Ramises® Kom

INSTRUKCJA UŻYTKOWANIA LEKU RAMiZES® KOM (RAMiZES COM)

Skład:

Substancje czynne: ramipril, hydrochlorothiazid;

1 tabletka zawiera ramiprilu w przeliczeniu na 100 % suchą substancję 5 mg i hydrochlorothiazidu w przeliczeniu na 100 % suchą substancję 12,5 mg lub ramiprilu w przeliczeniu na 100 % suchą substancję 10 mg i hydrochlorothiazidu w przeliczeniu na 100 % suchą substancję 12,5 mg, lub ramiprilu w przeliczeniu na 100 % suchą substancję 10 mg i hydrochlorothiazidu w przeliczeniu na 100 % suchą substancję 25 mg;

Substancje pomocnicze:

5 mg/12,5 mg oraz 10 mg/25 mg: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształyczna silikatyzowana; tlenek żelaza czerwony (E 172); krospowidon; hydroksypropylometyloceluloza; stearynian magnezu;

10 mg/12,5 mg: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształyczna silikatyzowana; tlenek żelaza czerwony (E 172); tlenek żelaza żółty (E 172); krospowidon; hydroksypropylometyloceluloza; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg/12,5 mg: tabletki o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią z faską i kreseczką z jednej strony, jasnoróżowego koloru. Na powierzchni dopuszczalne są wtrącenia.

10 mg/12,5 mg: tabletki o kształcie okrągłym, z powierzchnią dwuwypukłą z kreseczką z jednej strony, jasnopomarańczowego koloru z lekkim odcieniem różowym. Na powierzchni dopuszczalne są wtrącenia.

10 mg/25 mg: tabletki o kształcie okrągłym z płaską powierzchnią z faską i kreseczką z jednej strony, jasnoróżowego koloru. Na powierzchni dopuszczalne są wtrącenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Kod ATC C09B A05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Ramipril. Ramiprilat, aktywny metabolit proleku ramiprilu, jest inhibitorem enzymu dipeptydylocarboksypeptydazy I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę – ECA lub kinaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, czynnik zwężający naczynia krwionośne, oraz rozkład bradukininy, która jest silnym czynnikiem rozszerzającym naczynia. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradukininy prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramiprilat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów rasy nieczarnoskórej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja, dla której charakterystyczny jest zazwyczaj niski poziom aktywności reniny) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ECA była średnio mniej wyrażona niż u pacjentów innych ras.

Hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Inhibują one resorpcję jonów sodu i chlorkowych w kanalikach dystalnych. Wzmożona wydajność nerek tych jonów wiąże się ze zwiększeniem diurezy (wskutek osmotycznego wiązania wody). Zwiększa się również wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego. Możliwe mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorothiazidu obejmują zmiany bilansu sodu, zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i osocza, zmiany oporu naczyń nerkowych lub obniżenie reakcji na noradrenaline i angiotensynę II.

Farmakodynamika.

Ramipril. Stosowanie ramiprilu prowadzi do istotnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występuje znacząca zmiana przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej (SZFK). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosowanie ramiprilu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększania częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się około 1–2 godziny po przyjęciu doustnej dawki. Maksymalny efekt po jednorazowym przyjęciu doustnym występuje zazwyczaj po 3–6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednorazowym przyjęciu dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Przy długotrwałym leczeniu ramiprilem maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się po 3–4 tygodniach. Udowodniono, że przy długotrwałym leczeniu działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprilu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt odbicia).

Hydrochlorothiazid. Co do hydrochlorothiazidu, początek działania moczopędnego pojawia się około 2 godziny po przyjęciu i trwa 6–12 godzin, a maksymalny efekt osiągany jest po 4 godzinach.

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się po 3–4 dniach leczenia i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu terapii.

