Ranexa® 500

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RANEXA® 500/RANEXA® 1000 (RANEXA® 500/RANEXA® 1000)

Composizione:

Principio attivo: ranolazina;

1 compressa rivestita con film contiene ranolazina 500 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, copolimero dell'acido metacrilico e dell'etilacrilato (1:1), idrossipropilmetilcellulosa, stearato di magnesio, idrossido di sodio, polietilenglicole 3350, alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), cera carnauba;

1 compressa rivestita con film contiene ranolazina 1000 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, copolimero dell'acido metacrilico e dell'etilacrilato (1:1), idrossipropilmetilcellulosa, stearato di magnesio, idrossido di sodio, triacetina, monoidrato di lattosio, polietilenglicole 3350, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse da 500 mg: di colore arancione chiaro, rivestite con film, di forma ovale con facce bombate, incise con la scritta «500» su un lato, l'altro lato liscio;
• compresse da 1000 mg: di colore giallo pallido, rivestite con film, di forma ovale con facce bombate, incise con la scritta «1000» su un lato, l'altro lato liscio.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti cardiologici. Ranolazina.

Codice ATC C01EB18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione del ranolazina è in larga misura sconosciuto. Il ranolazina può esercitare un certo effetto antianginoso inibendo il flusso tardivo di ioni sodio nelle cellule del miocardio. Ciò riduce l'accumulo intracellulare di sodio e, di conseguenza, riduce l'eccesso di ioni calcio intracellulari. Il ranolazina, riducendo il flusso tardivo di ioni sodio, diminuisce il disequilibrio ionico intracellulare durante l'ischemia. Questa riduzione dell'eccesso di calcio intracellulare favorisce il rilassamento del miocardio e quindi riduce la tensione diastolica del ventricolo sinistro. Le evidenze cliniche dell'inibizione del flusso tardivo di sodio da parte del ranolazina si sono manifestate con un significativo accorciamento dell'intervallo QTc e un miglioramento del rilassamento diastolico, osservati durante uno studio aperto coinvolgente 5 pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT (pazienti con sindrome LQT3, portatori della mutazione genica SCN5A ΔKPQ). Questi effetti del farmaco non dipendono da variazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o da una vasodilatazione.

Attività farmacodinamica.

Effetto sull'emodinamica.

Studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti trattati con ranolazina, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci antianginosi, si è osservata una riduzione media della frequenza cardiaca (< 2 battiti/min) e della pressione arteriosa sistolica media (< 3 mmHg).

Effetti osservati all'elettrocardiogramma (ECG).

Nei pazienti trattati con il medicinale Ranexa®, si è osservato un prolungamento dell'intervallo QTc dose-dipendente e concentrazione-dipendente nel plasma (circa 6 ms con 1000 mg due volte al giorno), una riduzione dell'ampiezza dell'onda T e, in alcuni casi, onde T bifasiche. Si ritiene che questo effetto del ranolazina sulle caratteristiche dell'ECG sia dovuto all'inibizione del flusso potassico rettificante rapido, che prolunga il potenziale d'azione ventricolare, e all'inibizione del flusso tardivo di sodio, che accorcia il potenziale d'azione ventricolare. Un'analisi di popolazione dei dati combinati ottenuti da 1308 pazienti e volontari sani ha mostrato un prolungamento medio dell'intervallo QTc rispetto al valore basale di 2,4 ms per ogni 1000 ng/ml di ranolazina nel plasma. Questo valore corrisponde ai dati ottenuti negli studi clinici di riferimento, secondo cui le variazioni medie di QTcF rispetto al valore iniziale (corretto secondo la formula di Fridericia) dopo somministrazione di dosi di 500 e 750 mg due volte al giorno erano rispettivamente di 1,9 e 4,9 ms. La pendenza della retta era più elevata nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa.

In base ai risultati di un ampio studio (MERLIN-TIMI 36) condotto su 6560 pazienti con sindrome coronarica acuta (angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del segmento ST), non sono state osservate differenze tra il medicinale Ranexa® e il placebo riguardo al rischio di mortalità per tutte le cause (il rischio relativo con ranolazina rispetto al placebo era 0,99), morte cardiaca improvvisa (il rischio relativo con ranolazina rispetto al placebo era 0,87) o frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0 % contro 3,1 %).

Nello studio MERLIN-TIMI 36, su 3162 pazienti trattati con il medicinale Ranexa® sottoposti a monitoraggio Holter per 7 giorni, non sono stati osservati effetti proaritmici. Nei pazienti trattati con il medicinale Ranexa® si è osservata una frequenza significativamente inferiore di aritmie rispetto ai pazienti trattati con placebo (80 % contro 87 %), inclusa la tachicardia ventricolare ≥ 8 battiti (5 % contro 8 %).

