Ramiton A

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RAMITON A

Composizione:

Principi attivi: ramipril, amlodipina;

1 capsula contiene 5 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,934 mg di amlodipina besilato) oppure 10 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,934 mg di amlodipina besilato), oppure 5 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,868 mg di amlodipina besilato), oppure 10 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,868 mg di amlodipina besilato);

Eccipienti:

Capsule da 5 mg/5 mg o da 5 mg/10 mg o da 10 mg/5 mg: cellulosa microcristallina; fosfato diidrogeno di calcio anidro; amido di mais pregelatinizzato; amido di mais pregelatinizzato a basso contenuto di umidità; glicolato di sodio amidico (tipo A); fumarato di sodio stearylato; ossido di ferro rosso (E 172); biossido di titanio (E 171); gelatina;

Capsule da 10 mg/10 mg: cellulosa microcristallina; fosfato diidrogeno di calcio anidro; amido di mais pregelatinizzato; amido di mais pregelatinizzato a basso contenuto di umidità; glicolato di sodio amidico (tipo A); fumarato di sodio stearylato; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro nero (E 172); ossido di ferro rosso (E 172); biossido di titanio (E 171); gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule rigide 5 mg/5 mg: capsule rigide in gelatina, dimensione n. 1; cappuccio: opaco, di colore rosa; corpo: opaco, di colore bianco; contenuto delle capsule: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Capsule rigide 5 mg/10 mg: capsule rigide in gelatina, dimensione n. 1; cappuccio: opaco, di colore rosso-brunastro; corpo: opaco, di colore bianco; contenuto delle capsule: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Capsule rigide 10 mg/5 mg: capsule rigide in gelatina, dimensione n. 1; cappuccio: opaco, di colore rosa scuro; corpo: opaco, di colore bianco; contenuto delle capsule: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Capsule rigide 10 mg/10 mg: capsule rigide in gelatina, dimensione n. 1; cappuccio: opaco, di colore marrone; corpo: opaco, di colore bianco; contenuto delle capsule: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali combinati inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE in associazione con antagonisti del calcio. Ramipril e amlodipina. Codice ATC C09BB07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione del ramipril.

Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina, chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore attiva angiotensina II, nonché la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato favorisce la riduzione della secrezione di aldosterone. L'efficacia media della monoterapia con inibitori dell'ACE è risultata inferiore nei pazienti di colore (africani) con ipertensione arteriosa (generalmente con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti caucasici.

Azione farmacodinamica.

L'assunzione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza periferica arteriosa. In generale, non si sono osservati significativi cambiamenti nel flusso plasmatico renale e nella velocità di filtrazione glomerulare. L'assunzione di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo di una singola dose di ramipril inizia 1-2 ore dopo l'assunzione orale del medicinale. Il massimo effetto dopo una singola dose viene generalmente raggiunto entro 3-6 ore dall'assunzione orale. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore.

Il massimo effetto antipertensivo con un trattamento prolungato con ramipril si manifesta entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo durante una terapia prolungata si mantiene per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido eccessivo effetto rebound di aumento della pressione arteriosa.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9200 pazienti, i quali assumevano ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti ad alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari in seguito a una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio, morte cardiovascolare e ictus, sia in monoterapia che in combinazione (endpoint primario combinato).

Studio HOPE: risultati principali

Indice	Ramiton A	Placebo	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95 %)	Valore p
	%	%
Tutti i pazienti	n = 4.645	n = 4.652
Punto finale primario combinato	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	< 0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	< 0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Punti finali secondari
Morte per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necessità di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicanze correlate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nello studio di ricerca MICRO-HOPE, pianificato inizialmente come parte dello studio HOPE, è stato studiato l'effetto derivante dall'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al regime terapeutico esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che nei 117 (6,5 %) partecipanti allo studio che assumevano ramipril e nei 149 (8,4 %) partecipanti che assumevano placebo si è sviluppata una nefropatia conclamata, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3−40], p = 0,027.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

In due studi randomizzati controllati di grande portata [ONTARGET (studio sull'impatto di telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril sul risultato clinico primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica, sponsorizzato dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani)] è stato studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestiche o con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Nello studio ALTITUDE (studio sull'impatto di aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2 utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) sono stati valutati i vantaggi derivanti dall'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le patologie. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di esiti avversi clinici. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Popolazione pediatrica.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril al fine di raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Dopo 4 settimane, si è riscontrato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario, ovvero la riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma riduceva la pressione diastolica quando somministrato alla dose più alta della gamma studiata. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco con aumento della dose della durata di 4 settimane, in cui è stato valutato l'effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione arteriosa diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli basali in tutti i gruppi di dosaggio della gamma studiata di ramipril [basse dosi (0,625–2,5 mg), dosi medie (2,5–10 mg) o alte dosi (5–20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Meccanismo d'azione di amlodipina.