Działanie przeciwnadciśnieniowe wiąże się z niewielkim wzrostem SZFK, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że stosowanie tej kombinacji prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż zastosowanie każdej substancji czynnej oddzielnie. Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu zmniejsza utratę potasu, która towarzyszy działaniu moczopędnemu, prawdopodobnie wskutek hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Połączenie inhibitora ECA z diuretykiem tiazydowym wykazuje działanie synergistyczne oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii spowodowanej samym diuretykiem.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Nadciśnienie tętnicze lekkiego lub średniego stopnia nasilenia. Skuteczność ramiprilu i hydrochlorothiazidu została wykazana w dwóch badaniach, w których uczestniczyli pacjenci z esencjalnym nadciśnieniem tętniczym lekkiego lub średniego stopnia nasilenia. Celem pierwszego badania (534 pacjentów) było znalezienie optymalnej dawki poprzez porównanie ramiprilu (w dawkach od 2,5 mg do 10 mg) i hydrochlorothiazidu (w dawkach 12,5 mg lub 25 mg) stosowanych oddzielnie i w kombinacji. Badane leki stosowano przez 6 tygodni po 2–4-tygodniowym okresie wstępnym, w którym pacjenci przyjmowali placebo. Skuteczność oceniano na podstawie obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej od końca wstępnego okresu przyjmowania placebo do punktu końcowego badania (ostatni pomiar dla każdego pacjenta). Potwierdzono, że skuteczną dawką przeciwnadciśnieniową ramiprilu jest 10 mg. Terapia kombinowana ramiprilem i hydrochlorothiazidem zapewniała istotnie statystycznie większe obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z ramiprilem lub hydrochlorothiazidem jako monoterapią (p < 0,05 dla większości porównań); ramipril w dawce 10 mg był bardziej skuteczny w połączeniu z hydrochlorothiazidem w dawce 12,5 mg lub 25 mg niż jako monoterapia. Ogólnie największe średnie obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego (CTSK) i ciśnienia tętniczego rozkurczowego (CTRO) osiągano przy stosowaniu ramiprilu w dawce 5 mg lub 10 mg w połączeniu z hydrochlorothiazidem w dawce 12,5 mg lub 25 mg.

Drugie badanie (192 pacjentów) było podwójnie ślepe, randomizowane, z równoległymi grupami, z 4-tygodniowym wstępnym okresem, w którym pacjenci przyjmowali placebo, oraz kolejnymi 12 tygodniami aktywnego leczenia. W pierwszych 6 tygodniach fazy aktywnego leczenia pacjenci otrzymywali monoterapię – albo ramipril w dawce 10 mg, albo hydrochlorothiazid w dawce 50 mg. Skuteczność określano poprzez pomiar CTSK i CTRO w pozycji leżącej i stojącej. Skuteczność terapii określano na podstawie poziomu CTRO w pozycji leżącej i stojącej ≤ 90 mmHg na końcu pierwszej fazy monoterapii. W drugiej fazie aktywnego leczenia pacjenci, u których po zakończeniu 6-tygodniowej fazy monoterapii nie zaobserwowano efektu, otrzymywali niestandardową kombinację ramiprilu w dawce 10 mg i hydrochlorothiazidu w dawce 50 mg. Na końcu pierwszej 6-tygodniowej fazy monoterapii średnie obniżenie CTSK w pozycji leżącej wynosiło 15,5 mmHg w grupie stosującej hydrochlorothiazid w dawce 50 mg i 11,1 mmHg w grupie stosującej ramipril w dawce 10 mg; odpowiednie wartości CTSK w pozycji stojącej wynosiły 14,5 i 8,4 mmHg. Średnie obniżenie CTRO w pozycji leżącej wynosiło 10,7 mmHg w grupie stosującej hydrochlorothiazid w dawce 50 mg i 9,0 mmHg w grupie stosującej ramipril w dawce 10 mg; odpowiednie wartości CTRO w pozycji stojącej wynosiły 11,3 i 7,9 mmHg. Stopień odpowiedzi po 6 tygodniach leczenia wynosił 52,1% w grupie stosującej hydrochlorothiazid w dawce 50 mg i 37,7% w grupie stosującej ramipril w dawce 10 mg (dokładny test Fishera, p=0,061). Spośród 49 pacjentów, u których po zakończeniu 6-tygodniowej fazy monoterapii ramiprilem w dawce 10 mg nie zaobserwowano efektu, u 21 pacjentów (42,9%) efekt terapii zaobserwowano po dodaniu do tej dawki ramiprilu 50 mg hydrochlorothiazidu. Podobnie, spośród 35 pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii hydrochlorothiazidem w dawce 50 mg, 13 (37,1%) odpowiedziało na leczenie po dodaniu do tej dawki hydrochlorothiazidu 10 mg ramiprilu.