Efficacia e sicurezza clinica.

Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza del medicinale Ranexa® quando utilizzato come monoterapia nell'angina cronica, nonché quando utilizzato in caso di risposta clinica insufficiente ad altri farmaci indicati per il trattamento dell'angina.

Nello studio chiave CARISA, il medicinale Ranexa® è stato aggiunto alla terapia con atenololo 50 mg una volta al giorno, o amlodipina 5 mg una volta al giorno, o diltiazem 180 mg una volta al giorno. 823 pazienti (23 % donne) sono stati randomizzati in gruppi che hanno ricevuto il medicinale Ranexa® a 750 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno o placebo per 12 settimane. Il medicinale Ranexa® ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel prolungare il tempo di tolleranza allo sforzo fisico durante le 12 settimane di trattamento con entrambe le dosi studiate, utilizzate come terapia aggiuntiva. Tuttavia, non è stata osservata differenza nella durata dello sforzo tollerato tra le due dosi (24 secondi rispetto al placebo; p ≤ 0,03).

Con l'uso del medicinale Ranexa® si è osservata una significativa riduzione del numero di attacchi anginosi settimanali e del bisogno di nitroglicerina a breve durata d'azione rispetto al placebo. Non si è sviluppata tolleranza al ranolazina durante il trattamento e non si è osservato un aumento della frequenza degli attacchi anginosi dopo l'interruzione brusca del farmaco. Il miglioramento della tolleranza allo sforzo nelle donne è stato circa il 33 % di quello osservato negli uomini alla dose di 1000 mg due volte al giorno. Tuttavia, sia negli uomini che nelle donne si è osservata una riduzione simile della frequenza degli attacchi anginosi e dell'uso di nitroglicerina. Considerando la dipendenza dagli effetti collaterali dalla dose e l'efficacia simile con le dosi di 750 e 1000 mg due volte al giorno, la dose massima raccomandata è di 750 mg due volte al giorno.

Nello studio secondario ERICA, il medicinale Ranexa® è stato aggiunto al trattamento con amlodipina 10 mg una volta al giorno (dose massima raccomandata). 565 pazienti sono stati randomizzati in gruppi che hanno assunto il medicinale Ranexa® alla dose iniziale di 500 mg due volte al giorno o placebo per 1 settimana, seguiti da 1000 mg due volte al giorno o placebo per 6 settimane, in aggiunta al trattamento concomitante con amlodipina 10 mg una volta al giorno. Inoltre, il 45 % della popolazione studiata assumeva anche nitrati a lunga durata d'azione. Con l'uso del medicinale Ranexa® si è ottenuta una riduzione significativa del numero di attacchi anginosi settimanali (p = 0,028) e del bisogno di nitroglicerina a breve durata d'azione (p = 0,014) rispetto al placebo. Sia il numero medio di attacchi anginosi che il numero di compresse di nitroglicerina assunte si sono ridotti di circa un'unità alla settimana.

Nello studio MARISA, studio principale dedicato alla determinazione della dose ottimale, il ranolazina è stato utilizzato come monoterapia. 191 pazienti sono stati randomizzati in gruppi che hanno ricevuto il medicinale Ranexa® a 500 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno, 1500 mg due volte al giorno o placebo, ciascuno per una settimana secondo uno schema incrociato. Il medicinale Ranexa® ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo nel prolungare il tempo di tolleranza allo sforzo fisico, il tempo fino all'attacco anginoso e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm per tutte le dosi studiate; è stata osservata una relazione dose-risposta. Rispetto al placebo, l'aumento della durata dello sforzo fisico è stato statisticamente significativo con tutte e tre le dosi di ranolazina, variando da 24 secondi con la dose di 500 mg due volte al giorno a 46 secondi con la dose di 1500 mg due volte al giorno, dimostrando un effetto dose-dipendente. In questo studio, la durata dello sforzo fisico è stata maggiore nel gruppo che assumeva la dose di 1500 mg; tuttavia, in questo gruppo si è osservato un aumento sproporzionato delle reazioni avverse. Pertanto, la dose di 1500 mg due volte al giorno è stata esclusa dagli ulteriori studi.

