Рамитон а: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Рамитон А

Состав:

Действующие вещества: ramipril, amlodipine;

1 капсула содержит 5 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,934 мг амлодипина бецилата) или 10 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,934 мг амлодипина бецилата), или 5 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бецилата), или 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бецилата);

Вспомогательные вещества:

капсулы по 5 мг/5 мг или по 5 мг/10 мг или по 10 мг/5 мг: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат безводный; крахмал кукурузный прежелатинизированный; крахмал кукурузный прежелатинизированный с низким содержанием влаги; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия стеарилфумарат; оксид железа красный (Е 172); диоксид титана (Е 171); желатин;

капсулы по 10 мг/10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный с низким содержанием влаги, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия стеарилфумарат, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые 5 мг/5 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, розового цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы твердые 5 мг/10 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, красно-коричневого цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы твердые 10 мг/5 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, темно-розового цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы твердые 10 мг/10 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, коричневого цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Рамиприл и амлодипин. Код АТХ C09BB07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, угнетает фермент дипептидилкарбоксипептидазу (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вазоконстрикторное вещество — ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует снижению секреции альдостерона. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был ниже у пациентов с артериальной гипертензией с африканским происхождением (чернокожих) (обычно с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.

Фармакодинамическое действие.

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сопротивления артерий. В целом существенных изменений плазмотока почек и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положении без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1–2 часа после перорального применения препарата. Максимальный эффект после однократного приема обычно достигается через 3–6 часов после перорального применения. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом проявляется через 3–4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при длительной терапии сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Было проведено профилактическое плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более чем 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, у которых имелся по меньшей мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование показало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта при применении как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

Показатель	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95 % доверительный интервал)	Значение p
Показатель	%	%
Все пациенты	n = 4,645	n = 4,652
Первичная комбинированная конечная точка	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	< 0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	< 0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Вторичные конечные точки
Смерть от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	недостоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, первоначально запланированного в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникающий при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2-го типа (и имели по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %) участников, получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3−40], p = 0,027.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом схожих фармакодинамических характеристик указанных препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискирина на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирина к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приема алискирина по сравнению с группой приема плацебо было отмечено большее число летальных случаев вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Педиатрическая популяция.

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг, рассчитанных по массе тела. Через 4 недели было выявлено, что рамиприл неэффективен в отношении конечной точки — снижения систолического артериального давления, однако он снижает диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с титрованием дозы, в котором оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг)] с расчетом по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейного дозозависимого эффекта.

Механизм действия амлодипина.

Амлодипин подавляет трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим влиянием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, однако он может иметь следующие два действия:

амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будут уменьшаться;
благодаря описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода к миокарду даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вазоспастическая стенокардия).

Фармакодинамические свойства.

У пациентов с артериальной гипертензией однократная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки удлиняет общее время возможной физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и удлиняет время до существенного подавления сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках нитроглицерина.

Амлодипин не проявляет неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных результатов, свидетельствующих об ишемической болезни, которые получали стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков, амлодипин не оказывал влияния на общую сердечно-сосудистую смертность. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений о легочной отечности.

Лечение для профилактики сердечного приступа (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии профилактики сердечного приступа» (ALLHAT) для сравнения новых методов лечения: амлодипина 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапии первой линии по сравнению с терапией тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.

Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов был по меньшей мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), в частности предшествующий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения) или документально подтвержденные другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (всего 51,5 %), сахарный диабет 2-го типа (36,1 %), липопротеины высокой плотности < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), текущее курение сигарет (21,9 %).

Первичной конечной точкой была ИБС со смертельным исходом или нефатальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент составной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % против 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52] р < 0,001). Однако существенной разницы в смертности от всех причин между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном не было. ОР 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02] p = 0,20.

Педиатрическая популяция (в возрасте от 6 лет)

В исследовании, в котором участвовали 268 детей в возрасте 6–17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительно больше, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общий развитие не изучались. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для снижения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Фармакокинетика.

Рамиприл.

Абсорбция.

После перорального приема рамиприл быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учетом выведения рамиприла с мочой степень абсорбции составляет по меньшей мере 56 %, и на нее существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови при применении обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4-й день лечения.

Распределение.

Связывание рамиприла с белками крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм.