Badanie HOPE. Oprócz działania przeciwnadciśnieniowego, ramipril w dawce 10 mg wykazuje korzystny efekt ochronny dla układu sercowo-naczyniowego i nerek niezależny od obniżenia ciśnienia tętniczego.

Przeprowadzono badanie placebo-kontrolowane dotyczące właściwości profilaktycznych leku (badanie HOPE), w którym ramipril dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączono pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych z powodu albo choroby aterotrombotycznej układu sercowo-naczyniowego (w wywiadzie choroba wieńcowa, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych), albo cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, niski poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie wykazało, że ramipril istotnie statystycznie zmniejsza częstość zawału mięśnia sercowego, śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu (zdarzenia złożonego pierwotnego punktu końcowego), zarówno przy monoterapii, jak i w połączeniach.

Tabela 1

Badanie HOPE: główne wyniki

Podwójna blokada RAAS. W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem na ogólną punktową końcową) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej u dawców)] badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 i współistniejącymi oznakami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D wzięli udział pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

W trakcie tych badań nie stwierdzono istotnych korzyści terapii kombinowanej w odniesieniu do chorób nerek i/lub serca i naczyń oraz skutków śmiertelnych, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

W badaniu ALTITUDE (badanie wpływu aliskiren na stan pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem sercowo-naczyniowych i nerkowych punktów końcowych) oceniano korzyści wynikające ze stosowania aliskiren w połączeniu ze standardową terapią inhibitora ACE lub antagonisty receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą serca i naczyń lub obiema patologiami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz zwiększoną częstość poważnych działań niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek).

Nieczerniakowy rak skóry (NMRK). Na podstawie danych badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem NMRK. Jedno badanie obejmowało 71533 pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (BKK) i 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym (PKK), którym odpowiadały 1430833 i 172462 pacjentów w grupie kontrolnej odpowiednio. Przy wysokim poziomie stosowania hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥ 50000 mg) stwierdzono skorygowane szanse (SS) 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla BKK i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla PKK. Dla BKK, jak i dla PKK zaobserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a efektem. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (PKK) a stosowaniem hydrochlorotiazydu: wykryto 633 pacjentów z rakiem wargi na 63067 pacjentów w grupie kontrolnej (zastosowano strategię doboru z uwzględnieniem ryzyka). Zależność efektu od skumulowanej dawki wykazano za pomocą skorygowanego SS wynoszącego 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6). SS wzrastało do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu (~25000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej skumulowanej dawki leku (~100000 mg) (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka.

Ramipryl

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalna stężenie ramiprylu w osoczu osiąga się w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości substancji wykrytej w moczu, wchłanianie wynosi co najmniej 56% i nie jest istotnie wpływowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Bio dostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym przyjęciu leku w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.

Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, osiągane jest 2–4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Po podawaniu zwykłych dawek ramiprylu raz dziennie stężenie równowagowe ramiprylatu w osoczu osiągane jest po około 4 dniach leczenia.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 73% dla ramiprylu i 56% dla ramiprylatu.

Metabolizm. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do diketopiperazynowego esteru, diketopiperazynowego kwasu i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ACE i powolną dysocjację z enzymem ramiprylat ma przedłużoną fazę eliminacji końcowej przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Efektywny okres półtrwania ramiprylu po podawaniu powtarzanych dawek 5–10 mg ramiprylu raz dziennie wynosi 13–17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprylatem jest nasycalna. Po jednorazowym doustnym przyjęciu dawki ramiprylu ani ramipryl, ani jego metabolit nie zostały wykryte w mleku matki. Nie wiadomo jednak, jaki jest efekt przyjmowania powtarzanych dawek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przekształcanie ramiprylu w ramiprylat zachodzi wolniej z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. U tych pacjentów obserwuje się zwiększenie stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu u tych pacjentów nie różni się jednak od stężenia u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu z przewodu pokarmowego wchłania się 70% hydrochlorotiazydu. Maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane jest w ciągu 1,5–5 godzin.