I risultati di un ampio studio con endpoint rigidi (MERLIN-TIMI 36), condotto su 6560 pazienti con sindrome coronarica acuta (angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del segmento ST), non hanno mostrato differenze tra il medicinale Ranexa® e il placebo riguardo al rischio di mortalità per tutte le cause (il rapporto di rischio con ranolazina rispetto al placebo era 0,99), morte improvvisa per malattie cardiache (il rapporto di rischio con ranolazina rispetto al placebo era 0,87) o frequenza di aritmie documentate sintomatiche (3,0 % contro 3,1 %) quando aggiunto alla terapia farmacologica standard (inclusi beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, nitrati, antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e inibitori dell'ACE). Circa la metà dei pazienti nello studio MERLIN-TIMI 36 aveva anamnesi di angina. I risultati mostrano che la durata dello sforzo tollerato è aumentata di 31 secondi nei pazienti trattati con ranolazina rispetto ai pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Il questionario di Seattle per i pazienti con angina ha mostrato un effetto significativo del ranolazina su alcuni parametri, inclusa la frequenza degli attacchi anginosi (p < 0,001), rispetto al placebo.

Nei trial clinici controllati è stata inclusa solo una piccola popolazione di pazienti non caucasici; pertanto, non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco in questo gruppo di pazienti.

Nella fase 3 di uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo (RIVER-PCI), mirato a raggiungere endpoint, condotto su 2604 pazienti di età ≥ 18 anni con anamnesi di angina cronica e revascularizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo (PCI), la dose è stata aumentata a 1000 mg due volte al giorno. Per il punto finale primario composito (tempo fino alla prima revascularizzazione indotta da ischemia o ospedalizzazione legata all'ischemia senza revascularizzazione), non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con ranolazina (26,2 %) e il gruppo placebo (28,3 %), rapporto di rischio 0,95, IC 95 % 0,82–1,10, p = 0,48. Il rischio di mortalità per tutte le cause, morte per malattie cardiovascolari, insorgenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACCE), ospedalizzazione per scompenso cardiaco è stato simile in tutti i gruppi; tuttavia, eventi avversi cardiovascolari maggiori si sono verificati più frequentemente nei pazienti di età ≥ 75 anni trattati con ranolazina rispetto al gruppo placebo (17,0 % contro 11,3 % rispettivamente); inoltre, si è osservato un aumento significativo della mortalità per tutte le cause nei pazienti di età ≥ 75 anni (9,2 % contro 5,1 %, p = 0,074).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di Ranexa®, la concentrazione massima (Cmax) di ranolazina nel plasma si osserva generalmente entro 2–6 ore. Con la somministrazione due volte al giorno, lo stato stazionario si raggiunge generalmente entro 3 giorni.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta media del ranolazina dopo somministrazione orale di compresse a rilascio immediato è del 35–50 %, con un alto grado di variabilità individuale. L'effetto del medicinale Ranexa® è dose-dipendente. Aumentando la dose da 500 a 1000 mg due volte al giorno si osserva un aumento di 2,5–3 volte dell'AUC allo stato stazionario. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, la concentrazione allo stato stazionario Cmax era mediamente di circa 1770 (DS 1040) ng/ml e l'AUC0–12 allo stato stazionario era mediamente di 13700 (DS 8290) ng × h/ml dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. L'assunzione di cibo non influenza la velocità e la completezza dell'assorbimento del ranolazina.

Distribuzione.

Circa il 62 % del ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa-1 glicoproteina acida e debolmente all'albumina. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 180 l.

Eliminazione.

Il ranolazina viene eliminato principalmente per via metabolica. Meno del 5 % della dose viene escreto nelle urine e nelle feci in forma invariata. Dopo somministrazione orale singola di 500 mg di ranolazina marcata con [14C] carbonio radioattivo in volontari sani, il 73 % della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 25 % nelle feci. La clearance del ranolazina è dose-dipendente e diminuisce con l'aumento della dose. Il tempo di dimezzamento è di circa 2–3 ore dopo somministrazione endovenosa. Il tempo di dimezzamento terminale allo stato stazionario dopo somministrazione orale di ranolazina è di circa 7 ore a causa della limitata velocità di assorbimento.

Biotrasformazione.

Il ranolazina subisce un'ampia e rapida metabolizzazione. In giovani adulti sani dopo singola somministrazione orale di 500 mg di [14C]-ranolazina, circa il 13 % della radioattività è stata ritrovata nel plasma.