L'amlodipina inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule cardiache e nei muscoli lisci vascolari (bloccante dei canali del calcio a lento rilascio o antagonista degli ioni calcio).

Il meccanismo dell'effetto antipertensivo è dovuto all'azione diretta rilassante dell'amlodipina sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica sistemica.

Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina allevia l'angina pectoris non è completamente chiaro, ma può avere due effetti:

1. l'amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico). Poiché non provoca tachicardia riflessa, il consumo miocardico di energia e il fabbisogno di ossigeno diminuiscono;
2. grazie al meccanismo d'azione descritto, l'amlodipina aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio anche in caso di spasmo delle arterie coronarie (angina di Prinzmetal o angina variante).

Proprietà farmacodinamiche.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, una singola dose di amlodipina determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione arteriosa acuta.

Nei pazienti con angina pectoris, l'uso di amlodipina una volta al giorno prolunga il tempo totale di esercizio fisico tollerato, ritarda l'insorgenza dell'angina pectoris e prolunga il tempo fino alla depressione significativa del segmento ST, riduce la frequenza degli episodi di angina pectoris e diminuisce il bisogno di compresse di trinitrato di glicerile.

L'amlodipina non ha effetti sfavorevoli sul metabolismo e sui lipidi plasmatici, pertanto è adatta per il trattamento di pazienti con asma bronchiale, diabete mellito e gotta.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) su pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la classificazione NYHA, senza sintomi clinici o risultati oggettivi indicativi di cardiopatia ischemica, che assumevano dosi stabili di inibitori dell'ACE, digitale e diuretici, l'amlodipina non ha influenzato la mortalità cardiovascolare totale. In questa stessa popolazione, l'amlodipina è stata associata a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare.

Trattamento per la prevenzione dell'infarto cardiaco (ALLHAT)

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbidità e mortalità, "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT), per confrontare i metodi di trattamento più recenti: amlodipina 2,5−10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10−40 mg/die (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea rispetto alla terapia con il diuretico tiazidico clortalidone 12,5−25 mg/die nell'ipertensione lieve e moderata.

Complessivamente, 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica (CAD), in particolare infarto miocardico o ictus precedente (> 6 mesi prima dell'arruolo) o documentata altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5 % in totale), diabete mellito di tipo 2 (36,1 %), lipoproteine ad alta densità < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9 %), fumo attuale di sigarette (21,9 %).

L'endpoint primario era la CAD con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi è stata differenza significativa nell'endpoint primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98, IC 95 % (0,90−1,07), p = 0,65. Tra gli endpoint secondari, la frequenza di insufficienza cardiaca (componente dell'endpoint combinato cardiovascolare composto) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % contro 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % [1,25−1,52], p < 0,001). Tuttavia, non vi è stata differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone. RR 0,96, IC 95 % [0,89−1,02], p = 0,20.

Popolazione pediatrica (età ≥ 6 anni)

In uno studio che ha coinvolto 268 bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipertensione prevalentemente secondaria, il confronto tra le dosi di 2,5 mg e 5,0 mg di amlodipina con placebo ha mostrato che entrambe le dosi riducevano la pressione arteriosa sistolica in modo significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra le due dosi non è risultata statisticamente significativa.

Gli effetti a lungo termine dell'amlodipina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo generale non sono stati studiati. L'efficacia a lungo termine della terapia con amlodipina nell'età pediatrica nel ridurre la malattia cardiovascolare e la mortalità nell'età adulta non è stata stabilita.

Farmacocinetica.

Ramipril.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: la concentrazione massima di ramipril nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Considerando l'escrezione urinaria di ramipril, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunta 2–4 ore dopo l'assunzione di ramipril. La concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario con dosi abituali (una volta al giorno) viene raggiunta entro il 4° giorno di trattamento.

Distribuzione.

Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo.

Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere di dicetopiperazina, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione.

L'escrezione dei metaboliti avviene principalmente attraverso i reni.