Rozkład. Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 40%.

Metabolizm. Hydrochlorotiazyd jest w wątrobie metabolizowany w bardzo niewielkim stopniu.

Eliminacja. Hydrochlorotiazyd jest wydalany przez nerki praktycznie w całości (> 95%) w niezmienionej postaci; 50–70% jednorazowej dawki wydala się w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi 5–6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie nerkowe hydrochlorotiazydu jest zmniejszone, a klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z wątrobą w postaci marskości farmakokinetyka hydrochlorotiazydu nie ulega istotnym zmianom.

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki hydrochlorotiazydu u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Preparat kombinowany może być uznawany za bioekwiwalentny do leków zawierających pojedyncze substancje czynne.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. U szczurów i myszy stosowanie kombinacji ramiprylu i hydrochlorotiazydu w dawkach do 10000 mg/kg masy ciała nie prowadziło do wystąpienia ostrych objawów toksycznych. Badania z podawaniem powtarzanych dawek szczurom i małpom wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej. Badania mutagenności i rakotwórczości tej kombinacji nie były przeprowadzane, ponieważ badania pojedynczych składników nie wykazały żadnych ryzyk. Badania toksyczności rozrodczej wykazały, że kombinacja jest nieco bardziej toksyczna niż każda z substancji czynnych brana oddzielnie, jednak żadne z badań nie wykazało efektów teratogennych tej kombinacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przy monoterapii ramiprilem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną ramipril lub inne inhibitory ACE, hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący w przebiegu stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).
• Hipotensja tętnicza lub stany hemodynamicznie niestabilne.
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i metod leczenia pozajelitowego prowadzących do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, ponieważ może to prowadzić do ciężkich reakcji anafilakto-idowych. Takie metody leczenia pozajelitowego obejmują dializę lub hemofiltrację z użyciem określonych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz aferezę lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerki u pacjentów z jedyną funkcjonującą nerką.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów, u których nie przeprowadza się hemodializy.
• Klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się nasilać podczas leczenia lekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Utrwalona hipokaliemia lub hiperkalcemia oporna na leczenie.
• Hiponatremia refraktarna.
• Hiperurikemia objawowa (podagra).
• Anuria.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, encefalopatia wątrobowo-nerkowa.
• Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub dysfunkcją nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu RAAS poprzez stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu w połączeniu jest związana z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym rozwój ostrej niewydolności nerek), w porównaniu do stosowania jedynie jednego leku wpływającego na układ RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazane kombinacje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu. Stosowanie sakubitrilu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki leku Ramises® Kom.

Metody terapii pozajelitowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilakto-idowych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu membrany dializacyjnej lub zastosowanie leków przeciwciśnieniowych z innej klasy.

Kombinacje wymagające szczególnej ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym i kombinacja dawek stałych z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Leki przeciwciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje czynne, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, alkohol w wysokich dawkach, baklofen, alfuzozyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do diuretyków).

Wazopresoryczne sympatykomimetyki oraz inne substancje czynne (np. adrenalina), które mogą zmniejszać efekt przeciwciśnieniowy ramiprilu. Zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie wazopresorycznych sympatykomimetyków.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki oraz inne substancje, które mogą zmieniać obraz krwi. Zwiększona możliwość wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Ponieważ inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, może to prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy regularnie monitorować stężenie litu w osoczu. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu oraz nasilać już zwiększone ryzyko spowodowane stosowaniem inhibitorów ACE. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania kombinacji ramipril/hydrochlorotiazyd i litu.

Leki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie leków przeciwdiabetycznych. Dlatego na początku jednoczesnego stosowania tych leków należy szczególnie dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi.

Nielsteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekuje się zmniejszenia efektu przeciwciśnieniowego leku Ramises® Kom. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek i podwyższeniem stężenia potasu we krwi.

Leki przeciwkrwawe. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem działanie przeciwkrwawe może być osłabione.

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna B, karbenoksolon, spożywanie dużej ilości lakierka, środki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne leki lub substancje czynne, które zmniejszają ilość potasu w osoczu krwi. Zwiększony ryzyko wystąpienia hipokaliemii.

