Рамизес® ком: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАМИЗЕС® КОМ (RAMiZES COM)

Состав:

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит рамиприла в пересчете на 100 % сухое вещество 5 мг и гидрохлоротиазида в пересчете на 100 % сухое вещество 12,5 мг, или рамиприла в пересчете на 100 % сухое вещество 10 мг и гидрохлоротиазида в пересчете на 100 % сухое вещество 12,5 мг, или рамиприла в пересчете на 100 % сухое вещество 10 мг и гидрохлоротиазида в пересчете на 100 % сухое вещество 25 мг;

вспомогательные вещества:

5 мг/12,5 мг и 10 мг/25 мг: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая силлицированная; оксид железа красный (Е 172); кросповидон; гипромеллоза; магния стеарат;

10 мг/12,5 мг: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая силлицированная; оксид железа красный (Е 172); оксид железа желтый (Е 172); кросповидон; гипромеллоза; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

5 мг/12,5 мг: таблетки круглой формы, с плоской поверхностью с фаской и риской с одной стороны, светло-розового цвета. На поверхности допускаются вкрапления.

10 мг/12,5 мг: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью с риской с одной стороны, светло-оранжевого цвета со слабым розовым оттенком. На поверхности допускаются вкрапления.

10 мг/25 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью с фаской и риской с одной стороны, светло-розового цвета. На поверхности допускаются вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Код АТХ C09B A05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как АПФ или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — активное сосудосуживающее вещество, а также расщепление брадикинина — активного вазодилататора. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснен. Они ингибируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением диуреза (вследствие осмотического связывания воды). Экскреция калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида включают изменение натриевого баланса, снижение объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакции на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 часа после однократного перорального приема препарата. Максимальный эффект после однократного перорального приема обычно достигается через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после однократного приема обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и продолжается в течение 6–12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа.

Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может сохраняться в течение 1 недели после окончания терапии.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В ходе клинических исследований установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ по отдельности. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия легкой или средней степени тяжести. Эффективность рамиприла и гидрохлоротиазида была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести. Целью первого исследования (534 пациента) было определение оптимальной дозы путем сравнения рамиприла (в дозах от 2,5 мг до 10 мг) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 мг или 25 мг), применяемых по отдельности и в комбинации. Исследуемые препараты применялись в течение 6 недель после 2–4-недельного начального периода, во время которого пациенты принимали плацебо. Эффективность оценивали по показателю снижения артериального давления в положении пациента лежа на спине и стоя с момента окончания начального периода приема плацебо до конечной точки исследования (последнее измерение для каждого пациента). Было подтверждено, что эффективной антигипертензивной дозой рамиприла является 10 мг. Комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом обеспечивала статистически значимо большее снижение артериального давления по сравнению с рамиприлом или гидрохлоротиазидом как монотерапией (p < 0,05 для большинства сравнений); рамиприл в дозе 10 мг был более эффективным при применении в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг, чем как монотерапия. В целом наибольшее среднее снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) достигалось при применении рамиприла в дозе 5 мг или 10 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг.

Второе исследование (192 пациента) было двойным слепым рандомизированным исследованием с параллельными группами, включавшим 4-недельный начальный период, во время которого пациенты принимали плацебо, и последующие 12 недель активной терапии. В течение первых 6 недель фазы активного лечения пациенты получали либо монотерапию рамиприлом в дозе 10 мг, либо гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Эффективность определяли путем измерения САД и ДАД в положении пациента лежа на спине и стоя. Эффективность лечения определяли по уровню ДАД в положении лежа на спине и стоя ≤ 90 мм рт. ст. в конце первой фазы монотерапии. Во второй фазе активного лечения пациенты, у которых не наблюдался эффект после применения препарата к концу 6-недельной фазы монотерапии, получали нефиксированную комбинацию рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 50 мг. К концу первой 6-недельной фазы монотерапии среднее снижение САД в положении лежа на спине составляло 15,5 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 11,1 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения САД в положении стоя составляли 14,5 и 8,4 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД в положении лежа на спине составляло 10,7 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 9,0 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения ДАД в положении стоя составляли 11,3 и 7,9 мм рт. ст. Уровень ответа через 6 недель лечения составил 52,1 % в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 37,7 % в группе применения рамиприла в дозе 10 мг (точный критерий Фишера, p=0,061). Из 49 пациентов, у которых не наблюдался эффект лечения к концу 6-недельной фазы монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг, у 21 пациента (42,9 %) эффект лечения наблюдался после добавления к этой дозе рамиприла 50 мг гидрохлоротиазида. Аналогичным образом, из 35 пациентов, не отвечавших на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг, 13 (37,1 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе гидрохлоротиазида 10 мг рамиприла.