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение.

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит по нескольким фазам. Благодаря мощному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13–17 часов после приема дозы 5–10 мг и более длительный после приема более низких доз 1,25–2,5 мг. Различие обусловлено насыщаемой способностью фермента связываться с рамиприлатом.

После приема однократной пероральной дозы рамиприл и его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлен, что обусловлено снижением активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Грудное вскармливание.

После перорального применения однократной дозы 10 мг рамиприла его уровень в грудном молоке не определялся. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией в возрасте 2–16 лет и массой тела > 10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p < 0,01), а также с дозой препарата (p < 0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей было достигнуто уровней экспозиции, которые были сопоставимы с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендованной дозы 10 мг/сут у взрослых.

Амлодипин.

Абсорбция.

После приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 часов после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Абсолютная биодоступность составляет 64–80 %.

Распределение.

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается в течение 7–8 дней применения лекарственного средства. В исследованиях in vitro было выявлено, что приблизительно 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение.

Амлодипин активно метаболизируется в печени (почти 90 %) до неактивных производных пиродина.

10 % исходного соединения и 60 % неактивных метаболитов выводится с мочой, 20–25 % — с калом.

Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35–50 часов с учетом приема лекарственного средства 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг массы тела (для пациентов с массой тела 60 кг — 25 л/ч). У пожилых пациентов — 19 л/ч.

Применение пожилым лицам.

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, одинаково как у пожилых пациентов, так и у более молодых пациентов. У лиц пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периода полувыведения лекарственного средства у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в неактивные метаболиты. 10 % от исходного соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени.

Информация о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничена. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и к увеличению AUC приблизительно на 40–60 %.

Педиатрическая популяция.

Исследование фармакокинетики проводилось с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 до 17 лет (также 34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), которые получали амлодипин в дозах 1,25–20 мг в сутки за 1 или за 2 приема. Обычно клиренс при пероральном применении (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков в возрасте от 13 до 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентах в возрасте до 6 лет ограничена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, артериальное давление которых адекватно контролируется рамиприлом и амлодипином, применяемыми одновременно в тех же дозах, что и в комбинации.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рамиприлу, амлодипину, производным дигидропиридина, ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) или к любой вспомогательной субстанции.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла:

ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или вследствие предыдущего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе;
одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»);
одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Цилазаприл не следует начинать принимать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и раздел «Особенности применения»);
экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки;
артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;
II и III триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Противопоказания, связанные с применением амлодипина:

выраженная артериальная гипотензия;
шок (включая кардиогенный шок);
сужение выходного отдела левого желудочка (например, выраженный стеноз устья аорты);
гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рамиприл.

Противопоказанные комбинации.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определёнными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловыми), а также аферез липопротеинов низкой плотности с декстраном сульфатом, из-за повышенного риска тяжёлых анафилактоидных реакций. Если требуется такое лечение, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение цилазаприлом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы цилазаприла (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применять с осторожностью.

Двойная блокада РААС: данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, рацекадотрил и ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. С осторожностью следует применять в начале терапии.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий: хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилазаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация цилазаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин: гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может наблюдаться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Триметоприм и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом): у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм, а также комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Известно, что у некоторых пациентов, получающих цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении цилазаприла с другими лекарственными средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация цилазаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможное усиление риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития: ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, и поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в крови.

Антидиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличения уровня калия в крови.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЕП): сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) и ингибиторов НЕП (таких как рацекадотрил).

Амлодипин.

Амлодипин безопасен при совместном применении с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, нитроглицерином, применяемым сублингвально, НПВС, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин:

Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина, что также может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.
Индукторы CYP3A4: при одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирование дозы во время и после одновременного приёма лекарств, особенно при применении с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты зверобоя).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта лекарственного средства.

Клинические исследования взаимодействия показали, что циметидин, алюминий/магний (антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Такролимус. При одновременном введении лекарственного средства с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в крови.

Для того чтобы избежать токсичности такролимуса, назначение амлодипина пациенту, принимающему такролимус, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и корректировки его дозировки при необходимости.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать их экспозицию.

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковая фибрилляция с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Амлодипин может усиливать эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола, варфарина или циклоспорина. Амлодипин не влияет на лабораторные показатели.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина с амлодипином не проводились у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения дозы циклоспорина.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. У пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином, возможен повышенный риск гипотонии. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением симвастатина отдельно. Для пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг в сутки.