Un gran numero di metaboliti è stato identificato nel plasma umano (47 metaboliti), nelle urine (> 100 metaboliti) e nelle feci (25 metaboliti). Sono stati identificati 14 principali percorsi metabolici, tra cui la O-demetilazione e la N-dealchilazione, i più importanti. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il ranolazina è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2D6. Dopo somministrazione di 500 mg di ranolazina due volte al giorno, nei soggetti con attività ridotta del CYP2D6 (metabolizzatori lenti), l'AUC è superiore di circa il 62 % rispetto ai soggetti con attività normale del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi). La differenza corrispondente per la dose di 1000 mg due volte al giorno è stata del 25 %.

Popolazioni speciali.

L'impatto di diversi fattori sulla farmacocinetica del ranolazina è stato valutato in uno studio farmacocinetico di popolazione su 928 pazienti con angina e soggetti sani.

Effetto del sesso.

Il sesso non ha alcun impatto clinico sui parametri farmacocinetici.

Pazienti anziani.

L'età da sola non ha alcun impatto clinico sui parametri farmacocinetici, ma nei pazienti anziani è possibile un potenziamento dell'effetto del ranolazina dovuto alla riduzione dell'età legata alla funzione renale.

Peso corporeo.

In soggetti con peso corporeo di 40 kg, l'effetto del ranolazina è circa 1,4 volte maggiore rispetto a soggetti con peso corporeo di 70 kg.

Scompenso cardiaco congestizio (CHF).

Lo scompenso cardiaco congestizio di classe NYHA III–IV determina un aumento della concentrazione plasmatica di ranolazina di circa 1,3 volte.

Insufficienza renale.

Studi sull'impatto della funzione renale sulla farmacocinetica del ranolazina hanno dimostrato che nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, l'AUC del ranolazina è mediamente 1,7–2 volte superiore rispetto a soggetti con funzione renale normale. È stata inoltre osservata una marcata variabilità individuale dell'AUC nei soggetti con insufficienza renale. L'AUC dei metaboliti aumenta con il deterioramento della funzione renale. L'AUC di uno dei metaboliti farmacologicamente attivi del ranolazina è aumentata di 5 volte nei pazienti con grave insufficienza renale.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato osservato un potenziamento dell'effetto del ranolazina di 1,2 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 40 ml/min). Nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min) è stato osservato un potenziamento dell'effetto del ranolazina da 1,3 a 1,8 volte.

L'impatto della dialisi sulla farmacocinetica del ranolazina non è stato valutato.

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica del ranolazina è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sull'uso del ranolazina in pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, l'AUC del ranolazina non è modificata, mentre nei pazienti con insufficienza epatica moderata l'AUC aumenta di 1,8 volte. In questi pazienti si è osservato un aumento più marcato dell'intervallo QT.

Popolazione pediatrica.

I parametri farmacocinetici del ranolazina nei bambini (< 18 anni) non sono stati studiati.

Dati preclinici di sicurezza.

Reazioni avverse al ranolazina non osservate negli studi clinici ma rilevate negli animali come effetto simile all'impatto clinico: convulsioni e aumento della mortalità in ratti e cani con concentrazioni plasmatiche di ranolazina circa 3 volte superiori alla dose clinica massima proposta.

Studi di tossicità cronica in ratti hanno mostrato un'associazione tra trattamento e alterazioni nelle ghiandole surrenali con esposizione leggermente superiore a quella nei pazienti clinici. Questo effetto è legato all'aumento della concentrazione plasmatica di colesterolo. Alterazioni simili nell'uomo non sono state osservate. Non è stato osservato alcun effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene nell'uomo.

In studi a lungo termine sulla carcinogenicità con dosi di ranolazina fino a 50 mg/kg/giorno (150 mg/m²/giorno) nei topi e 150 mg/kg/giorno (900 mg/m²/giorno) nei ratti, non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza di tumori di qualsiasi tipo. Queste dosi corrispondono rispettivamente a 0,1 e 0,8 della dose massima raccomandata per l'uomo di 2 g/m² e sono le dosi massime tollerate per queste specie.

Nelle femmine e nei maschi di ratto, la somministrazione orale di ranolazina che ha causato un aumento dell'AUC rispettivamente di 3,6 e 6,6 volte rispetto a quello previsto nell'uomo, non ha influenzato la fertilità.