La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma avviene in più fasi. Grazie al potente legame di saturazione con l'ACE e alla lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato è caratterizzato da una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi multiple di ramipril, la semivita efficace di ramiprilato è di 13–17 ore dopo dosi di 5–10 mg e più lunga dopo dosi inferiori di 1,25–2,5 mg. Tale differenza è dovuta alla capacità di saturazione dell'enzima nel legarsi a ramiprilato.

Dopo somministrazione orale di una singola dose, ramipril e il suo metabolita non sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi multiple è sconosciuto.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

L'escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa, e la clearance renale di ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Ciò porta a concentrazioni plasmatiche di ramiprilato più elevate, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato in questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento al seno.

Dopo somministrazione orale di una singola dose di 10 mg di ramipril, il livello nel latte materno non è stato rilevato. Tuttavia, l'effetto dell'uso ripetuto è sconosciuto.

Popolazione pediatrica.

Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo > 10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2–3 ore. La clearance di ramiprilato è risultata fortemente correlata al logaritmo del peso corporeo (p < 0,01) e alla dose del farmaco (p < 0,001). La clearance e il volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ogni gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg/die negli adulti.

Amlodipina.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, amlodipina viene quasi completamente assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 6–12 ore dall'assunzione. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. La biodisponibilità assoluta è del 64–80 %.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è di 21 l/kg di peso corporeo. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario (5–15 ng/ml) viene raggiunta entro 7–8 giorni di trattamento. Negli studi in vitro, si è osservato che circa il 97,5 % dell'amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo ed eliminazione.

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato (quasi il 90 %) a derivati piridinici inattivi.

Il 10 % della sostanza originale e il 60 % dei metaboliti inattivi vengono escreti nelle urine, il 20–25 % nelle feci.

La riduzione della concentrazione nel plasma ha un andamento bifasico. La semivita terminale nel plasma è di circa 35–50 ore, considerando la somministrazione del farmaco una volta al giorno.

La clearance totale è di 7 ml/min/kg di peso corporeo (per pazienti con peso di 60 kg, 25 l/ora). Nei pazienti anziani, 19 l/ora.

Uso negli anziani.

Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile sia nei pazienti anziani che nei più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che porta a un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della semivita. È stato registrato un aumento dell'AUC e della semivita del farmaco in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Amlodipina viene intensamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % della sostanza originale viene escreto in forma invariata nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione della funzione renale. Questi pazienti possono essere trattati con la dose abituale di amlodipina. Amlodipina non è dializzabile.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Le informazioni sull'uso di amlodipina in pazienti con compromissione della funzione epatica sono molto limitate. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance di amlodipina è ridotta, con conseguente aumento della durata della semivita e un aumento dell'AUC di circa il 40–60 %.

Popolazione pediatrica.

Studi di farmacocinetica sono stati condotti su 74 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 12 e 17 anni (inclusi anche 34 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e 28 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni), che assumevano amlodipina in dosi da 1,25 a 20 mg al giorno, in una o due somministrazioni. La clearance orale (CL/F) nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni era generalmente di 22,5 e 27,4 l/ora rispettivamente per i maschi e di 16,4 e 21,3 l/ora rispettivamente per le femmine. Si osserva una notevole variabilità nell'esposizione tra i diversi pazienti. Le informazioni sui pazienti di età inferiore a 6 anni sono limitate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in adulti il cui valore pressorio è adeguatamente controllato con ramipril e amlodipina somministrati contemporaneamente nelle stesse dosi presenti nella combinazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ramipril, all'amlodipina, ai derivati delle diidropiridine, agli inibitori dell'ACE (enzima di conversione dell'angiotensina) o a qualsiasi eccipiente.

Controindicazioni legate all'uso di ramipril:

• angioedema (ereditario, idiopatico o in seguito a precedente trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II) in anamnesi;
• associazione con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»);
• associazione con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con cilazapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale marcata o stenosi dell'arteria renale in un unico rene funzionante;
• ipotensione arteriosa o stati emodinamicamente instabili;
• II e III trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego» e «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Controindicazioni legate all'uso di amlodipina:

• ipotensione arteriosa marcata;
• shock (incluso lo shock cardiogeno);
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ramipril.

Combinazioni controindicate.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi. Se necessario un tale trattamento, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»). Il trattamento con cilazapril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di cilazapril (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Da usare con cautela.