Preparaty naparstnicy, substancje czynne, które mogą wydłużać interwał QT, leki przeciwarytmiczne. W przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemii, hipomagnezemii) efekty proarytmiczne mogą się nasilać, a efekty przeciwarytmiczne – osłabiać.

Leki, których działanie zależy od zmian stężenia potasu w surowicy krwi. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i badanie EKG, jeśli hydrochlorotiazyd stosuje się jednoczesnie z lekami, których działanie zależy od zmian stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), oraz z poniższymi lekami, które wywołują tachykardię typu torsade de pointes (tachykardię komorową) (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii typu torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinina, hydrochinina, dysopyrydami);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, ciamemazyna, sulpiryda, sulpryda, amisulpryda, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryn, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, wincamina do wstrzykiwań dożylnych).

Metildopa. Możliwy hemoliza.

Cholestyramina lub inne żywice jonowymienne stosowane doustnie. Zaburzenia wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki tiazydowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po zastosowaniu tych leków.

Relaksujące mięśnie leki kurarepodobne. Możliwe wzmocnienie i wydłużenie działania leków rozkurczających mięśnie.

Sole wapnia oraz leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem możliwe jest zwiększenie stężenia wapnia w osoczu krwi, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w osoczu krwi.

Karbamazepina. Istnieje ryzyko wystąpienia hiponatremii w wyniku nasilenia działania hydrochlorotiazydu.

Substancje kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy podawaniu dużych dawek substancji kontrastowej zawierającej jod.

Penicylina. Wydalanie hydrochlorotiazydu odbywa się w kanalikach dystalnych nefronu, co prowadzi do zmniejszenia wydalania penicyliny.

Chinina. Hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków) lub vildagliptyna. Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE i inhibitory mTOR (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub vildagliptynę. Należy zachować ostrożność na początku takiej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyna. Możliwe zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

Inhibitory neprylizyny. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora neprylizyny, np. raczekadotrilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurikemia i zwiększać ryzyko powikłań takich jak podagra.

Alkohol. Ramipril może prowadzić do nasilenia wazodylatacji i w ten sposób potencjonować działanie alkoholu.

Alkohol, barbiturany, narkotyki lub leki przeciwdepresyjne. Mogą nasilać ortostatyczną hipotensję tętniczą.

Sól. Możliwe osłabienie działania przeciwciśnieniowego leku przy zwiększeniu spożycia soli.

Blokery beta i diaksozyd. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z blokerami beta zwiększa ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczny efekt diaksozydu.

Amantadyna. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają ryzyko działań niepożądanych spowodowanych amantadyną.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Możliwe osłabienie działania amin presorowych, ale nie w stopniu wykluczającym ich stosowanie.

Leki przeciwpodagryczne (probenezyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może wystąpić potrzeba korekty dawki leków urikozurycznych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probenezydu lub sulfinpirazonu. Przy jednoczesnym stosowaniu tiazydów może zwiększyć się częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna). Ze względu na osłabienie motoryki przewodu pokarmowego i zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka, biodostępność diuretyków tiazydowych wzrasta.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia, tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Specyficzna hiposensytyzacja. W wyniku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Szczególne kwestie dotyczące stosowania.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Ciąża. Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. O ile nie jest absolutnie konieczne kontynuowanie leczenia inhibitorem ACE/antagonistą receptorów angiotensyny II, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na inne leki przeciwhypertensyjne, których stosowanie w czasie ciąży uznaje się za bezpieczne. Gdy tylko zostanie rozpoznana ciąża, leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz punkty «Przeciwwskazania» i «Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią»).

Podwójna blokada układu RAA. Istnieją dane potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz punkty «Farmakodynamika» i «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji»).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczna, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy częstym i dokładnym monitorowaniu czynności nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II nie mogą być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Pacjenci, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej

Pacjenci z podwyższoną aktywnością układu RAA. U pacjentów z podwyższoną aktywnością układu RAA istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest przepisywany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Podwyższoną aktywność układu RAA, wymagającą nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można oczekiwać u pacjentów, takich jak:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompensowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotną obstrukcją przepływu krwi do lub z lewej komory (np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• którym wykonuje się duże zabiegi chirurgiczne lub którzy są poddawani znieczuleniu lekami, które mogą powodować hipotensję tętniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemie lub niedobór elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby odpowiedź na leczenie lekiem Ramises® Kom może być nasilona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu renina-angiotensyna może być istotnie podwyższona, dlatego leczenie tych chorych wymaga szczególnej ostrożności.