Studi di embriofetotossicità sono stati condotti su ratti e conigli. Con livelli di esposizione (AUC) di ranolazina nel plasma della femmina simili ai livelli previsti nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sulla prole nei conigli. Nei ratti, con livelli di esposizione (AUC) nella femmina che superavano di 2 volte quelli previsti nell'uomo, non sono stati osservati effetti sulla prole, ma quando l'esposizione nella femmina era 7,5 volte superiore a quella nell'uomo, si è osservata una riduzione del peso fetale e un rallentamento dell'osseificazione. Quando l'esposizione nelle femmine allattanti superava di 1,3 volte il livello previsto nell'uomo, non è stata osservata mortalità postnatale della prole, mentre con un'esposizione triplicata si è osservata mortalità postnatale e dimostrato il passaggio del ranolazina nel latte dei ratti. Nessuna reazione avversa nella prole neonata dei ratti è stata osservata a livelli di esposizione simili a quelli nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'angina pectoris stabile.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Gravi alterazioni renali (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»).
• Insufficienza epatica di grado moderato o grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»).
• Associazione con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina) o di classe III (ad esempio dofetilide, sotalolo), ad eccezione dell'amiodarone.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su ranolazina.

Inibitori del CYP3A4 o del P-gp.

La ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ranolazina. Un aumento della concentrazione plasmatica può potenziare la manifestazione di reazioni avverse potenziali dose-dipendenti (ad esempio nausea, vertigini). Durante il trattamento con ranolazina, l'assunzione concomitante di chetoconazolo alla dose di 200 mg due volte al giorno aumenta l'AUC della ranolazina da 3 a 3,9 volte. L'associazione concomitante di ranolazina con inibitori potenti del CYP3A4 (come itraconazolo, chetoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Anche il succo di pompelmo è un potente inibitore del CYP3A4.

Il diltiazem (180–360 mg una volta al giorno), un inibitore moderato del CYP3A4, aumenta in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche medie di equilibrio della ranolazina da 1,5 a 2,4 volte. Nei pazienti che assumono diltiazem e altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, fluconazolo), si raccomanda un'attenta e prudente titolazione della dose di Ranexa®. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Ranexa® (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Precauzioni per l’uso»).

La ranolazina è un substrato del P-gp. Gli inibitori del P-gp (ad esempio ciclosporina, verapamil) aumentano i livelli plasmatici di ranolazina. Il verapamil (120 mg tre volte al giorno) aumenta le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della ranolazina di 2,2 volte. Nei pazienti che assumono inibitori del P-gp, si raccomanda un'accurata titolazione della dose di Ranexa®. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Precauzioni per l’uso»).

Induttori del CYP3A4.

La rifampicina (600 mg una volta al giorno) riduce i valori delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio della ranolazina di circa il 95%. Non si deve iniziare il trattamento con Ranexa® durante l'assunzione di induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori del CYP2D6.

La ranolazina è parzialmente metabolizzata dal CYP2D6; pertanto, gli inibitori di questo enzima possono aumentare la concentrazione plasmatica di ranolazina. Il paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6 alla dose di 20 mg una volta al giorno, aumenta in media di 1,2 volte i valori medi delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di ranolazina (assunta alla dose di 1000 mg due volte al giorno). Non è necessaria alcuna correzione della dose. Con una dose di ranolazina di 500 mg due volte al giorno, l'assunzione concomitante di un potente inibitore del CYP2D6 può portare ad un aumento dell'AUC della ranolazina di circa il 62%.

Effetto della ranolazina su altri medicinali.

La ranolazina è un inibitore del P-gp di potenza media-alta ed è un debole inibitore del CYP3A4 e pertanto può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati del P-gp o del CYP3A4. Può inoltre aumentare la distribuzione di farmaci trasportati dal P-gp.

Quando si somministra il medicinale Ranexa®, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di alcuni farmaci, specialmente dei substrati del CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina), nonché dei substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), poiché Ranexa® può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali.

Dati disponibili indicano che la ranolazina è un debole inibitore del CYP2D6. L'assunzione di Ranexa® a 750 mg due volte al giorno aumenta la concentrazione plasmatica di metoprololo di 1,8 volte; pertanto, l'assunzione concomitante potrebbe potenziare l'effetto del metoprololo o di altri substrati del CYP2D6 (ad esempio propafenone, flecaidina; in misura minore triciclici antidepressivi e neurolettici), rendendo necessaria, in alcuni casi, una riduzione della dose di questi farmaci.

Il potenziale inibitorio nei confronti del CYP2B6 non è stato valutato. Durante l'assunzione di Ranexa® in associazione con substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione, efavirenz, ciclofosfamide), si raccomanda cautela.

Digossina.

Sono disponibili dati che indicano un aumento della concentrazione plasmatica di digossina in media di 1,5 volte quando assunta concomitantemente a Ranexa®; pertanto, è necessario monitorare i livelli di digossina all'inizio e al termine del trattamento con Ranexa®.

Simvastatina.