Blocco doppio del SRAA: dati degli studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del SRAA mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego» e «Farmacodinamica»).

Inibitori mTOR o vildagliptin: è stato osservato un aumento della frequenza di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, racécadotril e inibitori mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio della terapia.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: sebbene i livelli sierici di potassio rimangano generalmente entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con cilazapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda cautela anche nell'associazione di cilazapril con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un'azione diuretica risparmiatrice di potassio simile all'amiloride. Pertanto, l'associazione di cilazapril con i farmaci sopra citati non è raccomandata. Se l'associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente dei livelli sierici di potassio.

Ciclosporina: l'iperkaliemia può verificarsi durante il trattamento concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina: durante il trattamento concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Salicilati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Trimetoprim e combinazioni in dose fissa con sulfametossazolo (co-trimossazolo): nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE e trimetoprim e combinazioni in dose fissa con sulfametossazolo (co-trimossazolo) è stata osservata una maggiore frequenza di iperkaliemia. È noto che in alcuni pazienti trattati con cilazapril può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda cautela anche nell'associazione di cilazapril con altri medicinali che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un'azione diuretica risparmiatrice di potassio simile all'amiloride. Pertanto, l'associazione di cilazapril con i farmaci sopra citati non è raccomandata. Se l'associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente dei livelli sierici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio, diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio, nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, etanolo, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio, isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril: si raccomanda il controllo della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero delle cellule ematiche: aumento del rischio di reazioni ematologiche.

Salicilati di litio: gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio e quindi aumentarne la tossicità. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina: possibili reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il controllo dei livelli ematici di glucosio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico: possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del ramipril. Di conseguenza, l'associazione di inibitori dell'ACE e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Inibitori della neprilisina (NEP): è stato riportato un aumento del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE (come ramipril) e inibitori della NEP (come racécadotril).

Amlodipina.

L'amlodipina è sicura quando somministrata in associazione con diuretici tiazidici, β-bloccanti, nitrati a rilascio prolungato, nitroglicerina somministrata per via sublinguale, FANS, antibiotici e farmaci ipoglicemizzanti orali.

Effetto di altri medicinali sull'amlodipina:

• Inibitori del CYP3A4: l'associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 di potenza elevata o moderata (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di tali variazioni può essere più pronunciato nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.
• Induttori del CYP3A4: durante l'associazione con noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si raccomanda il controllo della pressione arteriosa e la considerazione di un eventuale aggiustamento della dose durante e dopo l'assunzione concomitante di farmaci, specialmente in caso di uso con induttori forti del CYP3A4 (come rifampicina, preparati a base di erba di San Giovanni).

Non è raccomandato l'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, potenziando l'effetto ipotensivo del farmaco.

Studi clinici di interazione hanno mostrato che cimetidina, alluminio/magnesio (antiacidi) e sildenafil non influenzano la farmacocinetica dell'amlodipina.

Tacrolimus. L'associazione di amlodipina con tacrolimus comporta il rischio di aumento della concentrazione ematica di tacrolimus.

Per evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a pazienti in trattamento con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l'eventuale aggiustamento della dose.

Inibitori mTOR (target of rapamycin nei mammiferi). Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'associazione con inibitori mTOR può aumentarne l'esposizione.

Dantrolene (infusione). Negli animali sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti predisposti alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna.

Effetto dell'amlodipina su altri medicinali.

L'amlodipina può potenziare l'effetto di altri farmaci antipertensivi.

Studi clinici di interazione non hanno evidenziato effetti dell'amlodipina sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina, etanolo, warfarin o ciclosporina. L'amlodipina non influenza i parametri di laboratorio.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni, eccetto che in pazienti dopo trapianto renale, dove è stato osservato un aumento della concentrazione residua variabile di ciclosporina (in media 0–40%). Si deve considerare la necessità di monitorare i livelli di ciclosporina nei pazienti trapiantati renali che assumono amlodipina; se necessario, si deve valutare la possibilità di ridurre la dose di ciclosporina.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina, è possibile un aumento del rischio di ipotensione. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti durante l'associazione di amlodipina con claritromicina.

Simvastatina. L'assunzione ripetuta concomitante di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha causato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici, poiché è possibile una perdita di volume e/o di sali. È necessario monitorare la funzionalità renale e la concentrazione di potassio nel siero ematico.

Ramiton A.

Duplice blocco del sistema RAAS. Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (in particolare lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il duplice blocco del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia che prevede un tale duplice blocco viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata esclusivamente sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Categorie particolari di pazienti.