Исследование HOPE. Помимо антигипертензивного эффекта, рамиприл в дозе 10 мг проявляет благоприятное защитное действие для сердечно-сосудистой системы и почек, не зависящее от снижения артериального давления.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование профилактических свойств препарата (исследование HOPE), в котором рамиприл добавлялся к стандартной терапии более чем у 9200 пациентов. В это исследование были включены пациенты с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие либо атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов), либо сахарного диабета, имеющие по крайней мере один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или курение).

Исследование показало, что рамиприл статистически значимо снижает частоту инфаркта миокарда, летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (события комбинированной первичной конечной точки), как при монотерапии, так и в комбинациях.

Таблица 1

Исследование HOPE: основные результаты

Показатели	Рамиприл, % (N=4645)	Плацебо, % (N=4652)	Относительный риск (95 % доверительный интервал (ДИ))	значение p
События комбинированной первичной конечной точки	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Вторичные конечные точки
Смерть вследствие любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	Статистически незначимо
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Осложнения сахарного диабета	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Двойная блокада РААС. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у доноров)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

В ходе этих исследований не было выявлено значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальных исходов, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом схожих фармакодинамических характеристик этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирина на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивались преимущества добавления алискирина к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приёма алискирина по сравнению с группой приёма плацебо была зафиксирована количественно более высокая частота летальных случаев от сердечно-сосудистых причин и инсультов, а также увеличение частоты серьёзных побочных реакций (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований была установлена связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которым соответствовали 1 430 833 и 172 462 пациента в контрольной группе соответственно. При высоком уровне применения гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥ 50 000 мг) было выявлено скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Как для БКК, так и для ПКК наблюдалась чёткая зависимость между суммарной дозой и эффектом. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной связи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: было выявлено 633 пациента с раком губы на 63 067 пациентов в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учётом риска). Зависимость эффекта от суммарной дозы была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ, которое составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6). ОШ увеличивалось до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой суммарной дозы гидрохлоротиазида (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении наибольшей суммарной дозы препарата (~100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Рамиприл

Всасывание. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. По количеству вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приёма препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигается через 2–4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, а также до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приёма повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и более при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. После однократного перорального приёма дозы рамиприла ни сам рамиприл, ни его метаболиты не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое влияние оказывает приём повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровня рамиприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание. После перорального приёма из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5–5 часов.

Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (> 95 %) в неизменённом виде; 50–70 % однократной дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенных изменений не претерпевает.

Исследований фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью не проводилось.

Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Доклинические данные по безопасности. У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10 000 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали только возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования мутагенности и канцерогенности данной комбинации не проводились, поскольку исследования отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация несколько более токсична, чем любой из действующих веществ, применяемых отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов данной комбинации.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии. Применение данной фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфаниламидам или к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.
Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжёлой степени. К таким экстракорпоральным методам лечения относятся диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.
Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.
Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»).
Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптомная гиперурикемия (подагра).
Анурез.
Тяжёлые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия.
Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с препаратами-антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы препарата Рамизес® Ком.

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата — из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении антигипертензивных средств другого класса.

Комбинации, требующие особой осторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие действующие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и комбинацию фиксированных доз с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может развиться гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможное увеличение риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность развития гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск токсичности лития и усиливаться уже повышенный такой риск, обусловленный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому на начальном этапе одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамизес® Ком. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск развития гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.

Лекарственные средства, на эффект которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид применяют одновременно с препаратами, на эффект которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и с нижеперечисленными препаратами, которые вызывают полиморфную тахикардию типа «пируэт» (желудочковую тахикардию) (включая некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии:

антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие лекарственные средства (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Возможен гемолиз.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение продолжительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно увеличение концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск развития гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.