Il metabolismo e il clearance della simvastatina dipendono in larga misura dal CYP3A4. L'assunzione di Ranexa® a 1000 mg due volte al giorno aumenta la concentrazione plasmatica del lattone della simvastatina e dell'acido simvastatinico di circa 2 volte. Inoltre, durante il monitoraggio post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano Ranexa® e simvastatina. Nei pazienti che assumono Ranexa® a qualsiasi dose, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

Atorvastatina.

L'assunzione di Ranexa® a 1000 mg due volte al giorno aumenta la Cmax e l'AUC dell'atorvastatina (assunta alla dose di 80 mg una volta al giorno) rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e modifica la Cmax e l'AUC dei metaboliti dell'atorvastatina di meno del 35%. Durante l'assunzione di Ranexa®, potrebbe essere necessario limitare la dose di atorvastatina e garantire un adeguato monitoraggio clinico.

Durante l'assunzione di Ranexa®, potrebbe essere necessario limitare la dose di altri statini metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus.

L'assunzione di ranolazina in pazienti che ricevono tacrolimus (substrato del CYP3A4) porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo. Quando si prescrive Ranexa® a pazienti in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e, se necessario, di aggiustarne la dose. Tale monitoraggio è raccomandato anche per altri substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicinali trasportati dal trasportatore di cationi organici-2 (OCT2). Quando Ranexa® è stato somministrato a dosi di 500 mg e 1000 mg due volte al giorno a pazienti con diabete mellito di tipo 2, la concentrazione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) assunta concomitantemente è aumentata rispettivamente di 1,4 e 1,8 volte. Le concentrazioni di altri substrati dell'OCT2, inclusi pindololo e vareniclina, potrebbero essere alterate in modo analogo.

Esiste un rischio teorico che il trattamento concomitante con ranolazina e altri farmaci che prolungano l'intervallo QTc possa determinare un'interazione farmacodinamica e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Tra questi farmaci vi sono alcuni antistaminici (come terfenadina, astemizolo, mizolastina), alcuni antiaritmici (in particolare chinidina, disopiramide, procainamide), eritromicina e antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, doxepina, amitriptilina).

Caratteristiche di impiego.

Si deve procedere con cautela nella prescrizione o nell’aumento della dose di ranolazina nei pazienti in cui potrebbe verificarsi un potenziamento del suo effetto, in presenza delle seguenti condizioni:

• assunzione concomitante di inibitori di CYP3A4 di forza moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• assunzione concomitante di inibitori della glicoproteina P (P-gp) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• insufficienza epatica lieve (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»);
• insufficienza renale di lieve o moderata gravità (clearance della creatinina 30–80 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);
• pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);
• pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);
• insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (classi NYHA III–IV) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che presentano più di questi fattori sopra elencati, si può prevedere un ulteriore potenziamento dell’effetto. È possibile l’insorgenza di reazioni avverse dose-dipendenti. Quando si utilizza il medicinale Ranexa® in pazienti con una combinazione di più fattori sopra indicati, si deve effettuare un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati e, se necessario, ridurre la dose di ranolazina o interrompere il trattamento.

Il rischio di potenziamento dell’effetto farmacologico della ranolazina, che porta ad un aumento della frequenza di reazioni avverse in questi gruppi sopra indicati, è maggiore nei pazienti con attività ridotta di CYP2D6 (pazienti con metabolismo lento) rispetto ai pazienti con elevata attività di CYP2D6 (pazienti con metabolismo rapido) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le suddette precauzioni sono state stabilite considerando il possibile rischio nei pazienti con metabolismo lento di CYP2D6 e devono essere applicate anche quando lo stato metabolico di CYP2D6 è sconosciuto. Per i pazienti con metabolismo rapido di CYP2D6, tali precauzioni sono meno rilevanti. Nei pazienti in cui è stato determinato (ad esempio tramite genotipizzazione) o è noto uno stato metabolico intensivo di CYP2D6, Ranexa® può essere utilizzato con cautela in caso di presenza di una combinazione di più fattori di rischio sopra indicati.

Allungamento dell’intervallo QT.