Zabieg chirurgiczny. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, należy przerwać na 1 dzień przed wykonaniem zabiegu chirurgicznego.

Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W początkowej fazie leczenia pacjent wymaga dokładnego nadzoru medycznego.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Kombinacja ramiprylu + hydrochlorotiazydu nie jest lekiem z wyboru w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jednak jeśli ramipryl + hydrochlorotiazyd jest stosowany u pacjenta z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi.

Pacjenci starsi. Patrz punkt «Sposób stosowania i dawki».

Pacjenci z chorobami wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorotiazyd, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

W przypadku zaburzeń wątrobowych oraz przy postępujących chorobach wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobową obturacyjność żółciową, a nawet minimalne zmiany w gospodarce wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

Kontrola czynności nerek. Czynność nerek należy kontrolować przed i podczas leczenia oraz odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt «Sposób stosowania i dawki») wymagają szczególnie dokładnej kontroli. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki, z uszkodzeniem naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z chorobami nerek tiazydy mogą spowodować pojawienie się uremii. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą występować efekty kumulacyjne substancji czynnych. Jeśli postępująca dysfunkcja nerek staje się oczywista, co wskazuje wzrost stężenia azotu resztkowego, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Należy wziąć pod uwagę możliwość przerwania leczenia środkiem moczopędnym (patrz punkty «Przeciwwskazania» i «Sposób stosowania i dawki»).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Jak u wszystkich pacjentów przyjmujących leki moczopędne, należy regularnie, w odpowiednich odstępach czasu, oznaczać stężenie elektrolitów we krwi. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemię, hipozatriemię i alkaloza hipochlorymijną).

Chociaż przy stosowaniu tiazdowych środków moczopędnych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne stosowanie ramiprylu może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną środkiem moczopędnym. Ryzyko wystąpienia hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z zwiększoną diurezą, u pacjentów otrzymujących niewystarczającą ilość elektrolitów, a także u pacjentów jednoczesnie leczonych kortykosteroidami i ACTH (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji»). W ciągu pierwszego tygodnia leczenia należy określić początkowe stężenie potasu we krwi. W przypadku stwierdzenia obniżonego stężenia potasu należy przeprowadzić korektę.

Może wystąpić hipotoniczna hiponatriemia. U pacjentów z niskim stężeniem sodu objawy mogą początkowo być nieobecne, dlatego regularne oznaczanie stężenia sodu ma kluczowe znaczenie. U pacjentów starszych oraz pacjentów z marskością wątroby takie badania należy wykonywać znacznie częściej.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii.

Kontrola zawartości elektrolitów: hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak Ramises® Kom, wystąpiła hiperkaliemia. Do grupy ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, osoby starsze (powyżej 70 roku życia), pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą lub ci, którzy przyjmują sole potasu, konservujące potas środki moczopędne, a także inne substancje czynne, które zwiększają stężenie potasu we krwi, pacjenci z takimi stanami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca lub kwasica metaboliczna. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie powyższych leków, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji»).

Kontrola zawartości elektrolitów: hiponatriemia. U pojedynczych pacjentów przyjmujących ramipryl obserwowano rozwój zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszym wystąpieniem hiponatriemii. Zaleca się regularne sprawdzanie stężenia sodu w osoczu u pacjentów starszych oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatriemii.

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Hiperkalcemia. Hydrochlorotiazyd stymuluje resorpcję wapnia w nerkach, co może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii. Może to zafałszować wyniki testów przeprowadzanych w celu zbadania czynności przytarczyc.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak ramipryl, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt «Działania niepożądane»). Ryzyko to może być wyższe u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki zdolne do wywołania obrzęku naczynioruchowego, takie jak inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus), inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy-4) (wilda gliptyna oraz, być może, sakagliptyna lub linagliptyna) lub inhibitory neprylizy, takie jak racecadotryl. Leczenie połączone ramiprylem i sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty «Przeciwwskazania» i «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji»).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego leczenie lekiem Ramises® Kom należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak Ramises® Kom, obserwowano przypadki obrzęku jelitowego (patrz punkt «Działania niepożądane»). Pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich). Po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE objawy obrzęku jelitowego ustąpiły.