Контрастные вещества, содержащие йод. При обезвоживании, вызванном применением диуретиков, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, вследствие чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность при начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин. Возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы неприлизина. Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, такие как подагра.

Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и, таким образом, потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли.

Бета-блокаторы и диаксозид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Прессорные амины (например, адреналин). Возможное ослабление эффекта прессорных аминов, но не в такой степени, которая исключила бы их применение.

Подагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов

Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укус насекомого. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особливості застосування.

Особливі групи пацієнтів

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продовження лікування інгібітором АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, у разі необхідності, розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подвійна блокада РААС. Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (у тому числі розвиток гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Пацієнти, у яких існує високий ризик виникнення артеріальної гіпотензії

Пацієнти з підвищеною активністю РААС. У пацієнтів з підвищеною активністю РААС існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та порушення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають уперше або вперше підвищують дозу. Підвищення активності РААС, яке потребує медичного нагляду, у тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

з тяжкою артеріальною гіпертензією;
з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аортального або мітрального клапана);
з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
з існуючою або можливою нестачею рідини або електролітів (включаючи пацієнтів, які отримують діуретики);
із цирозом печінки та/або асцитом;
яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Перед початком лікування зазвичай рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід ретельно зважити з точки зору ризику перевантаження об’ємом).

У пацієнтів із порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом РамізесÒ Ком може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом, активність ренін-ангіотензинової системи може бути істотно підвищеною, тому під час лікування цих хворих необхідно виявляти особливу обережність.

Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у разі гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування пацієнт потребує ретельного медичного нагляду.

Первинний гіперальдостеронізм. Комбінація раміприл + гідрохлоротіазид не є препаратом вибору при лікуванні первинного гіперальдостеронізму. Проте, якщо раміприл + гідрохлоротіазид застосовувати пацієнту з первинним гіперальдостеронізмом, необхідно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти із захворюваннями печінки. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникають внаслідок лікування діуретиками, такими як гідрохлоротіазид, можуть призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

При печінкових розладах та у разі прогресуючих захворювань печінки тіазиди слід застосовувати з обережністю, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Контроль функції нирок. Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потребують особливо ретельного контролю. Існує ризик порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадження нирки, з ураженням ниркових судин, у тому числі в пацієнтів із гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. У пацієнтів із захворюваннями нирок тіазиди можуть спровокувати появу уремії. У пацієнтів із порушеннями функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидним, на що вказує збільшення кількості залишкового азоту, то слід ретельно зважити питання продовження лікування. Потрібно врахувати можливість припинення лікування діуретиком (див. розділи «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).

Порушення електролітного балансу. Як і в усіх пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія, одночасне застосування раміприлу може зменшити гіпокаліємію, спричинену діуретиком. Ризик виникнення гіпокаліємії є найвищим у пацієнтів з цирозом печінки, пацієнтів зі збільшеним діурезом, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування кортикостероїдами та АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Впродовж першого тижня лікування слід визначити початковий рівень калію у плазмі крові. При виявленні зниженого рівня калію необхідно провести корекцію.

Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. У пацієнтів з низьким рівнем натрію спочатку можуть бути відсутні будь-які симптоми, тому дуже важливим є регулярне визначення кількості натрію. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів з цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.

Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію зі сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.

Контроль вмісту електролітів: гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як РамізесÒ Ком, виникала гіперкаліємія. До групи ризику розвитку гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю, особи літнього віку (віком від 70 років), пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом або ті, хто приймає солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію у плазмі крові, пацієнти із такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз. Якщо показано одночасне застосування зазначених вище препаратів, рекомендується регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль вмісту електролітів: гіпонатріємія. У окремих пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ) з подальшим виникненням гіпонатріємії. Рекомендується регулярно перевіряти рівень натрію в сироватці крові у хворих літнього віку та у інших пацієнтів з ризиком розвитку гіпонатріємії.

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникає внаслідок лікування діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії. У разі виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.

Гіперкальціємія. Гідрохлоротіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках, що може призвести до виникнення гіперкальціємії. Це може спотворювати результати тестів, які проводять з метою дослідження функції паращитовидних залоз.

Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик може бути вищим у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що здатні викликати ангіоневротичний набряк, такі як інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус), інгібітори ДПП-4 (дипептидилпептидази-4) (вілдагліптин та, можливо, саксагліптин або лінагліптин) або інгібітори неприлізину, такі як рацекадотрил. Комбіноване лікування раміприлом та сакубітрилом/валсартаном протипоказане через ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом РамізесÒ Ком слід негайно припинити та розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитись під медичним наглядом протягом принаймні 12−24 годин і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як РамізесÒ Ком, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Після припинення прийому інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали.

Анафілактичні реакції під час гіпосенсибілізації. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням гіпосенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату РамізесÒ Ком.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий контроль бажано проводити на початку лікування та у разі порушення функції нирок, а також у пацієнтів із супутнім колагенозом (наприклад, зі системним червоним вовчаком або склеродермією) та у тих, хто одночасно приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома. Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт із дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гостру закритокутову глаукому. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або болю в очах і у типових випадках розвивається протягом періоду від кількох годин до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну гідрохлоротіазиду якомога швидше. Якщо внутрішньоочний тиск залишається після цього неконтрольованим, необхідне негайне медикаментозне або хірургічне втручання. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми належать застосування сульфаніламідів в анамнезі або алергія на пеніцилін.

Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ значно частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно із представниками інших рас. Це може бути зумовлено тим, що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Спортсмени. Гідрохлоротіазид може дати позитивний результат при проведенні допінг-тесту.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Лікування тіазидами може спричинити порушення толерантності до глюкози. У деяких випадках пацієнтам із цукровим діабетом може бути потрібна корекція дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. При лікуванні тіазидами латентна форма цукрового діабету може перерости у маніфестну.

Терапія тіазидними діуретиками може супроводжуватися підвищенням рівня холестерину та тригліцеридів. У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Зазвичай цей кашель є непродуктивним, тривалим і зникає після припинення лікування. При диференційній діагностиці кашлю слід пам’ятати при можливість виникнення кашлю, спричиненого інгібіторами АПФ.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ). У двох епідеміологічних дослідженнях, заснованих на даних Національного реєстру онкологічних захворювань Данії, було виявлено підвищений ризик розвитку НМРШ (БКК і ПКК) при збільшенні сукупної дози гідрохлоротіазиду. Можливим механізмом розвитку НМРШ може бути фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду.

Пацієнтам, які приймають гідрохлоротіазид, слід повідомити про ризик розвитку НМРШ і порадити регулярно перевіряти стан шкірних покривів на наявність новоутворень, а також негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких підозрілих утворень на шкірі. З метою зменшення ризику розвитку раку шкіри пацієнтів слід проінформувати про можливі запобіжні заходи, такі як обмеження впливу сонячних і ультрафіолетових променів та забезпечення належного захисту шкіри у разі такого впливу. Необхідно якнайшвидше провести дослідження підозрілих утворень на шкірі, в тому числі виконати біопсію з гістологічним дослідженням матеріалу. Пацієнтам із НМРШ в анамнезі також може бути необхідно переглянути доцільність застосування гідрохлоротіазиду (див. також розділ «Побічні реакції»).

Гостра респіраторна токсичність. Після прийому гідрохлоротіазиду повідомлялося про дуже рідкісні важкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку захворювання симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення стану легень та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, застосування гідрохлоротіазиду слід припинити та провести відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Інші. У пацієнтів, незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомлялося про можливість загострення або активізації системного червоного вовчака.

Цей лікарський засіб містить лактозу, тому у разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Період годування груддю

Препарат РамізесÒ Ком протипоказано застосовувати у період годування груддю. Кількість раміприлу та гідрохлоротіазиду, що проникає у грудне молоко, є такою, що при застосуванні терапевтичних доз раміприлу та гідрохлоротіазиду немовля, яке знаходиться на грудному годуванні, може зазнати їх впливу. Оскільки немає належних даних щодо застосування раміприлу під час годування груддю, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких у період годування груддю є більш безпечним, особливо при грудному годуванні новонароджених або недоношених немовлят. Гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко. Застосування тіазиду жінкам, які годують груддю, супроводжувалося зменшенням або навіть повним припиненням продукування молока. Може виникати підвищена чутливість до похідних сульфонаміду, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця. Оскільки застосування обох діючих речовин може призводити до тяжких побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, слід прийняти рішення про припинення або грудного годування, або лікування, залежно від важливості цієї терапії для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося. Деякі побічні реакції (наприклад, симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість його реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад, при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами).