Il blocco del canale IKr e l’allungamento dell’intervallo QTc sono dose-dipendenti rispetto alla ranolazina. Un’analisi popolazionale dei dati combinati ottenuti durante gli studi su pazienti e volontari sani ha mostrato che la relazione tra l’allungamento dell’intervallo QTc e la concentrazione plasmatica del farmaco può essere stimata in 2,4 ms per 1000 ng/ml, corrispondente approssimativamente ad un aumento da 2 a 7 ms nell’intervallo di concentrazioni plasmatiche della ranolazina ottenute con dosi da 500 a 1000 mg due volte al giorno. Pertanto, si deve procedere con cautela nel trattare pazienti con anamnesi di sindrome congenita di allungamento dell’intervallo QT, o con allungamento familiare ereditario dell’intervallo QT, o con noto allungamento acquisito dell’intervallo QT, nonché pazienti in trattamento con medicinali che influenzano la durata dell’intervallo QTc (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali.

L’assunzione concomitante con induttori di CYP3A4 può portare a una riduzione dell’efficacia del medicinale. Il medicinale Ranexa® non deve essere somministrato ai pazienti che ricevono trattamento con induttori dell’attività di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale.

La funzionalità renale diminuisce con l’età e pertanto è importante effettuare controlli regolari della funzione renale durante il trattamento con ranolazina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Lattosio.

Ranexa® 1000 contiene lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza congenita di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa a rilascio prolungato, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

I dati sull’uso della ranolazina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un’embrotossicità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Il medicinale Ranexa® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Allattamento.

Non è noto se la ranolazina passi nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli studi effettuati sui ratti indicano che la ranolazina viene escreta nel latte materno (per maggiori dettagli vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Il medicinale Ranexa® non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento.

Fertilità.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso del medicinale sulla fertilità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). L’effetto della ranolazina sulla fertilità nell’uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Ranexa® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ranexa® può causare vertigini, offuscamento della vista, visione doppia, confusione mentale, alterazioni della coordinazione e allucinazioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Adulti.

La dose raccomandata iniziale di Ranexa® è di 500 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane, se necessario, la dose può essere aumentata fino a 1000 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Farmacodinamica»). La dose massima raccomandata è di 1000 mg due volte al giorno. Se il paziente manifesta effetti indesiderati dovuti all’assunzione del medicinale (ad esempio vertigini, nausea, vomito), la dose di Ranexa® può essere ridotta (titolazione). Il trattamento deve essere interrotto se gli effetti indesiderati persistono anche dopo la riduzione della dose.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e inibitori della P-gp.

È raccomandata una titolazione attenta della dose nei pazienti che ricevono trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (ad esempio verapamil, ciclosporina) (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4 è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) si raccomanda un’attenta titolazione della dose (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»). Ranexa® è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata si raccomanda un’attenta titolazione della dose (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Ranexa® è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

La titolazione della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»). Negli anziani, l’effetto di ranolazina può essere potenziato a causa del possibile declino dell’attività renale legato all’età (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di effetti indesiderati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Basso peso corporeo.

La frequenza di insorgenza di effetti indesiderati è aumentata nei pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg). La titolazione della dose nei pazienti con basso peso corporeo deve essere effettuata con cautela (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Scompenso cardiaco cronico (CHF).

La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco da moderato a grave (classi NYHA III-IV) (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Ranexa®, compresse a rilascio prolungato, devono essere ingerite intere, senza essere frantumate, spezzate né masticate. Il medicinale può essere assunto con o senza cibo.

Bambini.

L’uso di Ranexa® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Negli studi sulla tollerabilità con aumento della dose orale nei pazienti con angina, la frequenza di vertigini, nausea e vomito aumentava in modo dose-dipendente. Negli studi sull’effetto di sovradosaggio con somministrazione endovenosa in volontari sani, oltre a questi effetti indesiderati, sono state osservate diplopia, rallentamento psicomotorio e perdita di coscienza. In caso di sovradosaggio, è necessario un attento monitoraggio del paziente; si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto. Poiché circa il 62% della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, l’eliminazione completa mediante emodialisi è improbabile.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio intenzionale con Ranexa®, assunto da solo o in combinazione con altri farmaci, con esito fatale.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nei pazienti che assumono il medicinale Ranexa® sono generalmente di lieve o moderata intensità e si manifestano spesso nelle prime due settimane di trattamento. I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da studi clinici di fase III, ai quali hanno partecipato 1030 pazienti con angina cronica in terapia con Ranexa®.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale, classificati per sistemi e organi e per frequenza assoluta. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Dal metabolismo e nutrizione.

Non frequente: anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione.

Raro: iponatriemia.

Psichiatrici.

Non frequente: ansia, insonnia, confusione mentale, allucinazioni.

Raro: disorientamento.

Del sistema nervoso.

Frequente: capogiri, cefalea.

Non frequente: rallentamento psicomotorio, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiri posturali, parestesia.