Gravidanza. Gli inibitori dell’ACE non devono essere utilizzati durante la gravidanza. Se non è necessario proseguire la terapia con inibitori dell’ACE, ai pazienti che pianificano una gravidanza si deve consigliare di passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l’assunzione di inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema RAAS. Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema RAAS esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e del peggioramento della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE, in particolare quando l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante vengono assunti per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un marcato aumento dell’attività del sistema RAAS, che richiede una supervisione medica, compreso un monitoraggio continuo della pressione arteriosa, può verificarsi, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitrale);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

Generalmente, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessario un attento monitoraggio medico.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico.

Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale.

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste il rischio di peggioramento della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Edema angioneurotico.

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d’emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

L’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di cilazapril. Il trattamento con cilazapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione**»**).

L’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di edema di Quincke (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’uso di racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus), può aumentare il rischio di sviluppare edema angioneurotico, ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione.

L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla puntura di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, si raccomanda di sospendere temporaneamente l’assunzione di ramipril.

Iperkaliemia.

In alcuni pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore a 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (ad esempio, eparina, co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’associazione di questi medicinali è considerata appropriata, si raccomanda un regolare monitoraggio del livello di potassio nel plasma ematico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Potassio nel siero ematico.

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto di solito non è significativo nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterata funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimoxazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si raccomanda cautela nell’uso di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, nonché un regolare monitoraggio del livello di potassio nel siero ematico e della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iponatriemia.

In alcuni pazienti che assumevano ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi.

Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati segnalati anche casi di depressione della funzionalità del midollo osseo. Per individuare una possibile leucopenia, si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliabile all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterata funzionalità renale, collageneopatie concomitanti (ad esempio, lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche.

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente ipertensione arteriosa con bassa attività renina.

Tosse.

Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata segnalata tosse. La tosse è caratterizzata da essere non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia indotta da inibitori dell’ACE.

Amlodipina.

Sicurezza ed efficacia dell’amlodipina nel trattamento delle crisi ipertensive non sono state stabilite.

Pazienti con insufficienza cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca richiedono un approccio particolare. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV secondo la classificazione NYHA), l’incidenza di edema polmonare è risultata più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterata funzionalità epatica, il tempo di dimezzamento dell’amlodipina è aumentato, ma non sono ancora disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Pertanto, si raccomanda di iniziare il trattamento con amlodipina alla dose minima prevista e di procedere con cautela sia all’inizio del trattamento che nell’aumento della dose. Nei pazienti con grave insufficienza epatica può essere necessaria una titolazione lenta della dose e un monitoraggio accurato.

Uso nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Pazienti con insufficienza renale.

A questa categoria di pazienti deve essere somministrata la dose abituale del medicinale. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non correlano con il grado di alterazione della funzionalità renale. L’amlodipina non viene eliminata con la dialisi.

L’amlodipina non influenza i risultati degli esami di laboratorio.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene sodio; pertanto, i pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio devono fare attenzione durante il suo utilizzo.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Ramiton A.

Non è raccomandato l’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio teratogenico dopo l’uso di inibitori dell’ACE nel I trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. Se la prosecuzione della terapia con un inibitore dell’ACE è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve consigliare di passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se un inibitore dell’ACE viene utilizzato durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico del feto. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia.

Amlodipina.

La sicurezza dell’uso di amlodipina durante la gravidanza nell’uomo non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, la tossicità riproduttiva è stata osservata con dosi elevate.

L’uso durante la gravidanza è raccomandato solo quando non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per madre e feto.

Alla luce delle informazioni sopra riportate, non è raccomandato l’uso di questo medicinale durante il I trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza.

Allattamento.

Ramiton A.

Poiché non vi è sufficiente informazione sull’uso di ramipril durante l’allattamento, non è raccomandato e si preferiscono trattamenti alternativi, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Amlodipina.

L’amlodipina passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata tra il 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sul neonato è sconosciuto.

La decisione di proseguire/sospendere l’allattamento o proseguire/sospendere la terapia con amlodipina deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

Alla luce delle informazioni sopra riportate, non è raccomandato l’uso di questo medicinale durante l’allattamento. La decisione di proseguire/sospendere l’allattamento o proseguire/sospendere la terapia deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità. Sono stati segnalati cambiamenti biochimici reversibili nelle teste degli spermatozoi in alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio. Non esistono dati clinici sufficienti sull’eventuale impatto dell’amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

È possibile un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di ipotensione arteriosa come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione e reazione, influendo quindi sulla rapidità di risposta durante la guida o l’uso di macchinari.