Особенности применения.

Рекомендуется применять лекарственное средство с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают диуретики, поскольку возможна потеря объема и/или количества соли. Следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Рамиприл.

Двойная блокада РААС. Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в частности, развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, её следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особые категории пациентов.

Беременность. Ингибиторы АПФ не следует применять во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При диагностике беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и, при необходимости, начать лечение альтернативными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС существует риск резкого значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышается доза. Существенного повышения активности РААС, которое требует медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

с тяжелой артериальной гипертензией;
с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
у которых присутствует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
с циррозом печени и/или асцитом;
которым выполняются обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвешивать с учетом риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты с риском развития ишемии сердца или мозга в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения необходим тщательный медицинский контроль.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство.

Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек.

Функцию почек необходимо оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим за пациентами с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ангионевротический отек.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития ангионевротического отека прием препарата следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы цилазаприла. Лечение цилазаприлом не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий**»** ).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску отека Квинке (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

У пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека, например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации.

При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось развитие гиперкалиемии. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, которые принимают соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных лекарственных средств считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калий в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно не является значительным у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, которые принимают добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может развиться гиперкалиемия. Пациентам, которые получают ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия.

У некоторых пациентах, которые принимали рамиприл, наблюдался синдром нарушения секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщали о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно осуществлять в начале лечения и у пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов с темной кожей с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипин.

Безопасность и эффективность применения амлодипина для купирования гипертонического криза не установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью требуют особого подхода. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота случаев отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых событий и смертности.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

У больных с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, однако рекомендаций по дозировке препарата пока нет. Поэтому применение амлодипина следует начинать с нижнего уровня диапазона дозировки и следует соблюдать осторожность как при начальном лечении, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный контроль.

Применение пациентам пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Этой категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит натрий, поэтому пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными при его применении.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Рамиприл.

Не рекомендуется применять ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение II и III триместров беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности при применении в период беременности. Если установлена беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют во II триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на наличие артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Амлодипин.

Безопасность применения амлодипина во время беременности у человека не установлена.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении в высоких дозах.

Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда сама болезнь несет больший риск для матери и плода.

С учетом вышеизложенной информации, не рекомендуется применять этот лекарственный препарат в I триместре беременности и противопоказано во II и III триместрах беременности.

Кормление грудью.

Рамиприл.

Поскольку недостаточно информации о применении рамиприла в период кормления грудью, его не рекомендуют применять и отдают предпочтение альтернативным средствам лечения, особенно в случае кормления грудью новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть материнской дозы, которую получает младенец, оценивалась в диапазоне 3–7 %, максимально 15 %. Эффект амлодипина на младенца неизвестен.

Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы применения амлодипина для матери.

С учетом вышеизложенной информации, этот лекарственный препарат не рекомендуется применять во время кормления грудью. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии необходимо принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии амлодипином для матери.

Фертильность. Были сообщения об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые принимали блокаторы кальциевых каналов. Достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность нет. В одном исследовании на крысах выявлено неблагоприятное влияние на фертильность мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Возможное незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушить способность концентрироваться и реагировать, поэтому это может повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе с других лекарственных средств. После приема первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется управлять автотранспортом и работать с другими механизмами в течение нескольких часов. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале терапии.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство показано пациентам, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельно назначаемыми монокомпонентными лекарственными средствами в тех дозах, которые рекомендованы для фиксированной комбинации.

Рекомендуемая начальная суточная доза — 1 капсула.

Лекарственное средство следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи.

Капсулу нельзя жевать или измельчать.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии артериальной гипертензии.

При необходимости дозу лекарственного средства можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной — 10 мг/10 мг (1 капсула по 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые.

Пациентам, получающим диуретики, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и/или хлорида натрия из организма. Функция почек и уровень калия в сыворотке крови должны находиться под контролем.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени лечение рамиприлом следует начинать только под тщательным наблюдением врача.

Максимальная суточная доза должна составлять 2,5 мг рамиприла, поэтому данное лекарственное средство не применяют пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для пациентов с почечной недостаточностью должна корректироваться индивидуально путем отдельного титрования дозы рамиприла и амлодипина.

