Рамиприл-дарница: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РАМИПРИЛ-ДАРНИЦА (RAMIPRIL-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: рамиприл;

1 таблетка содержит рамиприла 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, оксид железа красный;

1 таблетка содержит рамиприла 10 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской, светло-розового цвета. На поверхности таблеток допускаются незначительные вкрапления розового цвета различной интенсивности;

таблетки по 10 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства — рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациент游戏副本

Показатель	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95 % доверительный интервал)	Значение p
Показатель	%	%
Все пациенты	n=4 645	n=4 652
Первичная комбинированная конечная точка	14	17,8	0,78 (0,7–0,86)	<0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7–0,9)	<0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64–0,87)	<0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56–0,84)	<0,001
Вторичные конечные точки
Летальный исход от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75–0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77–0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87–1,1)	не достоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,7–1,1)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72–0,98)	0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, проведенного в рамках запланированного ранее исследования HOPE, изучали эффект от добавления рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдали сахарным диабетом II типа (и имели по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа показали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3–40], p = 0,027.

Исследование REIN — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами — проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на скорость снижения клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18–70 лет), у которых наблюдалась легкая (средняя потеря белка с мочой > 1 и < 3 г/сутки) или тяжелая протеинурия (≥ 3 г/сутки) вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, преждевременно завершившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза лечения в группе рамиприла) показали, что средняя скорость снижения СКФ была ниже при применении рамиприла по сравнению с плацебо: −0,54 (0,66) против −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03–0,65] мл/мин/месяц, что приблизительно соответствует 4 мл/мин/год; 23,1 % пациентов в группе рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки — удвоения концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом II типа и сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические характеристики этих лекарственных средств, эти результаты применимы и к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо отмечалась более высокая частота летальных исходов по сердечно-сосудистым причинам и инсультов, а также увеличение частоты серьезных нежелательных явлений, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE приняли участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование показало, что после завершения периода дальнейшего наблюдения, в среднем составившего 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо — 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11–40 %]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг с расчетом по массе тела. После завершения периода в 4 недели было выявлено, что рамиприл был неэффективен в отношении конечной точки — снижения систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с титрованием дозы, в котором оценивался эффект отмены препарата и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625 мг – 2,5 мг), средние дозы (2,5 мг – 10 мг) или высокие дозы (5 мг–20 мг)] с расчетом по массе тела. В исследованной педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейной дозозависимой эффективности.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. По количеству вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигается через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно через почечную экскрецию. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13–17 часов для доз 5–10 мг и более для более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

При пероральном приеме однократной дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое влияние оказывает прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.

Грудное вскармливание. После однократного перорального применения рамиприла его уровни в грудном молоке были ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 2–16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата значительно коррелировал с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей было достигнуто уровней экспозиции, сопоставимых с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, превышающие те, что наблюдались при применении максимальной рекомендованной дозы 10 мг в сутки у взрослых.

Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении у грызунов и собак установлено, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, составлявшие 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали.

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили тератогенных свойств препарата. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.

Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.

Численные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:

выраженным атеротромботическим сердечно-сосудистым заболеванием (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов);
сахарным диабетом, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска.

Лечение почечных заболеваний:

начальная диабетическая гломерулярная нефропатия, подтверждаемая наличием микроальбуминурии;
выраженная диабетическая гломерулярная нефропатия, подтверждаемая наличием макропротеинурии, у пациентов, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска;
выраженная недиабетическая гломерулярная нефропатия, подтверждаемая наличием макропротеинурии ≥ 3 г/сут.

Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства, или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента).
Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном.
Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.
Одновременное применение лекарственного средства Рамиприл-Дарница с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²).
Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
Беременность и планирование беременности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с повышенной частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в частности, острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказанные комбинации.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы рамиприла.

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, требующие осторожности.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Могут повысить риск гиперкалиемии, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут ослаблять антигипертензивный эффект лекарственного средства Рамиприл-Дарница. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность развития гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к повышению токсичности лития, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта лекарственного средства Рамиприл-Дарница. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Соль. При чрезмерном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта лекарственного средства.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укусы насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможное повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЕП). Сообщалось о потенциальном увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЕП, например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Особенности применения.

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности, за исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимо. Пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого при беременности признано безопасным. Как только беременность будет диагностирована, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить, а при необходимости начать терапию другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Двойная блокада РААС. Имеются доказательные данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в частности, развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады считается абсолютно необходимой, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, у которых имеется особый риск развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате подавления АПФ, особенно при первом назначении ингибитора АПФ или сопутствующего диуретика или при первом увеличении их дозы. Существенного повышения активности РААС, требующего медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

с тяжелой артериальной гипертензией;
с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
с гемодинамически значимой преградой для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
у которых имеется или может развиться дефицит жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
с циррозом печени и/или асцитом;
которым проводятся крупные хирургические вмешательства или анестезия с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвешивать с учетом риска развития объемной перегрузки).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, у которых имеется риск развития сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии. На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство. Если возможно, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели терапии. Особенно тщательный контроль требуется за состоянием пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Риск ангионевротического отека повышается у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызывать ангионевротический отек, такие как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин или ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, рацекадотрил).

Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При развитии ангионевротического отека прием препарата Рамиприл-Дарница следует немедленно прекратить. Необходимо начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Рамиприл-Дарница, наблюдались случаи кишечного ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамиприл-Дарница.

Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Рамиприл-Дарница, наблюдалось развитие гиперкалиемии. В группу риска по развитию гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте 70 лет и старше, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных лекарственных средств считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у пожилых лиц и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызывать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, продолжительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать возможность его возникновения вследствие применения ингибиторов АПФ.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Данный лекарственный препарат содержит стеарилфумарат натрия. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с ограниченным содержанием натрия.

Применение при беременности или кормлении грудью.

Беременность. Препарат противопоказан к применению у беременных или женщин, планирующих беременность. Если беременность наступила во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим препаратом, разрешенным для применения при беременности.

Кормление грудью. В связи с отсутствием информации о применении рамиприла в период кормления грудью не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Обычно это возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение препаратом Рамиприл-Дарница. После приема первой дозы или дальнейшего увеличения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство для перорального применения.

Рамиприл-Дарница рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Таблетки Рамиприл-Дарница следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

В случае невозможности применения назначенной дозы следует применять рамиприл в соответствующем дозировании.

Взрослые.

Пациенты, принимающие диуретики. В начале лечения Рамиприлом-Дарницей может возникать артериальная гипотензия, развитие которой более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или количества электролитов.

Если возможно, желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения препаратом Рамиприл-Дарница (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Рамиприл-Дарница следует начинать с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании). Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующую дозировку препарата Рамиприл-Дарница следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Препарат можно применять как монотерапию или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Начальная доза. Лечение Рамиприлом-Дарницей следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) в сутки.

У пациентов со значительной активацией РААС после приёма начальной дозы может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Рамиприл-Дарница составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамиприл-Дарница составляет 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — ещё через 2–3 недели — увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение заболеваний почек.

Пациенты с диабетом и микроальбуминурией.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамиприл-Дарница составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

Пациенты с диабетом и не менее чем одним фактором сердечно-сосудистого риска.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 1–2 недели лечения суточную дозу препарата рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг ещё через 2–3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.

Пациенты с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Рамиприл-Дарница следует титровать путём её удвоения каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма.

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности.

Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых является клинически и гемодинамически стабильным, следует назначать начальную дозу 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу следует повышать путём её удвоения с интервалом 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

Когда это возможно, поддерживающую суточную дозу необходимо разделять на 2 приёма.

Если дозу не удаётся повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыт лечения пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) сразу после инфаркта миокарда до сих пор недостаточен. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки, и любое её увеличение проводить с особой осторожностью.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства»):

если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующем дозировании)) нет, а максимальная суточная доза — 10 мг;
если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующем дозировании)) нет, а максимальная суточная доза — 5 мг;
если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг;
пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение Рамиприлом-Дарницей пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующем дозировании).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно ввиду повышенной вероятности возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла (применять рамиприл в соответствующем дозировании).

Также выше приведена информация относительно дозировки препарата для пациентов, получающих диуретики.

Дети.

Препарат Рамиприл-Дарница не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данных о его эффективности и безопасности у таких пациентов недостаточно.

Передозировка.

Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мерам относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Профиль безопасности лекарственного средства Рамиприл-Дарница включает данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные явления представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Со стороны органов зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко — нарушение слуха, шум/звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто — бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит (в отдельных случаях сообщали о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в верхней части живота, включая ассоциированную с гастритом, запор, сухость во рту; редко — глоссит; неизвестно — афтозный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко — холестатическая желтуха, поражение печеночных клеток; неизвестно — острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких случаях — с летальным исходом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение диуреза, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто — повышение уровня калия в крови; нечасто — анорексия, снижение аппетита; неизвестно — снижение уровня натрия в крови.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия; редко — тремор, нарушение равновесия; неизвестно — церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных функций, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны психики: нечасто — снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость; редко — состояние спутанности сознания; неизвестно — нарушение внимания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки, ощущение приливов; редко — стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; неизвестно — феномен Рейно.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия; редко — снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов; неизвестно — недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, включая макулопапулезную; нечасто — ангионевротический отек, в том числе в очень редких случаях — обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которая может иметь летальный исход, зуд, гипергидроз; редко — экссудативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко — реакция фоточувствительности; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, пемфигоид, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто — транзиторная эректильная дисфункция, снижение либидо; неизвестно — гинекомастия.

Общие расстройства: часто — боль в груди, утомляемость; нечасто — пирексия; редко — астения.

Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучали с участием 325 детей и подростков в возрасте 2–16 лет в ходе 2 клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были схожи с теми, которые наблюдаются у взрослых, однако частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) у взрослых пациентов;

конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов;

тремор и крапивница: нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых существенно не отличается.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.