Questi effetti indesiderati si sono verificati all’inizio del trattamento o dopo il passaggio ad altri medicinali. Dopo l’assunzione della prima dose o dopo un aumento della dose, non si raccomanda di guidare veicoli o utilizzare macchinari per alcune ore. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio della terapia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è indicato per i pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con medicinali monocomponente prescritti separatamente, alle dosi raccomandate per la combinazione fissa.

La dose giornaliera raccomandata è di 1 capsula.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Non masticare né frantumare la capsula.

La combinazione fissa non è adatta per l'inizio della terapia dell'ipertensione arteriosa.

Se necessario, la dose del medicinale può essere modificata o i componenti titolati singolarmente in una combinazione libera.

La dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 10 mg/10 mg (1 capsula da 10 mg/10 mg una volta al giorno).

Adulti.

Nei pazienti in trattamento con diuretici, è necessaria cautela poiché in questi pazienti può verificarsi una perdita eccessiva di liquidi e/o cloruro di sodio. La funzionalità renale e il livello sierico di potassio devono essere monitorati.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo sotto stretta supervisione medica.

La dose giornaliera massima deve essere di 2,5 mg di ramipril; pertanto, questo medicinale non è utilizzato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con insufficienza renale deve essere regolata individualmente mediante titolazione separata della dose di ramipril e amlodipina.

La dose giornaliera di ramipril nei pazienti con insufficienza renale deve essere calcolata in base al valore di clearance della creatinina:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno); la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno); la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg al giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• per i pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi:
  • durante l'emodialisi, il ramipril viene eliminato in misura trascurabile;
  • la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
  • il medicinale deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose di amlodipina.

L'amlodipina non è dializzabile. L'amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti in dialisi.

Durante il trattamento con il medicinale, è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio. In caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto e le dosi dei componenti devono essere adeguatamente corrette.

Pazienti anziani.

Le dosi iniziali di ramipril devono essere le più basse possibili; il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato in modo graduale a causa del rischio di reazioni avverse. L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni o nei pazienti molto debilitati.

Agli anziani possono essere somministrate dosi normali di amlodipina, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose.

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Ramipril.

I sintomi causati da un sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Si deve iniziare un trattamento sintomatico e di supporto. Le misure proposte includono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori α-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide).

Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Amlodipina.

I dati riguardo a casi di sovradosaggio volontario nell'uomo sono limitati.

Sintomi. Sulla base dei dati disponibili, si ritiene che un sovradosaggio grave possa causare vasodilatazione periferica eccessiva e, possibilmente, tachicardia riflessa, ipotensione arteriosa sistemica marcata e prolungata, fino a shock cardiogeno con esito letale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. I fattori predisponenti allo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno possono includere misure di rianimazione precoci (compreso il sovraccarico di liquidi) per il sostegno della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento. Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede interventi attivi, compreso il monitoraggio frequente delle funzioni cardiaca e respiratoria, posizione orizzontale del paziente con arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e del diuresi. Può essere utile l'uso di un farmaco vasopressore, se non ci sono controindicazioni alla sua somministrazione, per ripristinare il tono vascolare e il livello pressorio. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani, l'assunzione di carbone attivo due ore dopo l'assunzione di 10 mg di amlodipina ha ridotto la velocità di assorbimento dell'amlodipina.

Poiché l'amlodipina si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, l'efficacia della dialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso dei singoli principi attivi sono elencati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1 000 – < 1/100), rari (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).

Ramipril.

Il profilo di sicurezza del ramipril comprende effetti indesiderati come tosse secca persistente e reazioni causate da ipotensione. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano ictus, infarto del miocardio, edema di Quincke, iperkaliemia, insufficienza renale o epatica, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

Disturbi dell'occhio: non frequenti – alterazioni della vista, inclusa visione offuscata; rari – congiuntivite.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: rari – disturbi dell'udito, acufene.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenti – tosse non produttiva irritativa, bronchite, sinusite, dispnea; non frequenti – broncospasmo, inclusa peggiorazione dell'asma, congestione nasale; frequenza non nota – cancro del polmone.