Reakcje anafilaktyczne podczas hiposensybilizacji. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed przeprowadzeniem hiposensybilizacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Ramises® Kom.

Neutropenia/agranulocytoza. Przypadki neutropenii/agranulocytozy obserwowano rzadko. Zgłaszano również osłabienie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolować liczbę leukocytów we krwi. Częstsze kontrole są zalecane na początku leczenia oraz w przypadku zaburzeń czynności nerek, a także u pacjentów z współistniejącym kolagenozą (np. z toczeniem układowym lub twardziną układową) oraz u tych, którzy jednoczesnie przyjmują inne leki, które mogą powodować zmiany obrazu krwi (patrz punkty «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji» i «Działania niepożądane»).

Wypot choroidu, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną, prowadzącą do wypotu choroidu z defektem pola widzenia, przemijającego krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy charakteryzują się ostrym początkiem obniżenia ostrości widzenia lub bólu oczu i w typowych przypadkach rozwijają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Pierwotne działania terapeutyczne obejmują możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje po tym niekontrolowane, konieczne jest natychmiastowe leczenie farmakologiczne lub interwencja chirurgiczna. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem należą stosowanie sulfonamidów w wywiadzie lub alergia na penicylinę.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE znacznie częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprylu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to być spowodowane tym, że u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Sportowcy. Hydrochlorotiazyd może dać pozytywny wynik w teście na doping.

Oddziaływania metaboliczne i endokrynologiczne. Leczenie tiazidami może powodować zaburzenia tolerancji glukozy. W niektórych przypadkach pacjentom z cukrzycą może być potrzebna korekta dawki insuliny i doustnych środków hipoglikemizujących. Przy leczeniu tiazidami utajona forma cukrzycy może przejść w manifestną.

Terapia tiazydowymi środkami moczopędnymi może być towarzyszone podwyższeniem poziomu cholesterolu i trójglicerydów. U niektórych chorych stosowanie tiazydowych środków moczopędnych może sprowokować rozwój hiperurykemii lub ostrego napadu dny moczanowej.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu spowodowanego inhibitorami ACE.

Nieczerniakowy rak skóry (NCRK). W dwóch badaniach epidemiologicznych, opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, wykazano zwiększone ryzyko rozwoju NCRK (BKK i PKK) wraz ze wzrostem całkowitej dawki hydrochlorotiazydu. Możliwym mechanizmem rozwoju NCRK może być działanie fotouczulające hydrochlorotiazydu.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NCRK i zalecić regularne sprawdzanie stanu skóry pod kątem nowotworów, a także natychmiastowe powiadomienie lekarza o pojawieniu się wszelkich podejrzanych zmian na skórze. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka skóry pacjentów należy poinformować o możliwych działaniach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych oraz zapewnienie odpowiedniej ochrony skóry w przypadku takiego oddziaływania. Należy jak najszybciej przeprowadzić badanie podejrzanych zmian na skórze, w tym wykonać biopsję z badaniem histologicznym materiału. Pacjentom z NCRK w wywiadzie może być również konieczne ponowne rozważenie celowości stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt «Działania niepożądane»).

Ostra toksyczność oddechowa. Po przyjęciu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie hydrochlorotiazydu i przeprowadzić odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Inne. U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano możliwość nasilenia się lub aktywacji toczenia układowego.

Ten lek zawiera laktozę, dlatego w przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek Ramises® Kom jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Ilość ramiprylu i hydrochlorotiazydu przenikająca do mleka matki jest taka, że niemowlę karmione piersią, przyjmując lek w dawkach terapeutycznych, może doświadczyć ich wpływu. Ponieważ brakuje odpowiednich danych dotyczących stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią, zaleca się preferowanie innych leków, których stosowanie w czasie karmienia piersią jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu noworodków lub niemowląt przedwcześnie urodzonych. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka matki. Stosowanie tiazidu u kobiet karmiących piersią wiązało się z obniżeniem lub nawet całkowitym zaprzestaniem produkcji mleka. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na pochodne sulfonamidu, hipokaliemia i żółtaczka jądrowa. Ponieważ stosowanie obu substancji czynnych może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia, w zależności od ważności tej terapii dla kobiety.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość jego reakcji, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami).

