться из-за возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Низкая масса тела.

Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы у пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Подбор дозы должен проводиться с осторожностью у пациентов с ХСН умеренной или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Таблетки пролонгированного действия Ранекса® следует глотать целиком, не измельчая, не разламывая и не разжевывая. Препарат можно принимать с пищей или натощак.

Дети.

Применение препарата Ранекса® детям (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

При изучении переносимости повышенных доз препарата, применяемого перорально пациентами с стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты возрастала в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо указанных побочных явлений, отмечались диплопия, заторможенность и потеря сознания. При передозировке необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентом; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку около 62 % ранолазина связывается с белками плазмы, полное выведение при гемодиализе маловероятно.

В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях преднамеренной передозировки препаратом Ранекса®, применяемым отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, которые имели летальный исход.

Побочные реакции.

Побочные реакции у пациентов, принимающих лекарственное средство Ранекса®, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях получены в рамках клинических исследований фазы III, в которых приняли участие 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию лекарственным средством Ранекса®.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам органов, классам органов и абсолютной частоте. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения, нарушения зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, гипотензия.

Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпистаксис).

Редко: ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, рвота, тошнота.

Нечасто: боли в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в желудке.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корригированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным в ходе исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценка пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердила, что эти состояния не были связаны с клинически значимыми увеличениями частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты возникновения побочных явлений наблюдалось у пациентов, принимавших ранолазин в ходе исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в день или плацебо в течение 70 недель. В ходе этого исследования чаще сообщалось о хронической сердечной недостаточности в группе, принимавшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки возникали чаще у пациентов, принимавших 1000 мг ранолазина дважды в день, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом, побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожи с теми, что наблюдались в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (< 75 лет) при применении препарата Ранекса® (плацебо-скорректированная частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %).

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %).

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с аналогичными реакциями у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у пациентов с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %).

Лабораторные показатели.

У здоровых добровольцев и у пациентов, принимавших препарат Ранекса®, отмечалось незначительное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследования функции почек у здоровых добровольцев показали снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соответствует ингибированию канальцевой секреции креатинина в почках.

Сообщение о возможных побочных реакциях.

Сообщение о возможных побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является очень важным. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Работники здравоохранения призываются сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 5 лет.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке; по 15 или 20 таблеток в блистере, по 4 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Menarini-von Heyden GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Германия.

Заявитель.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Местонахождение заявителя.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Люксембург, Люксембург.