Disturbi gastrointestinali: frequenti – infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio gastrointestinale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito; non frequenti – pancreatite (casi isolati con esito fatale con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, edema angioneurotico dell'intestino tenue, dolore nell'area superiore dell'addome, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza della bocca; rari – glossite; frequenza non nota – stomatite aftosa.

Disturbi epatobiliari: non frequenti – aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata; rari – ittero colestatico, danno epatocellulare; frequenza non nota – insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi isolati con esito fatale).

Disturbi renali e del sistema urinario: non frequenti – alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dei livelli ematici di urea e creatinina.

Disturbi del sistema endocrino: frequenza non nota – sindrome da alterata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenti – aumento del livello ematico di potassio; non frequenti – anoressia, riduzione dell'appetito; frequenza non nota – riduzione del livello ematico di sodio.

Disturbi del sistema nervoso: frequenti – cefalea, capogiri; non frequenti – vertigini, parestesie, ageusia, disgeusia; rari – tremore, alterazioni dell'equilibrio; frequenza non nota – ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle funzioni psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Disturbi psichiatrici: non frequenti – umore depressivo, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; rari – confusione mentale; frequenza non nota – alterazioni dell'attenzione.

Disturbi cardiaci: non frequenti – ischemia miocardica, inclusa angina o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edemi periferici.

Disturbi vascolari: frequenti – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope; non frequenti – vampate, emorragia cutanea; rari – stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite; frequenza non nota – sindrome di Raynaud.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: non frequenti – eosinofilia; rari – riduzione del numero di leucociti (inclusi neutropenia e agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, riduzione del numero di piastrine; frequenza non nota – insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleari.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenti – eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari; non frequenti – edema angioneurotico (in casi eccezionali, l'ostruzione delle vie respiratorie dovuta all'edema angioneurotico può essere fatale), prurito, sudorazione eccessiva; rari – dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi; molto rari – reazione di fotosensibilità; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, alopecia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenti – crampi muscolari, mialgia; non frequenti – artralgia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequenti – impotenza erettile transitoria, riduzione della libido; frequenza non nota – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequenti – dolore toracico, debolezza; non frequenti – piressia; rari – astenia.

Amlodipina.

Con l'uso di amlodipina, gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, edema delle caviglie, edema e affaticamento.

Disturbi dell'occhio: non frequenti – alterazioni della vista (inclusa diplopia).

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non frequenti – acufene.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: non frequenti – dispnea, rinite; molto rari – tosse.

Disturbi gastrointestinali: frequenti – dolore addominale, dispepsia, alterazioni della peristalsi intestinale (inclusa stitichezza e diarrea), nausea; non frequenti – vomito, secchezza della bocca; molto rari – pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, gengivite ipertrofica.

Disturbi epatobiliari: molto rari – ittero*, epatite* (nella maggior parte dei casi con colestasi).

Disturbi renali e del sistema urinario: non frequenti – alterazioni della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequenti – iperglicemia.

Disturbi del sistema nervoso: frequenti – cefalea, capogiri, sonnolenza (soprattutto all'inizio del trattamento); non frequenti – tremore, alterazioni del gusto, sincope, ipoestesia, parestesie; molto rari – ipertensione arteriosa, neuropatia periferica; frequenza non nota – disturbo extrapiramidale.

Disturbi psichiatrici: non frequenti – alterazioni dell'umore (inclusa ansia), insonnia, depressione; rari – confusione mentale.

Disturbi cardiaci: frequenti – palpitazioni; molto rari – infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale).

Disturbi vascolari: frequenti – emorragia cutanea, vampate; non frequenti – ipotensione arteriosa; molto rari – vasculite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto rari – leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: molto rari – reazioni allergiche.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequenti – alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, sudorazione eccessiva, prurito, eruzioni cutanee, esantema; molto rari – edema angioneurotico, edema di Quincke, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenti – edema della caviglia; non frequenti – artralgia, mialgia, crampi muscolari, dolore alla schiena.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequenti – impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequenti – edema, affaticamento; non frequenti – dolore retrosternale, astenia, dolore, malessere.

Esami di laboratorio: non frequenti – aumento o diminuzione del peso corporeo; molto rari – aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

*Nella maggior parte dei casi con colestasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

6 capsule in un blister, 5 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Richiedente. Società per Azioni «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del richiedente e sede dell'attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.

Produttore. Adamed Pharma S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Via Szkolna 33, Ksawerów, 95–054, Polonia.

Via Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polonia.