Dotyczy to szczególnie początku leczenia lub przejścia na stosowanie innych leków. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego. W celu osiągnięcia zalecanego dawkowania należy stosować tabletki o odpowiednim stężeniu substancji czynnych.

Lek zaleca się przyjmować 1 raz na dobę o tej samej porze, najlepiej rano.

Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani rozdrabniać.

Dorośli. Dawka powinna być dostosowana indywidualnie, w zależności od cech pacjenta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) oraz poziomu ciśnienia tętniczego. Stosowanie stałej kombinacji ramiprilu i hydrochlorothiazidu zaleca się zazwyczaj dopiero po dobóraniu dawek poszczególnych składników tej kombinacji.

Leczenie rozpoczyna się od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego. Maksymalna dzienna dawka wynosi 10 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorothiazidu.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci przyjmujący diuretyki. Należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów przyjmujących diuretyki może wystąpić hipotensja tętnicza na początku leczenia lekiem. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy zmniejszyć dawkę diuretyku lub zaprzestać jego stosowania.

Jeśli odstawienie diuretyku nie jest możliwe, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najniższej możliwej dawki ramiprilu (1,25 mg na dobę) w postaci nieustalonej kombinacji. Następnie zaleca się przejście na dawkę początkową, która nie przekracza 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu*.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ze względu na obecność składnika hydrochlorothiazidowego lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mogą być wskazane niższe dawki leku. Pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min należy leczyć wyłącznie z zastosowaniem najniższej dawki stałej kombinacji ramipril/hydrochlorothiazid po monoterapii ramiprilem. Maksymalna dzienna dawka* wynosi 5 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorothiazidu, dlatego leku Ramises® Kom 10 mg/12,5 mg nie wolno stosować pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie lekiem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym. Maksymalna dzienna dawka* w takich przypadkach wynosi 2,5 mg ramiprilu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Z tego powodu wyższych dawek, w tym leku Ramises® Kom 10 mg/12,5 mg, nie wolno stosować pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Lek jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawka początkowa powinna być niższa, szczególnie u bardzo starych i osłabionych pacjentów, a dalsze dobieranie dawki należy prowadzić powoli, ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

* W celu osiągnięcia wymaganego dawkowania należy stosować kombinację leków w odpowiednich dawkach.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących jego skuteczności i bezpieczeństwa u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawami przedawkowania są trwały diureza, nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, napady padaczkowe, drgawki mózgowe, paraplegia oraz niedrożność jelit paralityczna.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu może prowadzić do ostrej retencji moczu u podatnych pacjentów (np. z przerostem gruczołu krokowego), tachykardii, osłabienia, zawrotów głowy, skurczów mięśni, poliurii, oligurii, anurii, hipokaliemii, hipozatrionemii, hipochloremii, alkalozu oraz podwyższenia stężenia azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek).

Wymagana jest staranna obserwacja stanu pacjenta.

Leczenie jest wspomagające i objawowe. Obejmuje działania terapeutyczne takie jak wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podanie środków adsorbujących) oraz działania skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym uzupełnienie objętości utraconej cieczy i soli, podanie agonistów receptora alfa-1-adrenergicznego lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprilat, aktywny metabolit ramiprilu, słabo usuwany jest podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

Profil bezpieczeństwa leku Ramipril + hydrochlorothiazid obejmuje dane dotyczące działań niepożądanych wynikających z hipotensji tętniczej i/lub zmniejszenia objętości krwi krążącej spowodowanego zwiększeniem diurezy. Działanie niepożądane substancji czynnej ramipril może powodować trwały kaszel, natomiast substancja czynna hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, tłuszczów oraz kwasu moczowego. Oba składniki wpływają nieodwracalnie na poziom potasu w osoczu. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); niezbyt często (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się powagi.

Termin ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze. Po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.