Суточную дозу рамиприла для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основании показателей клиренса креатинина:

если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет; максимальная суточная доза составляет 10 мг;
если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки, а максимальная суточная доза — 5 мг;
для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе:
- при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени;
- начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза — 5 мг;
- лекарственное средство следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипина не требуется.

Амлодипин не подвергается диализу. Амлодипин следует назначать с особой осторожностью пациентам, находящимся на диализе.

Во время лечения лекарственным средством следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. При ухудшении функции почек применение лекарственного средства следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо адекватно скорректировать.

Пациенты пожилого возраста.

Начальные дозы рамиприла должны быть как можно ниже; дальнейшее титрование дозы должно проводиться более постепенно из-за вероятности развития побочных реакций. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам в возрасте 75 лет и старше или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипина, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения у данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Рамиприл.

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать. Назначается симптоматическое и поддерживающее лечение. Предлагаемые меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, назначение сорбентов) и средства для восстановления гемодинамической стабильности, включая назначение агонистов α-1-адренергических рецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.

Амлодипин.

Данные о случаях преднамеренной передозировки у человека ограничены.

Симптомы. На основании имеющихся данных предполагается, что тяжелая передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и продолжительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок с летальным исходом.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствия передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активных мер лечения, включая частый контроль показателей сердечной и дыхательной функции, горизонтальное положение пациента с приподнятыми нижними конечностями, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и уровня артериального давления может оказаться полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний к его назначению. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов может оказаться эффективным внутривенное введение глюконата кальция.

В некоторых случаях может оказаться эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижало скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, эффективность диализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении активных компонентов по отдельности, указаны в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Рамиприл.

Профиль безопасности рамиприла включает такие побочные реакции, как стойкий сухой кашель и реакции, вызванные гипотонией. К серьезным побочным реакциям относятся инсульт, инфаркт миокарда, отек Квинке, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко – конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – нарушение слуха, шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто – бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа; частота неизвестна – рак легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто – панкреатит (единичные случаи со смертельным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко – глоссит; частота неизвестна – афтозный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко – холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в отдельных случаях – со смертельным исходом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, обострение уже существующей протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто – повышение уровня калия в крови; нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна – снижение уровня натрия в крови.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко – тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна – церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных функций, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны психики: нечасто – депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость; редко – спутанность сознания; частота неизвестна – нарушение внимания.

Со стороны сердца: нечасто – ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нечасто – приливы, гиперемия; редко – стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; частота неизвестна – синдром Рейно.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия; редко – снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению и агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов; частота неизвестна – недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, в частности макулопапулезные; нечасто – ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь смертельный исход), зуд, повышенное потоотделение; редко – экссудативный дерматит, крапивница, онихолиз; очень редко – реакция фоточувствительности; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, миалгия; нечасто – артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто – транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; частота неизвестна – гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – боль в грудной клетке, слабость; нечасто – пирексия; редко – астения.

Амлодипин.

При применении амлодипина чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боль в брюшной полости, тошнота, отеки голеней, отеки и утомляемость.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, ринит; очень редко – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), тошнота; нечасто – рвота, сухость во рту; очень редко – панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – желтуха*, гепатит* (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто – тремор, нарушения вкуса, синкопе, гипестезия, парестезии; очень редко – артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна – экстрапирамидное расстройство.

Со стороны психики: нечасто – изменение настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия; редко – спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто – учащенное сердцебиение; очень редко – инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий).

Со стороны сосудов: часто – гиперемия, приливы; нечасто – артериальная гипотензия; очень редко – васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, усиленное потоотделение, зуд, высыпания, экзантема; очень редко – ангионевротический отек, отек Квинке, многоформная эритема, крапивница, экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, светочувствительность; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – отек лодыжки; нечасто – артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто – импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – отек, утомляемость; нечасто – боль за грудиной, астения, боль, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто – увеличение или уменьшение массы тела; очень редко – повышение уровня печеночных ферментов*.

*В большинстве случаев с холестазом.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Производитель. Адамед Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Школьная 33, Ксаверов, 95–054, Польша.

Ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95–200, Польша.