Це особливо стосується початку лікування або переходу на застосування інших препаратів. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози небажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Для достижения рекомендованной дозировки применяют таблетки с соответствующим содержанием действующих веществ.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из отдельных компонентов.

Лечение начинают с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого уровня артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Особые группы пациентов

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия. Перед началом лечения препаратом следует снизить дозу диуретика или прекратить его применение.

Если отмена диуретика невозможна, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы рамиприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг рамиприла / 12,5 мг гидрохлоротиазида*.

Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида; поэтому лекарственное средство Рамизес® Ком 10 мг/12,5 мг запрещено применять пациентам с умеренной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. По этой причине более высокие дозы, включая лекарственное средство Рамизес® Ком 10 мг/12,5 мг, запрещено применять пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно для очень пожилых и ослабленных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно, учитывая повышенную вероятность развития побочных реакций.

* Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующих дозировках.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности у таких пациентов.

Передозировка.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, включая кому, эпилептические припадки, судороги головного мозга, парез, паралитическую непроходимость кишечника.

Передозировка гидрохлоротиазидом может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, при гиперплазии предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурезу, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности).

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. Мерами лечения являются первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, включая восстановление объёма утраченной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид включает данные о побочных реакциях, которые возникают вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объема циркулирующей крови в результате усиления диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое влияние на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

	Часто	Нечасто	Очень редко	Частота неизвестна
Сердечные нарушения		Ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки		Инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны крови и лимфатической системы		Снижение количества лейкоцитов, снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов	Апластическая анемия	Подавление функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия гемоконцентрация при задержке жидкости
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия		Церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций, паросмия
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит		Ксантоопсия, снижение слезоотделения в результате действия гидрохлоротиазида, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия в результате действия гидрохлоротиазида, хориоидальный выпот
Со стороны органов слуха и лабиринта		Шум в ушах		Нарушение слуха
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит	Синусит, одышка, заложенность носа	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»	Бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, включая пневмонит и некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазида
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит в результате действия гидрохлоротиазида	Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту.	Панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, сиалоаденит в результате действия гидрохлоротиазида
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина		Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит в результате действия гидрохлоротиазида
Со стороны кожи и подкожных тканей		Ангионевротический отек; в крайне редких случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может привести к летальному исходу; псориатический дерматит; гипергидроз; сыпь, в частности макулопапулезная; зуд; алопеция		Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигоид, обострение течения псориаза, экссудативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка в результате действия гидрохлоротиазида
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия		Артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги в результате действия гидрохлоротиазида
Со стороны эндокринной системы				Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона
Метаболические и пищевые нарушения	Недостаточный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в результате действия гидрохлоротиазида	Анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме крови, ощущение жажды в результате действия гидрохлоротиазида	Повышение уровня калия в плазме крови в результате действия рамиприла	Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может вызвать печеночную энцефалопатию или печеночную кому в результате действия гидрохлоротиазида
Сосудистые нарушения		Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы		Тромбоз вследствие значительного уменьшения объема циркулирующей крови, стеноз сосудов, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротический ангиит
Нарушения общего состояния	Повышенная утомляемость, астения	Боль в груди, пирексия		Истощение
Со стороны иммунной системы				Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител
Гепатобилиарные нарушения		Холестатический или цитолитический гепатит (в редких случаях — со смертельным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит в результате действия гидрохлоротиазида		Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Транзиторная эректильная импотенция		Снижение либидо, гинекомастия
Со стороны психики		Подавленное настроение, апатия, тревожность, нервозность, нарушение сна, включая сонливость		Спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)				НМРШ (БКК и ПКК): на основании данных эпидемиологических исследований было установлено взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРШ (см. также разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.