Raro: amnesia, offuscamento della coscienza, perdita di coscienza, disturbi della coordinazione, disturbi della deambulazione, parosmia.

Frequenza non nota: mioclonia.

Dell'occhio.

Non frequente: visione offuscata, disturbi visivi, diplopia.

Dell'orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini, acufene.

Raro: ipoacusia.

Del sistema vascolare.

Non frequente: vampate di calore, ipotensione.

Raro: freddo agli arti, ipotensione ortostatica.

Del sistema respiratorio.

Non frequente: dispnea, tosse, emorragia nasale (epistassi).

Raro: sensazione di costrizione alla gola.

Del sistema gastrointestinale.

Frequente: costipazione, vomito, nausea.

Non frequente: dolore addominale, secchezza della bocca, dispepsia, meteorismo, malessere gastrico.

Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non frequente: prurito, iperidrosi.

Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudore freddo, eruzioni cutanee.

Dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non frequente: dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare, debolezza muscolare.

Dei reni e delle vie urinarie.

Non frequente: disuria, ematuria, cromaturia.

Raro: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: disfunzione erettile.

Disturbi sistemici.

Frequente: astenia.

Non frequente: affaticamento, edemi periferici.

Dati da studi aggiuntivi.

Non frequente: aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, prolungamento dell'intervallo QT corretto, aumento del numero di piastrine o leucociti, riduzione del peso corporeo.

Raro: aumento degli enzimi epatici.

Il profilo degli effetti indesiderati è in generale simile a quello osservato nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata riportata anche l'insorgenza di insufficienza renale acuta con frequenza inferiore all'1% sia nei pazienti in trattamento con placebo che con ranolazina. Le valutazioni effettuate nei pazienti che potrebbero essere considerati a rischio aumentato di effetti indesiderati con altri farmaci antianginosi, come pazienti con diabete, insufficienza cardiaca di classe I e II o malattie ostruttive delle vie respiratorie, hanno confermato che tali condizioni non erano associate ad aumenti clinicamente significativi della frequenza di effetti indesiderati.

Un aumento della frequenza di effetti indesiderati è stato osservato nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedi sezione «Farmacodinamica»). In questo studio, pazienti con revascularizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo hanno ricevuto fino a 1000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per 70 settimane. In questo studio, l'insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata più frequentemente nel gruppo ranolazina (2,2% rispetto all'1,0% nel gruppo placebo).

Anche gli episodi transitori di ischemia cerebrale si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano 1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto a quelli in trattamento con placebo (1,0% rispetto allo 0,2%); tuttavia, la frequenza di ictus non differiva tra i gruppi terapeutici (1,7% nel gruppo ranolazina rispetto all'1,5% nel gruppo placebo).

Età avanzata, insufficienza renale e basso peso corporeo.

In generale, gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale, anche se i tipi di eventi in questi sottogruppi erano simili a quelli osservati nel gruppo generale di pazienti. Nei pazienti anziani (≥ 75 anni) rispetto ai pazienti più giovani (˂ 75 anni), con l'uso di Ranexa® (frequenza aggiustata per placebo) si sono verificati più frequentemente gli effetti indesiderati seguenti: stitichezza (8% e 5%), nausea (6% e 3%), ipotensione (5% e 1%) e vomito (4% e 1%).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30–80 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), considerando la frequenza aggiustata per placebo, con l'uso del medicinale si sono verificati più frequentemente stitichezza (8% e 4%), capogiri (7% e 5%) e nausea (4% e 2%).

Generalmente, tipo e frequenza degli effetti indesiderati osservati nei pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) erano simili a quelli nei pazienti con peso corporeo più elevato (> 60 kg), tuttavia nei pazienti con basso peso corporeo la frequenza aggiustata per placebo era più elevata per eventi comuni come nausea (14% e 2%), vomito (6% e 1%) e ipotensione arteriosa (4% e 2%).

Parametri di laboratorio.

In volontari sani e in pazienti trattati con Ranexa® è stato osservato un lieve aumento reversibile della creatinina sierica, privo di significato clinico. Tale fenomeno non è stato associato a insufficienza renale. Studi sulla funzione renale in volontari sani hanno mostrato una riduzione del clearance della creatinina in assenza di variazioni della velocità di filtrazione glomerulare, coerente con l'inibizione della secrezione tubulare renale della creatinina.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario sono invitati a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospettato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 5 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 6 blister in una confezione di cartone; 15 o 20 compresse in blister, 4 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Menarini-von Heyden GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Richiedente.

Menarini International Operations Luxembourg SA.

Indirizzo del richiedente.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.